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色谱技术在药物-血浆蛋白相互作用研究中的应用进展

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色谱 2021年第10期39卷 1077-1085页

作者：白玉范玉凡葛广波王方军中国医科大学药学院辽宁沈阳110122 中国科学院大连化学物理研究所中国科学院分离分析化学重点实验室辽宁大连116023 上海中医药大学交叉科学研究院上海201203

小分子药物进入人体血液循环系统后与人血清白蛋白(HSA)、α1-酸性糖蛋白(AGP)等血浆蛋白存在广泛的相互作用,这些相互作用深刻影响药物在体内的分布及其与靶标蛋白的结合,进而影响药物效应的发挥。深入探究药物与血浆蛋白间的相互作用... 详细信息

小分子药物进入人体血液循环系统后与人血清白蛋白(HSA)、α1-酸性糖蛋白(AGP)等血浆蛋白存在广泛的相互作用,这些相互作用深刻影响药物在体内的分布及其与靶标蛋白的结合,进而影响药物效应的发挥。深入探究药物与血浆蛋白间的相互作用对于候选药物的成药性优化、新药研发、联合用药的风险评控等意义重大。而发展高效、灵敏、准确的分析检测方法是开展药物-血浆蛋白相互作用研究的关键。近年来,色谱技术由于其高通量、高分离性能、高灵敏度等特点在该领域得到了广泛的应用,包括测定血浆蛋白翻译后修饰对药物结合的影响,多种药物的竞争性结合等。其中,高效亲和色谱(HPAC)和毛细管电泳(CE)应用最为广泛,能够通过多种分析方法获取结合常数、结合位点数、解离速率常数等相互作用信息。该文着重综述了HPAC和CE在药物-血浆蛋白相互作用研究中的常用策略及最新研究进展,包括HPAC中常用的前沿色谱法、竞争洗脱法、超快亲和提取法、峰值分析法和峰衰减分析法,以及CE中常用的亲和毛细管电泳法(ACE)和毛细管电泳前沿分析法(CE-FA)等。最后,该文还对当前色谱方法存在的不足进行了总结,并对色谱技术在药物-血浆蛋白相互作用研究领域的应用前景和发展方向进行了展望。

关键词：药物-血浆蛋白相互作用高效亲和色谱毛细管电泳综述

TGF-β及炎症反应在慢性肾脏病纤维化中作用的研究进展

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中国中西医结合肾病杂志 2023年第5期24卷 458-461页

作者：翁涛涛刘伟葛广波胡静上海中医药大学附属第七人民医院肾病科上海200137 上海中医药大学附属曙光医院肝病研究所上海市中医临床重点实验室肝肾疾病病证教育部重点实验室上海201203 上海中医药大学交叉科学研究院上海201203

近年来慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)在全球的发病率和死亡率明显上升^([1,2])。截止到2017年,全球CKD人数达6.975亿,其中中国达1.323亿,是全球最多的国家^([3])。目前,CKD已被确认为世界范围内危害人类健康的主要公共卫生问... 详细信息

近年来慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)在全球的发病率和死亡率明显上升^([1,2])。截止到2017年,全球CKD人数达6.975亿,其中中国达1.323亿,是全球最多的国家^([3])。目前,CKD已被确认为世界范围内危害人类健康的主要公共卫生问题之一。肾纤维化(renal fibrosis,RF)是CKD向终末期肾脏病(end-stage renal disease,ESRD)发展的共有病理变化.

关键词：慢性肾脏病终末期肾脏病炎症反应肾纤维化公共卫生问题 CKD

人细胞色素P450酶2J2的功能及其配体研究进展

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药学学报 2017年第1期52卷 26-33页

作者：马虹莹宁静葛广波杨凌郝大程大连交通大学环境化工学院/生物技术研究所辽宁大连116028 中国科学院大连化学物理研究所药用资源开发组辽宁大连116023

细胞色素酶P450 2J2(cytochrome P450 2J2,CYP2J2)广泛分布于人体多个组织,参与众多内源性化合物和外源性药物的代谢。CYP2J2可催化花生四烯酸(arachidonic acid,AA)生成具有多种生理功能的环氧化二十碳三烯甘油酸(expoxyeicosatrienoic... 详细信息

细胞色素酶P450 2J2(cytochrome P450 2J2,CYP2J2)广泛分布于人体多个组织,参与众多内源性化合物和外源性药物的代谢。CYP2J2可催化花生四烯酸(arachidonic acid,AA)生成具有多种生理功能的环氧化二十碳三烯甘油酸(expoxyeicosatrienoic acids,EETs),进而在调节心血管功能和肿瘤发生发展中发挥重要作用。此外,CYP2J2在阿司咪唑、依巴斯汀和特非那定等临床药物的肠道代谢中也发挥关键作用,是多种药物肠道首过代谢环节的重要屏障。本综述结合国内外新近研究进展,系统介绍了CYP2J2的分布、功能及催化特征,CYP2J2功能的表征方法和探针底物研究现状、药物等外源物对CYP2J2的调节作用以及CYP2J2与人类疾病间的关系等,旨在使国内医药领域的研究者更加深入地了解CYP2J2的功能及其在疾病发生发展中的作用。本文通过对近年来CYP2J2配体(底物和抑制剂)研究进展的总结,以期为以CYP2J2为靶点的新药研发提供指导和参考。

关键词： CYP2J2 代谢疾病探针底物 CYP2J2抑制剂

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儿茶酚氧位甲基转移酶与疾病的关系

药学学报 2016年第4期51卷 543-551页

作者：钱星凯夏杨柳窦同意侯洁马红葛广波杨凌秘晓林中国科学院大连化学物理研究所辽宁大连116023 大连医科大学辽宁大连116044

儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)是内源基因表达的二相代谢酶,由22号染色体表达。主要将S-腺苷甲硫氨酸上的甲基转移至底物的羟基上,使底物的一个羟基甲基化。COMT在体内的主要作用是代谢儿茶酚类的化合物,例如:多巴胺、肾上腺素、去甲肾上... 详细信息

儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)是内源基因表达的二相代谢酶,由22号染色体表达。主要将S-腺苷甲硫氨酸上的甲基转移至底物的羟基上,使底物的一个羟基甲基化。COMT在体内的主要作用是代谢儿茶酚类的化合物,例如:多巴胺、肾上腺素、去甲肾上腺素、雌二醇等化合物,此外还能代谢体外通过饮食及药物摄入的儿茶酚类化合物。由于COMT在体内与化合物的代谢密切相关,COMT代谢失常能够引起很多疾病或者罹患疾病的风险增加,例如:帕金森病、精神分裂症、乳腺癌等疾病。本综述通过阐述COMT代谢紊乱引起的疾病尝试说明COMT与其相关疾病之间的联系,旨在能够对COMT代谢相关疾病提供有效的治疗方法。

关键词：儿茶酚氧位甲基转移酶代谢疾病

基于网络药理学和实验药理学探究补骨脂治疗肺腺癌的分子机制

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上海中医药大学学报 2023年第4期37卷 36-46页

作者：叶桐张璐葛广波赵咏芳刘俊上海中医药大学交叉科学研究院上海201203 上海中医药大学附属市中医医院上海200071 上海中医药大学附属曙光医院上海201203

目的:运用网络药理学、分子对接、实验验证等手段探讨补骨脂抗肺腺癌的作用和机制。方法:在症状映射数据库(SymMap)、中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP)、中药分子机制的生物信息学分析工具(BATMANTCM)、中草药数据库(TCMID)和基... 详细信息

目的:运用网络药理学、分子对接、实验验证等手段探讨补骨脂抗肺腺癌的作用和机制。方法:在症状映射数据库(SymMap)、中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP)、中药分子机制的生物信息学分析工具(BATMANTCM)、中草药数据库(TCMID)和基因表达谱互动分析平台(GEPIA)中检索补骨脂活性成分、对应靶点及肺腺癌有关的潜在靶点;利用韦恩图获取补骨脂活性成分作用于肺腺癌的靶点,Cystoscape 3.7.2软件构建补骨脂活性成分作用于肺腺癌靶点网络图。采用STRING数据库进行蛋白质-蛋白质相互作用分析;采用注释、可视化和综合发现数据库(DAVID)进行富集分析,Origin 2021软件构建补骨脂“活性成分-靶点-通路”网络关系图。采用AutoDockTools 1.5.6和PyMOL进行分子对接。结果:①筛选获得补骨脂治疗肺腺癌的交集靶点55个,涉及β1-肾上腺素能受体(ADRB1)、β2-肾上腺素能受体(ADRB2)等核心靶点,以及环磷酸鸟苷酸(cGMP)-蛋白激酶G(PKG)和细胞缺氧诱导因子-1(HIF-1)等信号通路。②分子对接结果提示,补骨脂酚与肺腺癌核心治疗靶点ADRB1、ADRB2均有较低的结合能。③实验验证结果证实,补骨脂酚能够抑制肿瘤细胞增殖及肾上腺素能受体亚型ADRB1、ADRB2、α1A-肾上腺素受体(ADRA1A)等基因的表达水平,与网络药理学分析结果相符。结论:补骨脂及其活性成分补骨脂酚可通过干预β-肾上腺素能受体及其信号通路,从而发挥抗肺腺癌的作用。

关键词：补骨脂肺腺癌网络药理学分子对接 β-肾上腺素能受体

工业色谱法分离制备7-木糖基-10-去乙酰紫杉醇酶解产物10-去乙酰紫杉醇

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色谱 2012年第2期30卷 165-169页

作者：刘兴宝栾宏伟葛广波侯琨杜逊甫杨凌中国科学院大连化学物理研究所辽宁大连116023

基于工业色谱法分离制备抗癌药物紫杉醇的半合成前体10-去乙酰紫杉醇(10-DAP)。7-木糖基-10-去乙酰紫杉醇(10-DAXP)在我国特有红豆杉品系(中华红豆杉)枝叶中含量丰富,以其为原料可制备紫杉醇最理想的半合成前体——10-DAP。本研究以部... 详细信息

基于工业色谱法分离制备抗癌药物紫杉醇的半合成前体10-去乙酰紫杉醇(10-DAP)。7-木糖基-10-去乙酰紫杉醇(10-DAXP)在我国特有红豆杉品系(中华红豆杉)枝叶中含量丰富,以其为原料可制备紫杉醇最理想的半合成前体——10-DAP。本研究以部分纯化后的7-木糖基-10-去乙酰紫杉烷为原料,通过β-木糖苷酶水解该粗提物中的主要成分10-DAXP及其两个微量类似物7-木糖基-10-去乙酰三尖杉宁碱(10-DAXC)和7-木糖基-10-去乙酰紫杉醇C(10-DAXP C),脱去其C-7位上的木糖基,水解产物采用大孔吸附树脂吸附,正相快速柱分离和反相制备色谱分离,可获得高纯度的目标物10-DAP,产物纯度为96%,整个工艺的收率大于75%。该方法适合以10-DAXP为原料大规模制备紫杉醇的半合成前体化合物10-DAP,为工业化生产紫杉醇开辟了一条新途径。

关键词：制备色谱 7-木糖基-10-去乙酰紫杉醇 10-去乙酰紫杉醇紫杉醇 7-木糖基-10-去乙酰紫杉烷分离纯化

尿苷二磷酸葡醛酸转移酶介导的胆汁酸代谢过程及其内源和外源影响因素研究进展

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中国临床药理学与治疗学 2022年第1期27卷 102-107页

作者：郭胜杰管汐蕊曹文莉梁思成齐晓怡葛广波吕沐瀚西南医科大学附属医院皮肤科四川泸州646000 西南医科大学附属医院消化内科四川泸州646000 上海中医药大学交叉科学研究院上海201203

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UDP-glucuronosyltransferases, UGTs)作为人体中一种非常重要的II相代谢酶,不仅参与外源性化合物代谢清除,也在胆汁酸等内源性物质的代谢调控中扮演重要角色。解析尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶介导的胆汁酸... 详细信息

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UDP-glucuronosyltransferases, UGTs)作为人体中一种非常重要的II相代谢酶,不仅参与外源性化合物代谢清除,也在胆汁酸等内源性物质的代谢调控中扮演重要角色。解析尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶介导的胆汁酸代谢过程及其内源和外源影响因素有助于增强对相关疾病的治疗和预防。尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶对胆汁酸代谢调控作用受到多种内源性和外源性因素影响。本文将重点探讨核受体、遗传因素、外源化合物及肝脏相关疾病等因素对UGT酶作用的影响,讨论体内潜在的胆汁酸动态平衡干预机制。

关键词：尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶胆汁酸影响因素平衡干预

源于中草药的冠状病毒3CL蛋白酶抑制剂研究现状

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中国科学：生命科学 2022年第6期52卷 873-893页

作者：胡情朱广灏熊媛张雅妮张轶雯黄萍葛广波上海中医药大学交叉科学研究院上海201203 浙江省人民医院杭州医学院附属人民医院临床药学研究中心药学部杭州310014

由高致病性β-冠状病毒(如SARS-CoV-2,SARS-CoV和MERS-CoV)引发的急性呼吸道传染病仍然缺乏安全有效的药物.中草药在上述疾病的治疗中显现了独特的优势,但其效应物质和作用机制尚未被完全揭示.冠状病毒中高度保守的主蛋白酶(M^(pro),又... 详细信息

由高致病性β-冠状病毒(如SARS-CoV-2,SARS-CoV和MERS-CoV)引发的急性呼吸道传染病仍然缺乏安全有效的药物.中草药在上述疾病的治疗中显现了独特的优势,但其效应物质和作用机制尚未被完全揭示.冠状病毒中高度保守的主蛋白酶(M^(pro),又称为3CL^(pro))是一种重要的半胱氨酸水解酶,在病毒复制过程中发挥了关键作用,是防治冠状病毒相关疾病(包括新冠肺炎等)的关键靶标.因此,抑制3CL^(pro)的催化活性可阻止病毒的复制.近年来,国内外大量研究发现多种中草药提取物及其化学成分如黄酮醇类、三萜类和多酚类化合物等均可抑制冠状病毒3CL^(pro)的活性,为抗冠状病毒药物的研发提供了新的先导化合物.本文着重围绕冠状病毒3CL^(pro)这一抗冠状病毒药物靶标,系统总结归纳了中药提取物及其化学成分对SARS-CoV-23CL^(pro),SARS-CoV 3CL^(pro)和MERS-CoV 3CL^(pro)的抑制效应和抑制机制,还对该领域面临的挑战和未来源于天然的抗冠状病毒药物研发等进行了展望.上述信息不仅有助于科学地诠释中药复方抗冠状病毒的效应物质和作用机制,还可为源于中药的3CL^(pro)抑制剂及广谱抗冠状病毒药物的研发提供新思路.

关键词：冠状病毒 3CL^(pro) 中药天然成分抑制剂

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O-葡萄糖醛酸苷的生物合成研究进展

中草药 2015年第7期46卷 1065-1073页

作者：王梅玲夏杨柳杨梦丽吴大畅刘丽坤葛广波杨凌侯洁大连医科大学生物技术系辽宁大连116044 中国科学院大连化学物理研究所辽宁大连116023

葡萄糖醛酸结合反应是机体内重要的一类代谢反应,其中O-葡萄糖醛酸结合是最常见的反应类型。O-葡萄糖醛酸苷的制备对于准确评估葡萄糖醛酸代谢产物的药理活性及安全性、药物代谢和药动学定量分析等研究至关重要。利用尿苷二磷酸葡萄糖... 详细信息

葡萄糖醛酸结合反应是机体内重要的一类代谢反应,其中O-葡萄糖醛酸结合是最常见的反应类型。O-葡萄糖醛酸苷的制备对于准确评估葡萄糖醛酸代谢产物的药理活性及安全性、药物代谢和药动学定量分析等研究至关重要。利用尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)生物合成目标代谢物是制备葡萄糖醛酸苷的重要手段之一。综述了近年来利用生物转化技术制备O-葡萄糖醛酸苷的研究进展,包括利用植物、微生物、动物来源及人重组UGT酶等不同方法制备O-葡萄糖醛酸苷的最新进展,同时还综述了近年来国内外通过对生物反应体系和转化工艺的改进与优化,实现葡萄糖醛酸苷高效制备的相关技术和工艺特点。

关键词： O-葡萄糖醛酸苷葡萄糖醛酸转移酶植物生物合成动物UGT酶微生物发酵