检索结果-南通市图书馆

在线全文

学校读者我要写书评

暂无评论

共无定型瑞格列奈-糖精的理化性质表征

中国药科大学学报 2013年第5期44卷 427-431页

作者：宋逸婷廖娇齐宣高缘张建军中国药科大学药剂学教研室南京210009 浙江震元股份有限公司绍兴312000 中国药科大学中药制剂教研室南京210009

采用真空减压旋转蒸发溶剂法制备得到了物质的量比为1∶1和2∶1的共无定型瑞格列奈-糖精。通过差示扫描量热分析法(DSC)、红外光谱法(FTIR)和粉末X线衍射法(PXRD)对共无定型瑞格列奈-糖精进行了表征。考察了其溶解度和溶出度,并与瑞格... 详细信息

采用真空减压旋转蒸发溶剂法制备得到了物质的量比为1∶1和2∶1的共无定型瑞格列奈-糖精。通过差示扫描量热分析法(DSC)、红外光谱法(FTIR)和粉末X线衍射法(PXRD)对共无定型瑞格列奈-糖精进行了表征。考察了其溶解度和溶出度,并与瑞格列奈晶体及无定型进行比较。结果表明,共无定型瑞格列奈-糖精在水及各种pH缓冲液中瑞格列奈的溶解度和溶出度均得到了显著的提高。在长期试验中,90 d内共无定型瑞格列奈-糖精能维持良好的无定型状态和化学稳定性。

关键词：瑞格列奈糖精共无定型理化性质

在线全文

学校读者我要写书评

暂无评论

共无定型替米沙坦的制备及溶解性质的研究

共无定型替米沙坦的制备及溶解性质的研究

作者：仵泽鑫山东大学

学位级别：硕士

近年来,药物结晶领域为越来越多的科学研究者所关注,其一部分原因是由于该领域与我们的日常生活联系更紧密,但主要原因还是由于研究者们发现药物的多晶型和共无定型现象是普遍地存在的,我们对药物的多晶型和共无定型现象的认知程度也越... 详细信息

近年来,药物结晶领域为越来越多的科学研究者所关注,其一部分原因是由于该领域与我们的日常生活联系更紧密,但主要原因还是由于研究者们发现药物的多晶型和共无定型现象是普遍地存在的,我们对药物的多晶型和共无定型现象的认知程度也越来越深刻。药物的不同晶型或与不同的共晶试剂形成的共晶,会导致药物的理化性质产生显著的差异,特别是在溶解度、稳定性、生物利用率、压片性等方面。药物的多晶型和共无定型现象已经成为药物的研究、制备、生产和临床应用过程中不可忽略的领域。尤其是大多数药物的水溶性都极差,直接导致药物的生物利用率极低,需要通过转变药物的晶型或制备药物共晶来从根本上改善药物的性质。本论文中,我们以抗高血压药物替米沙坦(Telmisartan)作为研究对象进行了研究:(ⅰ)使用溶液挥发法、悬浊液搅拌法和溶剂介导研磨法对替米沙坦的共无定型进行了筛选,并使用粉末X-射线衍射技术、热分析技术、红外光谱技术对共无定型产物进行了表征,从分子间作用的角度解释了共无定型的形成;(ⅱ)对使用溶剂介导研磨法制备的共无定型替米沙坦进行了稳定性测试、溶解度测试,考察了新制备出的共无定型替米沙坦与原研药的差别。主要研究工作如下:(1)通过溶剂介导研磨(Liquid-Assisted Grinding,LAG)的方法首次制备了抗高血压替米沙坦分别与庚二酸、己二酸、戊二酸的六种共无定型,并使用粉末X-射线衍射技术、热分析技术和红外光谱技术对六种共无定型进行了表征。通过平行对比试验和分对测试结果的分析,我们认为替米沙坦分子中的羧基基团与三种共晶试剂中的羧基基团之间以氢键连接,从而形成共无定型。同时,我们通过对研磨过程中不同时间点的样品取样并进行PXRD和FTIR测试,表征了研磨过程中,替米沙坦和共晶试剂向共无定型的转变过程。从测试结果中可以看出,随着研磨的进行,样品的PXRD图谱中原料的特征峰逐渐减少,FTIR图谱中则可以观察到C=O振动峰的偏移和振动峰的展宽、钝化。这说明随着研磨的进行,样品从最开始的替米沙坦和共晶试剂的混合物逐渐的向共无定型转变。(2)对六种共无定型替米沙坦进行了稳定性测试。我们使用恒温恒湿箱对共无定型进行了加速条件下的稳定性测试(65℃,60%R.H.)和常规条件下(25℃,20%R.H.)的稳定性测试,结果显示在加速试验条件下共无定型两天内就会发生晶型转变的现象,而常规条件下35天内都不会发生晶型转变。再结合动态水蒸气吸附实验(25℃,0-90%R.H.)中无定型样品始终保持共无定型状态的现象,我们判断该六种共无定型对温度较敏感,而对湿度不很敏感。(3)对六种共无定型替米沙坦进行了溶解度测试。我们选用高效液相色谱法(HPLC)对六种共无定型替米沙坦在模拟胃液pH环境下进行了溶解度测试。测试结果表示,六种共无定型在10至20分钟内即可达到最大溶解度,且最大溶解度较晶态替米沙坦提高了 9至19倍。当溶解度达到最高点后,随着时间的推移溶解度会缓慢的下降,逐渐接近晶态替米沙坦的溶解度,这种现象在很多共晶药物中都会出现,被称作"spring and parachute effect"。在测试过程中,也会观察到共无定型先溶解在溶剂中,后又缓慢析出的现象。而对于这种溶解度先上升后下降的现象,我们认为是以下原因引起的:无定型状态比较不稳定,在测试过程中发生了共无定型向晶态替米沙坦转变的现象,导致己经溶解的替米沙坦析出。

关键词：药物共无定型替米沙坦溶剂介导研磨法溶解度生物利用率

伊马替尼-槲皮素共无定型纳米制剂的制备与表征

在线全文

同方学位论文库

学校读者我要写书评

暂无评论

医药导报 2020年第8期39卷 1117-1120页

作者：王雪张宝喜胡堃龚宁波吕扬北京协和医学院、中国医学科学院药物研究所、晶型药物研究北京市重点实验室北京100050

目的研究制备伊马替尼-槲皮素共无定型纳米制剂,以提高药物在水中的溶解度。方法通过加热搅拌法获得伊马替尼-槲皮素的共无定型物质。以聚维酮K30为稳定剂,采用反溶剂沉淀法将伊马替尼-槲皮素制成纳米制剂。对纳米制剂和共无定型物进行... 详细信息

目的研究制备伊马替尼-槲皮素共无定型纳米制剂,以提高药物在水中的溶解度。方法通过加热搅拌法获得伊马替尼-槲皮素的共无定型物质。以聚维酮K30为稳定剂,采用反溶剂沉淀法将伊马替尼-槲皮素制成纳米制剂。对纳米制剂和共无定型物进行表征分析,并比较纳米制剂、共无定型物以及原料药的饱和溶解度。结果伊马替尼-槲皮素纳米制剂的粒径为(157.3±4.5)nm,分散指数(PDI)=0.135,粒径较小且分布均匀;纳米制剂中伊马替尼和槲皮素的含药量分别为20.21%和3.53%;与共无定型物和原料药比较,均有显著提高。结论制备获得的伊马替尼-槲皮素纳米制剂粒径较小且分布均匀,能显著增加难溶药物伊马替尼和槲皮素的溶解度。

关键词：伊马替尼槲皮素共无定型纳米制剂反溶剂法

氯法齐明有机酸共无定型的制备及理化性质研究

在线全文

学校读者我要写书评

暂无评论

氯法齐明有机酸共无定型的制备及理化性质研究

作者：李晶上海工程技术大学

学位级别：硕士

氯法齐明(CFZ),红色晶体,作为抗麻风的一线用药在临床使用几十年,但其脂溶性大,产生明显的皮肤着色副作用,患者的依从性较差。显然,提高CFZ溶解度、降低脂溶性,进而降低其皮肤着色副作用,临床意义重大。本论文针对CFZ的临床缺欠,通过制... 详细信息

氯法齐明(CFZ),红色晶体,作为抗麻风的一线用药在临床使用几十年,但其脂溶性大,产生明显的皮肤着色副作用,患者的依从性较差。显然,提高CFZ溶解度、降低脂溶性,进而降低其皮肤着色副作用,临床意义重大。本论文针对CFZ的临床缺欠,通过制备CFZ有机酸共无定型手段,在保留CFZ药效的同时,克服皮肤着色副作用,这也是一条有效、快捷新药研发途径。CFZ属于生物药剂学分类系统(BCS)II类药物,几乎不溶于水。本文采用共无定型技术来提高CFZ的溶解度和溶出速率。分别选取2,3-二羟基苯甲酸(2,3-HDBA),2.4-二羟基苯甲酸(2,4-HDBA),2,5-二羟基苯甲酸(2,5-HDBA),2,6-二羟基苯甲酸(2,6-HDBA),3-间羟基苯甲酸(3-HDBA),4-氨基苯甲酸(4-AMBA)六种有机酸,采用溶剂辅助研磨的方法制备得到六种氯法齐明有机酸共无定型。X-射线粉末衍射(XRPD)证明六种氯法齐明有机酸共无定型为无定型的均匀体系。采用差式扫描量热法(DSC)测定不同氯法齐明共无定型的玻璃化转变温度(T),并且分别与无定型氯法齐明进行对比。采用傅里叶红外光谱(FTIR)分析氯法齐明共无定型中有机酸与氯法齐明之间的相互作用。六种氯法齐明有机酸共无定型在水、60%乙醇溶液和1%十二烷基硫酸钠溶液中溶解度均有显著增加,分别增加3-60倍,而且六种氯法齐明有机酸共无定型在60%乙醇溶液和1%十二烷基硫酸钠溶液中溶出速率有明显的提高。在60%RH,25℃的条件下,CFZ有机酸共无定型样品保持共无定型状态90天以上(除氯法齐明-2,6-二羟基苯甲酸共无定型),而无定型氯法齐明稳定性较差。因此,氯法齐明有机酸共无定型稳定好,可以显著提高氯法齐明的溶解度和溶出速率。其中,代表性化合物氯法齐明-4-氨基苯甲酸共无定型在水中的溶解度提高近60倍,显示出潜在的应用前景,值得进一步研究。

关键词：氯法齐明共无定型有机酸溶解度溶出度稳定性

在线全文

同方学位论文库

学校读者我要写书评

暂无评论

非洛地平新晶型及共无定型体系的研究

非洛地平新晶型及共无定型体系的研究

作者：田雅雯河北医科大学

学位级别：硕士

非洛地平(Felodipine,FEL)是一种二氢吡啶类降压药,临床主要用于轻中度高血压,对心血管也有一定的保护作用。然而,由于其属于BCS Ⅱ类药物,水中的溶解度很低,导致口服吸收差,在体内的药代动力学特性也不理想。因此,通过一系列手段改善FE... 详细信息

非洛地平(Felodipine,FEL)是一种二氢吡啶类降压药,临床主要用于轻中度高血压,对心血管也有一定的保护作用。然而,由于其属于BCS Ⅱ类药物,水中的溶解度很低,导致口服吸收差,在体内的药代动力学特性也不理想。因此,通过一系列手段改善FEL溶解和溶出受限以提高其口服生物利用度至关重要。通过减小药物粒径(如制成纳米粒、纳米悬浮液)或者制备固体分散体等手段,可以实现药物增溶的目的,但是其存在着不易储存、载药量小等缺陷。此外,就存在状态而言,大多数药物为固态,有些具有多种存在形式,如多晶型、共晶、无定型、共无定型等,不同的形态理化性质也不同。所以近年来,许多药物通过改变晶型、制备共晶/共无定型,成功实现了溶解度的提高。其中,共晶或共无定型的辅料既可以是小分子有机酸、氨基酸、糖类等,也可以是另一种药物活性物质,这为我们改善FEL的溶解度提供了崭新的思路。本课题选择FEL作为模型药物,筛选其新晶型、共无定型超分子复合物,对目标产物的结构、溶解性质、稳定性以及体内药代动力学特性等进行探索。第一部分非洛地平新晶型的制备、结构解析、稳定性及溶解性能研究目的:以FEL晶型Ⅰ作为模型药物,筛选制备其新晶型,对新晶型的结构进行解析,考察两种晶型之间溶解性能以及稳定性的差异,推测转晶方式。方法:1.将 FEL 与 L/D/DL-精氨酸(L/D/DL-ARG)、丁二酸、戊二酸、苹果酸、水杨酸、酒石酸等小分子有机酸,采用溶剂缓慢挥发法筛选新晶型,应用差示扫描量热仪(DSC),粉末X射线衍射(PXRD),单晶X射线衍射(SXRD),热重(TG)分析,傅里叶变换红外(FT-IR)光谱,拉曼(Raman)光谱以及Hirshfeld表面分析技术对制备的样品进行结构确证。2.建立FEL紫外-可见光分光光度(UV-vis)含量测定方法,采用摇瓶法和桨法测定两种晶型的溶解度及体外溶出速率。3.考察不同晶型间的稳定性。根据热力学数据评估固态热力学稳定性;结合Van’t Hoff方程与Gibbs-Helmholtz方程评估溶解热力学稳定性;通过研磨实验、加速试验以及影响因素试验对物理稳定性进行评价。结果:***与PXRD图谱表征初步判定,当FEL晶型Ⅰ与L/D-ARG摩尔比为1:2时,在乙醇水混合溶剂中缓慢挥发生成了一种新的固相;SXRD确认其是一种新的晶型,命名为晶型Ⅴ,单晶解析确定了晶型Ⅴ属于单斜晶系,P21/c空间群,每个不对称单元包含一个FEL分子,相邻的FEL分子通过吡啶N原子与甲酯基上的羰基O原子以N1-H1…O2氢键相连接,晶胞参数:a=11.2528 ?,b=9.6018 ?,c=16.4019 ?,β=92.688°;TG分析表明晶型Ⅴ中不含结晶水及其它结晶溶剂;FT-IR以及Raman光谱佐证了晶型Ⅴ分子间相互作用的氢键信息;Hirshfeld表面分析表明晶型V中H-H作用为主要的相互作用力。2.溶解度和体外溶出实验结果表明,在五个不同温度(25、31、37、42和50℃)下,晶型Ⅴ的溶解度均高于晶型Ⅰ;在四种溶出介质(pH 1.2、pH 4.5、pH 6.8和水)中,晶型Ⅴ的溶出百分率皆高于晶型Ⅰ,分别是晶型Ⅰ的 1.98 倍、1.15 倍、1.52 倍和 2.62 倍(P共无定型体系的体内外性质研究目的:以FEL作为主要的药物活性成分(API),选择与FEL具有协同治疗高血压作用的葛根素(Puerarin,PUE)作为共形体,制备FEL-PUE药药共无定型超分子体系,对共无定型的分子间氢键作用力进行探究,对FEL与PUE的溶解性以及稳定性进行考察,并对二者的生物利用度进行评价。方法:1.计算FEL与PUE的溶解度参数,判断二者的混溶性,预测共无定型形成的可能性。2.将FEL与PUE以三种不同的摩尔比(1:2,2:1,2:1),通过液体辅

关键词：非洛地平新晶型葛根素共无定型联合用药溶解性稳定性药代动力学

新型依鲁替尼溶剂化物和共无定型的制备及性质研究

在线全文

同方学位论文库

学校读者我要写书评

暂无评论

新型依鲁替尼溶剂化物和共无定型的制备及性质研究

作者：宋胜杰浙江工业大学

学位级别：硕士

依鲁替尼(Ibrutinib,IBT)是一种高选择性的不可逆的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂,通过抑制布鲁顿酪氨酸激酶有效阻止肿瘤从B细胞向淋巴扩散,用于治疗套细胞淋巴瘤(MCL),小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)。依鲁替尼属于生物药... 详细信息

依鲁替尼(Ibrutinib,IBT)是一种高选择性的不可逆的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂,通过抑制布鲁顿酪氨酸激酶有效阻止肿瘤从B细胞向淋巴扩散,用于治疗套细胞淋巴瘤(MCL),小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)。依鲁替尼属于生物药剂学分类系统(BCS)中的II类药物,其药用固体形式晶型A水溶性差,生物利用度低。因此需要寻找其新的固体形式,用以提高依鲁替尼的溶解度并改善生物利用度。本文以依鲁替尼作为研究对象,使用其晶型A和晶型C为起始原料,通过选择不同的结晶方法、结晶温度、结晶溶剂和结合试剂进行广泛的晶型筛选研究。最终,筛选出依鲁替尼四氢呋喃溶剂化物、乙酸异丙酯溶剂化物和依鲁替尼-糖精共无定型等三种依鲁替尼新晶型,并利用差示扫描量热法、热重分析法、热台显微镜、傅里叶红外光谱法等多种固态检测技术进行全面表征。同时,开发了依鲁替尼晶型C、二氧六环溶剂化物、甲苯溶剂化物和无定型等四种已知依鲁替尼多晶型制备新方法。对于依鲁替尼二氧六环、甲苯、四氢呋喃和乙酸异丙酯四种溶剂化物,分别进行了溶解度、过饱和条件下的溶出和物理稳定性研究。溶解度研究结果显示,相较于晶型A,二氧六环溶剂化物的溶解度增加到3.3.1倍,甲苯溶剂化物的溶解度增加到3.8.3倍,四氢呋喃溶剂化物的溶解度增加到3.1.9倍,乙酸异丙酯溶剂化物的溶解度增加到3.8.3倍。过饱和条件下的溶出研究结果显示,四种溶剂化物均能够在4小时内达到最大过饱和浓度,其中甲苯和乙酸异丙酯溶剂化物在10小时后过饱和浓度开始显著降低,二氧六环和四氢呋喃溶剂化物可以在48小时内维持较高的过饱和浓度。物理稳定性研究结果显示,甲苯和乙酸异丙酯溶剂化物的稳定性较好,而二氧六环和四氢呋喃溶剂化物的稳定性相对较差。新型依鲁替尼-乙酸异丙酯溶剂化物因溶剂毒性小、溶解度增加明显、稳定性良好,是一种较优的固体形式,具有开发成为制剂的潜力。对于依鲁替尼-糖精共无定型进行了溶解度、过饱和条件下的溶出、体外溶出、稳定性和体内药动学等性质研究。溶解度研究结果显示,依鲁替尼-糖精共无定型的溶解度为晶型A的4.0.7倍。过饱和条件下的溶出研究结果显示,依鲁替尼-糖精共无定型能够维持其显著增加的过饱和浓度长达48小时。体外溶出研究结果显示,依鲁替尼-糖精共无定型的累积药物释放为晶型A的2.3.0倍;稳定性研究结果显示,相较于单组分依鲁替尼无定型,依鲁替尼-糖精共无定型的稳定性明显改善。大鼠体内的初步药代动力学研究结果显示,依鲁替尼-糖精共无定型的C和AUC分别为药用晶型A的2.9和1.3倍。新型依鲁替尼-糖精共无定型的溶解度、溶出性质、稳定性和体内生物利用度均得到明显改善,开发成为药物制剂的潜力较大。制备难溶性结晶药物的溶剂化物和共无定型,是提高药物溶解度和溶出的有效方法。本文通过对依鲁替尼多晶型筛选发现的依鲁替尼-乙酸异丙酯溶剂化物和依鲁替尼-糖精共无定型,相对于晶型A,其溶解度显著提高且稳定性良好,是两种较优的新型依鲁替尼固体形式。

关键词：依鲁替尼多晶型溶剂化物共无定型

葛根素-壳寡糖共无定型制备与体外溶出度评价

在线全文

同方学位论文库

学校读者我要写书评

暂无评论

中国药业 2022年第3期31卷 75-80页

作者：任丽佳李杰唐丽娜南京中医药大学江阴附属医院江苏无锡214400 南京中医药大学附属张家港医院江苏张家港215600

目的提高葛根素的生物利用度。方法采用低温研磨法制备葛根素-壳寡糖共无定型(PUE-COS CM),采用差示扫描量热法、X射线粉末衍射法、傅里叶红外光谱法、扫描电镜法对PUE-COS CM进行固态表征分析;评价PUE-COS CM在漏槽和非漏槽2种条件下... 详细信息

目的提高葛根素的生物利用度。方法采用低温研磨法制备葛根素-壳寡糖共无定型(PUE-COS CM),采用差示扫描量热法、X射线粉末衍射法、傅里叶红外光谱法、扫描电镜法对PUE-COS CM进行固态表征分析;评价PUE-COS CM在漏槽和非漏槽2种条件下的体外溶出行为,并考察其稳定性。结果差示扫描量热法证实,PUE-COS CM中葛根素的晶体熔化峰完全消失,并存在单一的玻璃化转变温度(95.7℃);X射线粉末衍射法证实,PUE-COS CM中无葛根素的晶体衍射峰;傅里叶红外光谱法证实PUE-COS CM中葛根素与壳寡糖发生了潜在的分子间氢键相互作用;扫描电镜法证实,PUE-COS CM呈不规则块状与颗粒状,无葛根素原料药与壳寡糖的表面特征。在漏槽和非漏槽条件下,与葛根素原料药相比,PUE-COS CM中葛根素的累积溶出速率更快,溶出质量浓度更高,且可长时间维持过饱和状态;PUE-COS CM在40℃条件下放置6个月的物理和化学稳定性均良好。结论葛根素原料药与壳寡糖制备成共无定型,可有效提高葛根素的体外溶出度及共无定型药物的稳定性。

关键词：葛根素壳寡糖共无定型体外溶出度稳定性

姜黄素-色氨酸共无定型的制备及其在大鼠体内的药动学研究

在线全文

学校读者我要写书评

暂无评论

中国药房 2019年第17期30卷 2348-2354页

作者：陆佳璐邓丽娜南京中医药大学附属张家港医院药学部

目的:制备姜黄素(CUR)-色氨酸(TRY)共无定型(Co-amorphous CUR-TRY),并研究其在大鼠体内的药动学特征。方法:采用球磨法制备Co-amorphous CUR-TRY;利用差示扫描量热分析法和粉末X射线衍射法对Co-amorphous CUR-TRY进行表征分析,并于漏... 详细信息

目的:制备姜黄素(CUR)-色氨酸(TRY)共无定型(Co-amorphous CUR-TRY),并研究其在大鼠体内的药动学特征。方法:采用球磨法制备Co-amorphous CUR-TRY;利用差示扫描量热分析法和粉末X射线衍射法对Co-amorphous CUR-TRY进行表征分析,并于漏槽和非漏槽条件下比较Co-amorphous CUR-TRY、CUR原料药、CUR-TRY物理混合物的体外溶出率(溶出度)。取18只SD大鼠,随机分为Co-amorphous CUR-TRY组(155.43 mg/kg)、CUR原料药组(100 mg/kg)、CUR-TRY物理混合物组(155.43mg/kg),每组6只,灌胃给药1次,于给药后0.167、0.33、0.5、0.75、1、1.5、2、4、6、8、10、12、24 h从各组大鼠眼眶静脉丛取血约0.3mL,采用超高效液相色谱-串联质谱法测定大鼠血浆中CUR的浓度,并应用DAS 3.0软件进行药动学研究。结果:差示扫描量热分析和粉末X射线衍射结果表明成功制备Co-amorphous CUR-TRY。漏槽条件下(120 min时),与CUR原料药[CUR累积溶出率为(36.79±3.79)%]和CUR-TRY物理混合物[CUR累积溶出率为(33.12±0.68)%]比较,Co-amorphous CUR-TRY中CUR的累积溶出率[(90.37±2.52)%]显著提高(P<0.01)。非漏槽条件下,与CUR原料药和CUR-TRY物理混合物比较,Co-amorphous CURTRY中CUR具有较高的溶出度,并且维持长时间的超饱和程度。药动学实验结果显示,与CUR原料药组和CUR-TRY物理混合物组比较,Co-amorphous CUR-TRY组cmax、AUC0-24 h、AUC0-∞显著增加(P<0.01),CUR的相对生物利用度分别提高了2.14、1.86倍(P<0.01)。结论:本研究制备的Co-amorphous CUR-TRY能有效提高CUR的体外溶出度及大鼠体内生物利用度。

关键词：姜黄素色氨酸共无定型超高效液相色谱-串联质谱法大鼠药动学溶出度生物利用度

基于无定型技术的索拉非尼过饱和体系的性质评价

在线全文

学校读者我要写书评

暂无评论

基于无定型技术的索拉非尼过饱和体系的性质评价

作者：孙嘉汝河北医科大学

学位级别：硕士

索拉非尼(Sorafenib,SOR)是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂,通过抑制/阻断肿瘤细胞的增殖、血管生成以促进肿瘤细胞的凋亡,主要用于治疗晚期肝癌患者。然而,SOR的水溶性极差,限制了药物在患者体内的口服吸收,导致较低的生物利用度,严... 详细信息

索拉非尼(Sorafenib,SOR)是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂,通过抑制/阻断肿瘤细胞的增殖、血管生成以促进肿瘤细胞的凋亡,主要用于治疗晚期肝癌患者。然而,SOR的水溶性极差,限制了药物在患者体内的口服吸收,导致较低的生物利用度,严重影响了治疗效果,因此,改善SOR的溶解性能是亟待解决的问题。过饱和药物递送体系在改善难溶性药物的溶解度、提高口服生物利用度方面展现了极大的优势。无定型技术是其中最常用的一种方式,无定型药物中原子呈长程无序、短程有序排列,内部无晶格结构,具有更高的表面自由能,从而在溶液中极速溶解、快速释放达到过饱和状态,可显著提高药物的溶解度。共无定型(Coamorphous,CA)是基于无定型技术中一种给药体系,由药物主要活性物质(Active pharmaceutical ingredients,API)与共前体(Coamorphous former,CAF)形成的多组分单相无定型固体系统,CAF主要是水溶性较好的小分子辅料,水溶性小分子辅料的加入可增加API表面的润湿性,促进API进一步溶解,同时,分子间氢键作用力的存在可维系无定型结构的稳定性,在提高药物的生物利用度方面具有巨大的优势。本课题基于无定型技术的研究策略,构建了SOR无定型及共无定型体系,对上述产物的稳定性、溶解度、溶出度、体内药代动力学等性质进行考察,并对其性质优化程度进行评价,为SOR新剂型的研发和生产应用提供相应的理论基础。第一部分索拉非尼无定型及共无定型的制备及表征目的:以SOR作为模型药物,制备其无定型和共无定型过饱和体系,采用多种手段表征无定型体系的形成。方法:通过减压旋转蒸发法制备SOR无定型和不同摩尔比例的索拉非尼-糖精(Saccharin,SAC)二元共无定型体系;应用粉末X射线衍射(PXRD)、差示扫描量热(DSC)、温度调制差示扫描量热(TMDSC)、热重(TG)、傅里叶变换红外(FT-IR)光谱、拉曼(Raman)光谱等分析技术对制备的样品进行表征。结果:PXRD、DSC、TMDSC及TG技术表明了无定型体系的成功制备,SOR无定型的玻璃化转变温度(T)值为88.99℃,SOR和SAC摩尔比1:2、2:3、1:1、3:2、2:1的共无定型CA(1:2)、CA(2:3)、CA(1:1)、CA(3:2)、CA(2:1)的T值依次为58.97℃、64.37℃、73.95℃、81.51℃、82.73℃;Raman和FT-IR技术推断出共无定型体系中SOR与SAC以氢键N-H…O(来源于SOR分子中N-H基团和SAC分子中S=O基团)结合。结论:本部分通过减压旋转蒸发法成功制备了SOR无定型及多个摩尔比例的SOR-SAC共无定型体系,共无定型中SOR和SAC之间通过氢键作用相互结合。第二部分无定型及共无定型的稳定性评价目的:对SOR无定型及共无定型体系进行加速试验稳定性、固态结晶动力学稳定性、溶液热力学稳定性考察,探究无定型及不同摩尔比例共无定型的稳定性。方法:1.将无定型及共无定型放置于高温高湿(40℃、75%RH)试验箱,定时取样进行PXRD谱图的测定,考察加速试验稳定性。2.采用非等温多速率扫描量热分析方法,测定SOR无定型及共无定型在不同升温速率(2K、5K、10K、20K、30K)的DSC曲线,应用多种数学方法计算玻璃化转变活化能(E)和结晶活化能(E),依据动力学脆性参数(m)、约化玻璃转变温度(T)及降低结晶温度(T)比较无定型及共无定型的无定型形成能力(Glass Forming Ability,GFA),利用Avrami指数n判断结晶机制,比较无定型及共无定型的固态结晶动力学稳定性。3.在不同温度条件下,测定SOR无定型及共无定型的溶解度,使用Van’t Hoff方程与Gibbs-Helmholtz方程计算无定型及共无定型向晶态转变的热力学参数,推断转化过程的驱动力,评估溶液热力学稳定性。结果:1.加速试验结果表明SOR无定型在3天内出现晶体衍射峰;CA(1:2)和CA(2:3)分别于第1天和第3天出现属于SAC的晶体衍射峰;CA(1:1)可保持弥散状衍射环至第4周,第5周时同时出现SOR和SAC的晶体衍射峰;CA(3:2)和CA(2:1)在第7周和第9周出现少量的晶体衍射峰,基本保持衍射环轮廓。加速试验稳定性顺序由低到高依次为CA(1:2)无定型无定型及共无定型E、E数值,通过比较m、T、T等GFA参数,推断出无定型和共无定型的GFA均为中等强度,表明样品的结晶趋势较慢;无定型的n值约为2,结晶机制为体积结晶的一维生长,共无定型的n值约为1,样品的结晶方式为表面结晶,无定型及共无定型的结晶方

关键词：索拉非尼无定型共无定型稳定性溶解度溶出度体内药代动力学