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甲磺酸达比加群酯制剂工艺中溶剂的选择

中国医药工业杂志 2017年第11期48卷 1623-1626页

作者：綦湘剑陶海明王端统浙江海正药业股份有限公司浙江台州318000

采用水、乙醇、异丙醇、磷酸溶液、盐酸溶液等不同溶剂,测试甲磺酸达比加群酯(采用晶型Ⅰ)在25℃条件下的溶解度,并通过晶型的监测,选择合适的工艺溶剂。结果表明,氯离子、磷酸根离子可降低甲磺酸达比加群酯的溶解度;在水及乙醇饱和溶液... 详细信息

采用水、乙醇、异丙醇、磷酸溶液、盐酸溶液等不同溶剂,测试甲磺酸达比加群酯(采用晶型Ⅰ)在25℃条件下的溶解度,并通过晶型的监测,选择合适的工艺溶剂。结果表明,氯离子、磷酸根离子可降低甲磺酸达比加群酯的溶解度;在水及乙醇饱和溶液中,5 min就明显转晶,但在异丙醇饱和溶液中2 h内没有明显转晶;表明异丙醇可优先考虑作为工艺溶剂使用,从而降低转晶的风险,为确保货架期内的产品质量提供保障。

关键词：甲磺酸达比加群酯多晶型溶解度溶剂

甲磺酸达比加群酯原料药中有关物质的UPLC法测定

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中国医药工业杂志 2017年第3期48卷 422-426页

作者：常晓辉王胡博谢华王薇佳蒋慧娟中国医药工业研究总院上海医药工业研究院上海200437 江苏正大天晴药业股份有限公司江苏南京210009

建立了超高效液相色谱法测定甲磺酸达比加群酯原料药中的有关物质。采用C_(18)色谱柱,以10 mmol/L乙酸铵溶液(用冰乙酸调至pH 5.0)∶乙腈为流动相,梯度洗脱,检测波长280和310 nm。甲磺酸达比加群酯及6个已知有关物质均在0.40~30μg/ml... 详细信息

建立了超高效液相色谱法测定甲磺酸达比加群酯原料药中的有关物质。采用C_(18)色谱柱,以10 mmol/L乙酸铵溶液(用冰乙酸调至pH 5.0)∶乙腈为流动相,梯度洗脱,检测波长280和310 nm。甲磺酸达比加群酯及6个已知有关物质均在0.40~30μg/ml范围内线性关系良好。有关物质回收率为94.7%~102.5%,RSD为0.56%~2.74%。

关键词：甲磺酸达比加群酯有关物质超高效液相色谱法含量测定

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甲磺酸达比加群酯的合成

中国新药杂志 2012年第1期21卷 88-91页

作者：程青芳王启发陆微黄芬芬秦亚娟淮海工学院化工学院连云港222005 江苏省海洋资源开发研究院连云港222001

目的:研究和改进甲磺酸达比加群酯的合成工艺。方法:以4-甲氨基-3-硝基苯甲酸(2)和3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯(3)为原料,经酰氯化、酰胺化、中和成盐和还原制得重要中间体3-[[3-氨基-4-(甲氨基)苯甲酰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(5)。... 详细信息

目的:研究和改进甲磺酸达比加群酯的合成工艺。方法:以4-甲氨基-3-硝基苯甲酸(2)和3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯(3)为原料,经酰氯化、酰胺化、中和成盐和还原制得重要中间体3-[[3-氨基-4-(甲氨基)苯甲酰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(5)。5再与N-(4-氰基苯基)甘氨酸经酰胺化、闭环、中和成盐、成脒、酰化,进而与甲磺酸成盐制得甲磺酸达比加群酯。结果:中间体及目标化合物经质谱、核磁共振谱、红外光谱等确证,整个工艺的总收率为33.9%。结论:本路线操作简便、成本较低、条件温和、步骤少,适合工业化生产。

关键词：甲磺酸达比加群酯抗凝血药合成

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甲磺酸达比加群酯有关物质的合成

中国医药工业杂志 2015年第4期46卷 336-342,411页

作者：顾红蕾吴泰志金林勇朱津津张福利中国医药工业研究总院上海医药工业研究院创新药物与制药工艺国家重点实验室上海200437

根据甲磺酸达比加群酯的结构特征和合成工艺,制备了可能的10种有关物质:4-[[(己氧基)羰基]脒基]苯胺(A)、2-[[[4-(氨基亚甲胺基)苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸乙酯(B)、2-[[[4-[[(己氧基)羰基]-氨基亚甲胺基]苯基]氨基]甲... 详细信息

根据甲磺酸达比加群酯的结构特征和合成工艺,制备了可能的10种有关物质:4-[[(己氧基)羰基]脒基]苯胺(A)、2-[[[4-(氨基亚甲胺基)苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸乙酯(B)、2-[[[4-[[(己氧基)羰基]-氨基亚甲胺基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸乙酯(C)、3-[[[2-[[[4-[[(己氧基)羰基]氨基亚甲胺基]-苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸甲酯(D)、3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]羰基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸甲酯(E)、3-[[[2-[[[4-(氨基亚甲胺基)苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸(F)、3-[[[2-[[[4-[[(己氧基)羰基]氨基亚甲胺基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)-氨基]丙酸(G)、3-[[[2-[[[4-[[(己氧基)羰基]氨基亚甲胺基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酰胺(H)、3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]羰基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(I)和3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]羰基]苯基]氨基]-甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸(J),并经1H NMR和MS确证结构,以作为甲磺酸达比加群酯质量研究的参照物。

关键词：凝血酶抑制剂甲磺酸达比加群酯有关物质合成

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甲磺酸达比加群酯中有关物质分析研究

甲磺酸达比加群酯中有关物质分析研究

作者：管岚南京理工大学

学位级别：硕士

达比加群酯是由德国勃林格殷格翰公司(BoehringerIngelheim)开发研制的直接凝血酶抑制剂,它可作用于预防经历了成人选择性全膝关节和全髋关节置换术后患者的静脉血栓栓塞事件,以及减少非瓣膜性心房纤维性颤动(NVAF)患者的中风以及全身... 详细信息

达比加群酯是由德国勃林格殷格翰公司(BoehringerIngelheim)开发研制的直接凝血酶抑制剂,它可作用于预防经历了成人选择性全膝关节和全髋关节置换术后患者的静脉血栓栓塞事件,以及减少非瓣膜性心房纤维性颤动(NVAF)患者的中风以及全身性的栓塞风险。至此,达比加群酯是继华法林之后50多年来第一个获得批准的口服直接凝血酶抑制剂。甲磺酸达比加群酯是一种人工合成的、低分子量的化学原料药。以氰基达比加群酯为起始原料,经过醇解、氨解、酰化等合成反应,最终制得该目标化合物。针对有利于工业化生产的合成反应路线推断,甲磺酸达比加群酯原料药中可能存在13种潜在有机杂质,筛选和优化了相关的HPLC检测方法并完成一系列详尽的方法学验证实验,最终获得了可靠的分析方法。采用高效液相反相色谱法,紫外检测器(VWD)检测甲磺酸达比加群酯的有关物质。色谱柱为Aglient Eclipse plus C18(4.6×150mm,3.5μm),柱温为47℃,检测波长为224nm,以20mmol/L的磷酸二氢钾溶液(取2.7g磷酸二氢钾溶解于lOOOmL水中,加三乙胺1mL,用磷酸调节pH至2.5)-甲醇-乙腈(90:5:5)为流动相A,甲醇为流动相B,进行梯度洗脱。该有关物质检测方法分离效果好、专属性强、可有效检测出甲磺酸达比加群酯的相关杂质,实验结果准确可靠,为今后应用于实际生产样品的质量检测提供了技术保障。

关键词：直接凝血酶抑制剂甲磺酸达比加群酯有关物质高效液相色谱法

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甲磺酸达比加群酯杂质的合成

合成化学 2015年第11期23卷 1068-1073页

作者：高航宗新杰陈会慧刘长鹰王松会李川徐为人天津医科大学研究生院天津300070 天津药物研究院有限公司天津市新药设计与发现重点实验室天津300193 天津中医药大学研究生院天津300193

根据甲磺酸达比加群酯工艺,合成了甲磺酸达比加群酯的7个杂质:3-【【【2-{[(4-氰基苯基)氨基]甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸(A),3-【【【2-【{[4-(乙氧基)叔胺基]苯基}氨基】甲基】-1-甲基-1H-苯并咪唑-5... 详细信息

根据甲磺酸达比加群酯工艺,合成了甲磺酸达比加群酯的7个杂质:3-【【【2-{[(4-氰基苯基)氨基]甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸(A),3-【【【2-【{[4-(乙氧基)叔胺基]苯基}氨基】甲基】-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸乙酯盐酸盐(B),3-【【【2-【{[(4-甲脒基)苯基]氨基}甲基】-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸乙酯盐酸盐(C),3-【【【2-【【【4-{[(己氧基)羰基]氨基亚甲胺基}苯基】氨基】甲基】-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸甲酯盐酸盐(D),3-【【【2-【【【4-【{[(己氧基)羰基]氨基}羰基】苯基】氨基】甲基】-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸乙酯(E),3-【【【2-【【【4-【{[(己氧基)羰基]氨基}亚氨甲基】苯基】氨基】甲基】-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸(F),(Z)-3-【【【2-【【【4-【{[(N,N'-二己氧基)羰基]脒基}亚氨甲基】苯基】氨基】甲基】-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸乙酯(G),其结构经1H NMR和ESI-MS确证。

关键词：甲磺酸达比加群酯杂质合成质量控制

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甲磺酸达比加群酯胶囊处方筛选

甲磺酸达比加群酯胶囊处方筛选

作者：齐亚青北京理工大学

学位级别：硕士

甲磺酸达比加群酯是国内未上市的新药,在临床上具有广泛的用途,目前用于膝关节置换术或髋关节置换手术的静脉血栓预防。然而,达比加群酯胶囊的制剂处方为丸芯比较特殊的酒石酸的多颗粒制剂,且辅料酒石酸对原料的稳定性有较大的影响,但... 详细信息

甲磺酸达比加群酯是国内未上市的新药,在临床上具有广泛的用途,目前用于膝关节置换术或髋关节置换手术的静脉血栓预防。然而,达比加群酯胶囊的制剂处方为丸芯比较特殊的酒石酸的多颗粒制剂,且辅料酒石酸对原料的稳定性有较大的影响,但因在体内形成酸性环境,该辅料的使用是有必要的,需要采用多颗粒技术将酒石酸与原料通过隔离层的包裹分离开,制备难度较大。本文通过对国外专利处方工艺分析及对原研产品的检验和剖析,建立了以酒石酸、阿拉伯胶、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素（SSL）、滑石粉（1250目）,羟丙甲纤维素胶囊壳等为辅料,乙醇（95%）和异丙醇为溶剂,采用离心造粒机,粉末层积法制备酒石酸丸芯,用流化床包隔离层,最后用流化床上载甲磺酸达比加群酯的制粒工艺,制备了符合质量要求的甲磺酸达比加群酯胶囊,批量为3万。与原研产品对比测定结果表明,试制品在四种介质中的溶出曲线与原研制剂相似,干燥失重及胶囊壳干燥失重等质量指标与原研产品接近,体外溶出行为、杂质谱与原研一致。符合国家药品审评中心的对甲磺酸达比加群酯胶囊的品质要求。

关键词：甲磺酸达比加群酯胶囊处方

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甲磺酸达比加群酯新技术产业化研究

化工管理 2020年第21期 98-99页

作者：廖腾火生丁文州浙江美诺华药物化学有限公司浙江上虞312369

[目的]开发甲磺酸达比加群酯的产业化新技术,简化操作,实现清洁生产。[方法]以3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯甲磺酸盐、氯甲酸正己酯为起始原料,... 详细信息

[目的]开发甲磺酸达比加群酯的产业化新技术,简化操作,实现清洁生产。[方法]以3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯甲磺酸盐、氯甲酸正己酯为起始原料,开发产业化新技术;以非均相体系替代均相体系溶剂;缚酸剂的筛选与新工艺开发。[结果]原料、溶剂、缚酸剂、合成方法安全性提高、环境影响减小,简化操作,提高收率,甲磺酸达比加群酯总收率达到87%以上。[结论]该方法反应条件温和、操作安全、环境风险小,收率高,可作为甲磺酸达比加群酯非均相合成体系产业化新技术开发应用。

关键词：甲磺酸达比加群酯非均相合成体系产业化新技术

高效液相色谱法检测甲磺酸达比加群酯及有关物质

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中国药科大学学报 2017年第6期48卷 711-714页

作者：薛晓楠张正进邹强闫超上海交通大学药学院上海200240 上海现代制药股份有限公司上海200137

为了研究甲磺酸达比加群酯的有关物质,本研究合成了7个有关化合物,建立了相关的HPLC检测方法(以XBridge C_(18)为色谱柱,甲醇-0.01 mol/L磷酸二氢钾为流动相梯度洗脱,检测波长为310 nm),并对样品的溶解溶剂和进样体积进行了筛选。结果显... 详细信息

为了研究甲磺酸达比加群酯的有关物质,本研究合成了7个有关化合物,建立了相关的HPLC检测方法(以XBridge C_(18)为色谱柱,甲醇-0.01 mol/L磷酸二氢钾为流动相梯度洗脱,检测波长为310 nm),并对样品的溶解溶剂和进样体积进行了筛选。结果显示,所建立的HPLC分析方法能使达比加群酯和7个化合物达到完全分离,且重复性好,准确度高,适用于甲磺酸达比加群酯有关物质的检测。

关键词：甲磺酸达比加群酯有关物质 HPLC 含量测定