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黄嘌呤氧化酶抑制剂的虚拟筛选

中国新药杂志 2023年第8期32卷 840-846页

作者：董俊敏王兴河首都医科大学附属北京世纪坛医院药物Ⅰ期临床试验研究室北京100038

目的:基于层级虚拟筛选策略发掘潜在的黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XO)抑制剂。方法:基于XO受体-配体晶体复合物构建药效团模型,并用诱饵分子进行验证。在此基础上,利用该模型对ZINC天然产物数据库进行虚拟筛选,结合分子对接、ADMET... 详细信息

目的:基于层级虚拟筛选策略发掘潜在的黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XO)抑制剂。方法:基于XO受体-配体晶体复合物构建药效团模型,并用诱饵分子进行验证。在此基础上,利用该模型对ZINC天然产物数据库进行虚拟筛选,结合分子对接、ADMET预测和分子动力学模拟发现潜在的XO抑制剂。结果:建立的最优药效团模型包含2个氢键受体、2个疏水基团、1个负电荷中心和1个芳环中心。诱饵分子结果证明建立的药效团模型具有较好的敏感性和特异性。经层级虚拟筛选得到的分子ZINC09344458预测表现出良好的抑制活性及类药性。在分子动力学模拟中,其结合自由能优于已知阳性化合物。结论:整合多种计算机虚拟筛选技术挖掘XO抑制剂,从天然产物中挖掘到1个治疗痛风的潜在活性分子ZINC09344458,为痛风药物开发的相关实验研究提供设计思路。

关键词：黄嘌呤氧化酶痛风药效团模型分子对接分子动力学

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柔性原子受体模型(FLARM)

化学学报 2002年第6期60卷 973-979页

作者：裴剑锋周家驹中国科学院过程工程研究所北京100080

柔性原子受体模型 (FlexibleAtomReceptorModel,FLARM)方法使用了改进的遗传算法 (IGA) ,比传统的受体模型方法具有更快的计算速度 ;FLARM受体模型中的原子空间坐标在遗传演化过程中是可变的 ,避免了不合适的起始位点对模型的影响 ;另外... 详细信息

柔性原子受体模型 (FlexibleAtomReceptorModel,FLARM)方法使用了改进的遗传算法 (IGA) ,比传统的受体模型方法具有更快的计算速度 ;FLARM受体模型中的原子空间坐标在遗传演化过程中是可变的 ,避免了不合适的起始位点对模型的影响 ;另外 ,FLARM用增加空原子权重的方法 ,可以生成不完全封闭的、允许有大段空区域的受体模型 ,这样的模型能更好地模拟实际受体的结构 ,并且容易和药效团模型找到对应关系 .我们用FLARM方法分别计算了甾类化合物体系的CBG蛋白亲和性和 1,1,3 三氧 2H ,4H 噻吩并 [3,4 e][1,2 ,4]噻二嗪衍生物 (TTD)体系的抗HIV 1活性 ,计算结果表明FLARM生成的虚拟受体模型对配体分子的活性具有较高的预测能力 ,在此虚拟受体模型的基础上还可以进一步分析虚拟受体分子与配体分子的相互作用机制。

关键词：柔性原子受体模型遗传算法甾类化合物 TTD 药物设计药效团模型抗HIV-1活性

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金天格防治肌少-骨质疏松症的作用机制

中国骨质疏松杂志 2022年第9期28卷 1282-1289,1329页

作者：马江涛黄润龙周文明叶茂林连晓航李颖黄红黄宏兴广州中医药大学广东广州510405 河南省洛阳正骨医院(河南省骨科医院) 河南郑州450046 广州中医药大学岭南医学研究中心中医骨伤科学实验室广东广州510405 广州中医药大学第三附属医院广东广州510375 广州中医药大学护理学院广东广州510006

目的基于Akt/NF-κB/Bak信号通路,探讨金天格(JTG)防治肌少-骨质疏松症(OS)的作用机制。方法药效团模型部分,采用高效液相色谱法(HPLC)测定金天格的成分,并对所得成分进行药效团模型分析。动物实验部分,将60只6月龄雌性SPF级SD大鼠随... 详细信息

目的基于Akt/NF-κB/Bak信号通路,探讨金天格(JTG)防治肌少-骨质疏松症(OS)的作用机制。方法药效团模型部分,采用高效液相色谱法(HPLC)测定金天格的成分,并对所得成分进行药效团模型分析。动物实验部分,将60只6月龄雌性SPF级SD大鼠随机分为正常组、假手术组、OS组、OS+金天格组、OS+雌二醇组。假手术组或模型组分别进行假手术或去势。术后1周,模型组大鼠腹腔注射地塞米松,连续2周。造模3个月后,药物干预组大鼠分别灌胃金天格或雌二醇水溶液,其他组灌胃等体积生理盐水。灌胃3个月后,各组大鼠分别进行前肢抓力检测、体成分检测、全身和局部骨密度检测、股骨远端骨微结构检测、Akt/NF-κB/Bak信号通路相关蛋白检测等。结果高效液相色谱法鉴定出金天格含17种氨基酸。药效团模型发现这17种氨基酸可能通过调控PI3K-Akt和凋亡信号通路等防治OS。动物实验研究发现金天格明显改善OS大鼠前肢抓力、全身骨骼肌质量指数、全身及局部骨密度、股骨远端骨微结构等表型特征,增加OS大鼠腓肠肌p-Akt和NF-κB的蛋白表达,抑制促凋亡蛋白Bak和肌肉萎缩相关蛋白Fbx32蛋白表达。结论金天格具有防治肌少-骨质疏松症的作用,其机制可能与激活Akt/NF-κB/Bak信号通路有关。

关键词：金天格肌少-骨质疏松症 Akt/NF-κB/Bak 药效团模型动物模型

小分子核糖原合成酶激酶3β/程序性死亡配体1双靶点抑制剂的虚拟筛选

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华西药学杂志 2023年第4期38卷 359-365页

作者：梁琦何俊师健友呼永河西南交通大学医学院四川成都610031 四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室四川成都610041 四川省医学科学院·四川省人民医院药学部四川成都610072

目的筛选核糖原合成酶激酶3β(GSK3β)/程序性死亡配体1(PD-L1)双靶点抑制剂,并预测其活性。方法采用药效团模型和分子对接方法筛选ChemDiv数据库,得到排序靠前的化合物,并通过定量构效关系(QSAR)模型预测其活性。结果得到了4个化合物,... 详细信息

目的筛选核糖原合成酶激酶3β(GSK3β)/程序性死亡配体1(PD-L1)双靶点抑制剂,并预测其活性。方法采用药效团模型和分子对接方法筛选ChemDiv数据库,得到排序靠前的化合物,并通过定量构效关系(QSAR)模型预测其活性。结果得到了4个化合物,其药效团Fit value以及分子对接打分均接近或高于各自的阳性对照化合物,QSAR模型预测表明:两者对GSK3β/PD-L1的潜在抑制效力较为均衡。结论获得了4个具有全新骨架结构的化合物,为开发GSK3β/PD-L1双靶点抑制剂提供了先导化合物。

关键词：程序性死亡配体1 核糖原合成酶激酶3β 药效团模型分子对接计算机辅助药物设计虚拟筛选定量构效关系小分子抑制剂广义波恩表面积模型

新型冠状病毒主蛋白酶(Mpro)和木瓜样蛋白酶(PLpro)单、双靶点抑制剂的虚拟筛选

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新型冠状病毒主蛋白酶(Mpro)和木瓜样蛋白酶(PLpro)单、双靶点抑...

作者：苏瑞玲鲁东大学

学位级别：硕士

新型冠状病毒(SARS-CoV-2)肺炎作为目前全世界都面临的重大的传染性疾病,虽然死亡率相对较低,但是因为其极高的传染性而使人们望而生畏,且目前还没有治疗新型冠状病毒肺炎的特效疗法。计算机辅助药物设计方法自诞生以来,在新型药物的研... 详细信息

新型冠状病毒(SARS-CoV-2)肺炎作为目前全世界都面临的重大的传染性疾病,虽然死亡率相对较低,但是因为其极高的传染性而使人们望而生畏,且目前还没有治疗新型冠状病毒肺炎的特效疗法。计算机辅助药物设计方法自诞生以来,在新型药物的研发过程中发挥了极其重要的意义,为新药研发的初期阶段节省了大量的财力、物力及时间成本,是新药研发的重要方法。在本文的研究中,我们致力于利用CADD方法,以靶蛋白酶的结构为基础,筛选出对靶蛋白具有显著抑制活性的双靶点抑制剂的候选化合物。Mpro是一种在病毒RNA的复制过程中不可或缺的蛋白酶,在冠状病毒的复制中起着促使多聚蛋白裂解从而产生多种功能性蛋白的作用,且因为其极高的保守性,成为研究抗病毒药物的首选药物靶点。PLpro是一种位于NSP3非结构蛋白(冠状病毒编码的最大的非结构蛋白)上的一种蛋白酶,在SARS-CoV-2的复制过程中是必需的蛋白酶之一。PLpro主要和Mpro协同处理病毒多蛋白,而且具有从宿主细胞中剥离泛素和去泛素样蛋白的功能,是开发抗病毒药物非常有前景的一个靶点。在本研究中我们基于Mpro和PLpro,以期筛选出具有良好抑制作用的双靶点抑制剂化合物。在第三章中,我们基于文献中已经报道的对Mpro具有抑制活性的化合物分子,创建训练集和测试集,利用DS 2020中的Hypogen模块,根据30个训练集化合物构建了药效团模型,并对最佳药效团模型进行了充分验证。利用最佳药效团模型的特征,分别对 Traditional Chinese Medicine 数据库,Druglike Diverse 数据库和MiniMaybridge数据库进行虚拟筛选。筛选出的化合物显示出与具有不同程度的结合亲和力,其预测活性值在0.0138 μM-138 μM之间,最终选择了 257个活性较好的化合物分子。使用CDOCKER和LigandFit两种对接方式将化合物与Mpro进行分子对接,对接结果显示化合物5487.cdx与Mpro之间存在4种对接相互作用,并且与空白对照lopinavir相比,具有最多的相互作用氨基酸的重叠程度,因此,我们最终得出Mpro靶向抑制剂的最佳候选化合物为5487.cdx。在第四章中,基于药效团模型药物设计的方法,对构建好的药效团模型执行Fischer随机验证、实验值和预测活性值验证、相关性系数以及热图分析验证,利用最佳药效团模型筛选药物数据库得到活性化合物分子,进而对化合物分子进行Lipinski五规则和ADMET预测其类药性,分析药物在机体内的吸收、分布、代谢和排泄,参考相关标准选择综合指数较好的化合物分子,并将这些化合物同训练集和测试集化合物与靶蛋白PLpro进行分子对接。化合物UKR1129266与PLpro之间存在4种对接相互作用,分析对接得分及其相互作用,最终得出最佳候选化合物:UKR1129266。在第五章中,利用CADD方法筛选对Mpro和PLpro同时具有抑制作用的双靶点抑制剂候选化合物。我们利用经过严格验证的Mpro和PLpro的最佳药效团模型,依次筛选ZINC数据库,得到具有双重抑制活性的化合物,进而对化合物进行活性筛选和类药性Lipinski五规则和ADMET筛选,将标准的药物在人体肠道内的吸收性、药物的水溶性、血脑屏障通透性参数进行比较分析,将化合物分子分别与靶蛋白酶Mpro和PLpro进行分子对接。最终得出适用于双靶点抑制剂的最佳候选化合物分子:ZINC02113016。对于化合物对靶蛋白酶抑制作用的具体活性,还需要实验进行具体的验证。

关键词：虚拟筛选主蛋白酶Mpro 木瓜样蛋白酶PLpro 药效团模型单-双靶点抑制剂

低毒理效应与功能性增强的二苯甲酮类紫外吸收剂分子修饰与机理研究

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低毒理效应与功能性增强的二苯甲酮类紫外吸收剂分子修饰与机理研...

作者：肖家鹏华北电力大学(北京)

学位级别：硕士

二苯甲酮类化合物（Benzophenones,BPs）是一类广谱紫外吸收剂,常见于防晒霜、洗发露、沐浴露、化妆品等个人护理产品中和防紫外线织物中,BPs可以有效减轻紫外线对人体的伤害。因其吸收性能良好、安全性高、造价经济低廉而在全世界范围... 详细信息

二苯甲酮类化合物（Benzophenones,BPs）是一类广谱紫外吸收剂,常见于防晒霜、洗发露、沐浴露、化妆品等个人护理产品中和防紫外线织物中,BPs可以有效减轻紫外线对人体的伤害。因其吸收性能良好、安全性高、造价经济低廉而在全世界范围内得到广泛使用。BPs具有环境持久性、生物蓄积性、皮肤刺激性、生殖毒性、遗传毒性和内分泌干扰效应等多种毒理学效应,其对水体环境、水生生物和人体健康都存在潜在的危害。本文以降低BPs的毒理效应并增强其紫外吸收性能为切入点,开发了一种基于QSAR技术的新型BPs类紫外吸收剂设计、评价和筛选方法,耦合综合评价方法和分子修饰手段设计兼具安全低毒、高效吸光与稳定实用等特性的BPs类紫外吸收剂替代产品,旨在从源头降低其对环境产生的危害。首先,利用改进的极差法构建BPs生物富集性、毒性综合效应药效团模型,实验值与模型预测值具有较高的拟合值,且两者误差的绝对值均小于2,模型置信度高,具有稳健的预测能力。基于模型药效特征元素空间关系共设计23种BPs衍生物,经过分子稳定性与紫外吸光性评价以及生物富集性和毒性效应验证,最终筛选出1种兼具低生物富集性与低毒性,且稳定性与紫外吸光性均增强的新型分子BP-609。分子对接发现,范德华能和静电能是BPs分子与受体蛋白的结合的主要驱动力,BP-609分子与皮肤胶原蛋白和人血清白蛋白结合作用减弱,在一定程度上解释了其生物富集性和毒性降低的原因。BPs分子在人体肝脏微粒中的代谢路径模拟推断发现,BP-609与2,2’-二羟基-4,4’-二甲氧基二苯甲酮（BP-6）在人体内的代谢难易程度无明显差异。此外,利用综合指数法构建BPs紫外吸光性、皮肤渗透性和毒性综合效应CoMSIA模型,综合值与模型预测值线性拟合相关系数为0.87（P＜0.05）,模型拟合能力和预测能力较好。基于模型三维等势图信息共设计30种BPs衍生物,经过分子稳定性、挥发性与TOPKAT毒理性质评价以及紫外吸光性、皮肤渗透性和毒性评价,筛选出2种兼具高效吸光、低渗透性与低毒性,且具有良好实用性（安全、稳定、不易挥发）的新型分子Derivative-11和Derivative-22。电子激发分析发现,分子电性分布改变影响基态与激发态间的电子转移,导致衍生物紫外吸光性能增强。分子对接结果发现,皮肤角质蛋白中与BPs衍生物分子形成范德华相互作用的氨基酸数量减少,日本三角涡虫（Dugesiajaponica）的RNA解旋酶与BPs衍生物分子形成的疏水相互作用强度减弱且数量减少,以上结果再次表明筛选出的BPs衍生物具有较低的皮肤渗透性和毒性。本研究设计的3种新型BPs分子在保证功能特性（紫外吸光性能）增强的同时具有较低的毒理效应（生物富集性、毒性）,可以从源头降低因BPs类紫外吸收剂使用而带来的潜在环境健康危害。基于综合评价方法和QSAR技术构建的新型BPs分子设计、评价和筛选方法为高效、低毒、安全、稳定的新型BPs类紫外吸收剂替代产品研发提供了一种新的理论方法和解决策略。

关键词：二苯甲酮类紫外吸收剂药效团模型 CoMSIA模型分子修饰分子对接电子激发分析

DNA损伤反应途径相关酶抑制剂的筛选及研究

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DNA损伤反应途径相关酶抑制剂的筛选及研究

作者：高成龙青岛科技大学

学位级别：硕士

为了保持基因组完整性和避免诱发疾病,细胞内DNA损伤反应（DDR）可以检测和修复DNA损伤,并有助于减轻化学疗法带来的伤害,因此靶向DDR在肿瘤药物研发中发挥着重要作用。当前研究显示,DDR抑制剂的联合使用可以增强DNA损伤药物的作用,也... 详细信息

为了保持基因组完整性和避免诱发疾病,细胞内DNA损伤反应（DDR）可以检测和修复DNA损伤,并有助于减轻化学疗法带来的伤害,因此靶向DDR在肿瘤药物研发中发挥着重要作用。当前研究显示,DDR抑制剂的联合使用可以增强DNA损伤药物的作用,也可以降低细胞的耐药性。目前,部分DDR抑制剂在多种卵巢癌和乳腺癌适应症中表现良好,并获得FDA批准,许多其他抑制剂目前正在临床试验阶段。基于计算机辅助药物设计（CADD）方法的高效率、高准确度等特性,本论文使用该方法对DNA损伤修复反应途径中的关键靶点蛋白进行了抑制剂的筛选及研究。主要步骤如下:1.生成靶点蛋白的药效团模型。根据各个靶点蛋白的晶体结构及现有抑制剂数量,合理选择基于配体分子共同特征、基于蛋白-配体复合结构等方法构建对应的药效团模型,并使用统一指标对模型进行合理测试。2.化合物库中的化合物被依次匹配到各个药效团特征从而进行筛选。将下载整合的化合物进行初步处理,并用于药效团的筛选。根据统一标准的打分评价,选择与药效团特征匹配程度高的化合物进行下一步研究。3.使用靶点蛋白结构中的活性口袋对接筛选出的小分子,进而观察化合物在受体结合空腔中的构象变化及相互作用,以便进一步缩小化合物库中目标化合物的范围。4.本文采用了MM-GBSA方法评估了配体与受体之间的相互作用强度。5.对化合物在动物体内的药代动力学性质进行计算机预测,以评估化合物的类药性及临床前的可行性。6.对表现较优的双靶点抑制剂、单靶点抑制剂进行体外动力学模拟,研究靶点蛋白在与化合物结合后的稳定性及相互作用的长效性。通过上述步骤,本文筛选识别出A1、A2、A3三个ATR-WEE1双靶点抑制剂,它们在100 ns的分子动力学模拟中均表现出较好的结构稳定性,并且它们的ADME性质均符合规定范围。针对ATM-CHK2通路,我们从化合物库中筛选出B1、B2、B3三种候选化合物,并根据它们与蛋白质之间的相互作用方式,通过基团替换、结构改造共产生14个衍生化合物,改造最佳化合物B1-3、B2-3、B3-2与蛋白之间的相互作用有所增强,提升了化合物的选择性。针对靶点KLHL22,本文首先进行了分子建模,使用评价后的蛋白结构对化合物进行筛选和对接,最终得到C1、C2、C3三种化合物。基于电子等排原理,我们改造出12种新型化合物,并且他们的对接打分均低于筛选化合物,具有深入研究价值。

关键词：靶向抑制药效团模型虚拟筛选动力学模拟细胞自噬

基于靶标结构的新型HIV-1 RNase H抑制剂的设计、合成及活性评价

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基于靶标结构的新型HIV-1 RNase H抑制剂的设计、合成及活性评价

作者：张丽娜山东大学

学位级别：硕士

艾滋病(AIDS)是由人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)感染引起的获得性免疫缺陷综合征,严重危害人类生命健康。临床上对艾滋病的治疗主要依赖于“高效抗逆转录病毒疗法”(HAART)。HAART可以有效地抑制病毒的复制,极大地降低感染者的发病率和死... 详细信息

艾滋病(AIDS)是由人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)感染引起的获得性免疫缺陷综合征,严重危害人类生命健康。临床上对艾滋病的治疗主要依赖于“高效抗逆转录病毒疗法”(HAART)。HAART可以有效地抑制病毒的复制,极大地降低感染者的发病率和死亡率。但目前的联合抗病毒疗法不能治愈艾滋病,且终身服药会引起严重的毒副作用和耐药病毒株的产生,从而限制了现有药物的疗效。因此,迫切需要开发新型的抗HIV-1药物,尤其是作用于新靶点或具有新机制的药物,为现有的HAART提供更多的配伍选择,这对于克服现有药物的耐药性具有重要的意义。HIV-1逆转录酶(RT)是HIV-1生命周期中的关键酶,负责将病毒单链RNA逆转录为病毒双链DNA。RT包含两个不同的结构域:DNA聚合酶结构域(具有RNA依赖和DNA依赖的DNA聚合酶活性)和核糖核酸酶H(RNase H)结构域(参与逆转录过程中形成的RNA/DNA异源杂合双链中RNA模板的水解)。目前,所有已批准上市的抑制RT的抗HIV药物,包括核苷(酸)类逆转录酶抑制剂(N(t)RTIs)和非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs),都只针对RT的DNA聚合酶活性,而尚无针对RNase H功能的抑制剂进入临床阶段。鉴于RNase H在HIV-1生命周期中发挥着关键作用,开发RNase H抑制剂具有重要的科学意义。根据作用机制的不同,目前公开报道的RNase H抑制剂可分为活性位点抑制剂和变构抑制剂,其中对活性位点抑制剂的研究较为广泛,是RNase H抑制剂研发的重点。然而,大多数活性位点抑制剂由于其结构特点而存在诸如选择性差、细胞毒性大、透膜性差和抗病毒活性弱等缺点,从而止步于临床研究阶段。因此,针对RNase H靶标开发高活性及成药性的抗艾滋病药物仍然是科研工作者需要努力的方向。本论文针对现有HIV-1 RNase H抑制剂存在的缺点,基于HIV RNase H靶标的晶体结构和活性位点抑制剂的药效团模型,分别采用骨架跃迁策略和优势结构再定位策略对新型HIV RNase H抑制剂进行了两方面探索:一、基于骨架跃迁策略的二羟基香豆素类HIV-1 RNase H抑制剂的设计、合成及活性评价二羟基香豆素骨架已被证明结合在RNase H活性位点,与活性位点内两个参与催化功能的镁离子配位,从而发挥RNase H抑制活性。本课题组前期发现了一个二羟基香豆素衍生物,具有低微摩尔水平的RNase H抑制作用(RNase H IC50=12.3 μM)及细胞水平显著的抗HIV-1活性(EC50=3.94 μM)。这些研究表明,二羟基香豆素骨架是一类可用作开发HIV-1 RNase H抑制剂的优势骨架,有望通过结构优化以提高活性与成药性。此外,本课题组通过对多酚金属螯合骨架的探索发现了一个具有纳摩尔级抑酶活性的新型双翼多酚类HIV-1 RNase H抑制剂DF-36,其抑制RNase H的IC50值为0.067μM,遗憾的是,其在细胞水平没有显示HIV-1抑制活性。细胞渗透性实验结果表明,DF-36具有较差的细胞渗透性,因此,推测该类化合物是由于无法穿过磷脂双分子层而无细胞水平的抗病毒活性。用薛定谔membrane permeability模块对DF-36进行了透膜性预测,结果表明多酚螯合骨架是造成其透膜性较差的主要原因。基于以上分析,我们以DF-36为先导化合物,保留DF-36中的优势双翼取代基,将DF-36中对透膜性不利的多酚金属螯合骨架跃迁为二羟基香豆素优势金属螯合骨架,以期在保持优良靶标活性的同时改善其透膜性从而发挥抗病毒活性,设计合成了一系列共28个结构新颖的二羟基香豆素衍生物。我们采用聚丙烯酰胺凝胶电泳法对目标化合物进行HIV-1 RNase H抑制活性测试,结果表明大多数化合物在低微摩尔水平对RNase H具有抑制作用(IC50=3.7 μM～17.9μM),其中活性最好的化合物是1-4和1-27,它们抑制RNase H的IC50值分别为4.2 μM和3.7 μM,但均低于阳性对照β-thujaplicinol(IC50=1.98 μM)和先导化合物DF-36(IC50<0.5 μM)。分子模拟表明,二羟基香豆素螯合核心(即1-0-7-OH-8-OH螯合三联体)与两个二价金属阳离子(Mg2+)之间存在相互作用,7位羟基与保守His539残基的侧链之间形成氢键,使抑制剂稳定地定位在四个金属螯合残基(Asp443、Glu478、Asp498和Asp549)附近的位置,哌嗪环上的两个疏水取代基朝向不同的蛋白质-溶剂界面,从而有助于化合物螯合构型的稳定。接着,采用MTT法在MT-4细胞系中进行体外抗病毒活性测试,结果表明该系列仅有一个化合物1-1具有微弱的抗HIV-1活性,EC50值为117.32 μM。值得一提的是,该系列有三个化合物(I-2、I-5、I-26)对HIV-2毒株具有一定的抑制活性,EC50值分别为1

关键词： HIV-1 RNase H 抑制剂药物化学策略优势结构药效团模型

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CYP1A2抑制剂预测模型的建立及评价

中国药科大学学报 2013年第5期44卷 401-409页

作者：李曼华孙昊鹏尤启冬中国药科大学药物化学教研室南京210009 中国药科大学江苏省药物设计与优化重点实验室南京210009 中国药科大学天然药物活性组分与药效国家重点实验室南京210009

CYP1A2酶在药物代谢中起着重要作用,抑制CYP1A2会引起被CYP1A2代谢的其他药物代谢率降低,从而导致这些药物的血浆浓度增加,进而使药物的生物效应增强,可能产生药物毒性。因此识别区分CYP1A2抑制剂成为新药早期评选及药物安全性评估的研... 详细信息

CYP1A2酶在药物代谢中起着重要作用,抑制CYP1A2会引起被CYP1A2代谢的其他药物代谢率降低,从而导致这些药物的血浆浓度增加,进而使药物的生物效应增强,可能产生药物毒性。因此识别区分CYP1A2抑制剂成为新药早期评选及药物安全性评估的研究重点。本研究利用674个已知CYP1A2抑制活性的化合物构建CYP1A2抑制剂配体库,从基于受体和基于配体的角度,采用分子对接和药效团的方法,利用Pipeline Pilot软件建立自动化筛选预测流程,简单全面地从蛋白-配体结合角度快速准确预测出CYP1A2的抑制剂分子。最终从配体库中共预测出16个目标化合物,其中14个化合物具有CYP1A2抑制活性。研究最后对美国成药数据库进行综合预测,共发现4个药物是已报道的CYP1A2抑制剂。说明本模型对CYP1A2抑制剂具有很好的预测能力,可以应用于CYP1A2抑制剂的预测。

关键词： CYP1A2抑制剂预测模型对接药效团模型自动化流程