甲磺酸达比加群酯中有关物质分析研究

作     者：管岚 

作者单位：南京理工大学 

学位级别：硕士

导师姓名：唐婉莹;方文

授予年度：2019年

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 100704[医学-药物分析学] 10[医学] 

主      题：直接凝血酶抑制剂 甲磺酸达比加群酯 有关物质 高效液相色谱法 

摘      要：达比加群酯是由德国勃林格殷格翰公司(BoehringerIngelheim)开发研制的直接凝血酶抑制剂,它可作用于预防经历了成人选择性全膝关节和全髋关节置换术后患者的静脉血栓栓塞事件,以及减少非瓣膜性心房纤维性颤动(NVAF)患者的中风以及全身性的栓塞风险。至此,达比加群酯是继华法林之后50多年来第一个获得批准的口服直接凝血酶抑制剂。甲磺酸达比加群酯是一种人工合成的、低分子量的化学原料药。以氰基达比加群酯为起始原料,经过醇解、氨解、酰化等合成反应,最终制得该目标化合物。针对有利于工业化生产的合成反应路线推断,甲磺酸达比加群酯原料药中可能存在13种潜在有机杂质,筛选和优化了相关的HPLC检测方法并完成一系列详尽的方法学验证实验,最终获得了可靠的分析方法。采用高效液相反相色谱法,紫外检测器(VWD)检测甲磺酸达比加群酯的有关物质。色谱柱为Aglient Eclipse plus C18(4.6×150mm,3.5μm),柱温为47℃,检测波长为224nm,以20mmol/L的磷酸二氢钾溶液(取2.7g磷酸二氢钾溶解于lOOOmL水中,加三乙胺1mL,用磷酸调节pH至2.5)-甲醇-乙腈(90:5:5)为流动相A,甲醇为流动相B,进行梯度洗脱。该有关物质检测方法分离效果好、专属性强、可有效检测出甲磺酸达比加群酯的相关杂质,实验结果准确可靠,为今后应用于实际生产样品的质量检测提供了技术保障。