基于无定型技术的索拉非尼过饱和体系的性质评价

作     者：孙嘉汝 

作者单位：河北医科大学 

学位级别：硕士

导师姓名：杨彩琴;孙立杰

授予年度：2023年

学科分类：100702[医学-药剂学] 1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 1006[医学-中西医结合] 100602[医学-中西医结合临床] 10[医学] 

主      题：索拉非尼 无定型 共无定型 稳定性 溶解度 溶出度 体内药代动力学 

摘      要：索拉非尼(Sorafenib,SOR)是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂,通过抑制/阻断肿瘤细胞的增殖、血管生成以促进肿瘤细胞的凋亡,主要用于治疗晚期肝癌患者。然而,SOR的水溶性极差,限制了药物在患者体内的口服吸收,导致较低的生物利用度,严重影响了治疗效果,因此,改善SOR的溶解性能是亟待解决的问题。过饱和药物递送体系在改善难溶性药物的溶解度、提高口服生物利用度方面展现了极大的优势。无定型技术是其中最常用的一种方式,无定型药物中原子呈长程无序、短程有序排列,内部无晶格结构,具有更高的表面自由能,从而在溶液中极速溶解、快速释放达到过饱和状态,可显著提高药物的溶解度。共无定型(Coamorphous,CA)是基于无定型技术中一种给药体系,由药物主要活性物质(Active pharmaceutical ingredients,API)与共前体(Coamorphous former,CAF)形成的多组分单相无定型固体系统,CAF主要是水溶性较好的小分子辅料,水溶性小分子辅料的加入可增加API表面的润湿性,促进API进一步溶解,同时,分子间氢键作用力的存在可维系无定型结构的稳定性,在提高药物的生物利用度方面具有巨大的优势。本课题基于无定型技术的研究策略,构建了SOR无定型及共无定型体系,对上述产物的稳定性、溶解度、溶出度、体内药代动力学等性质进行考察,并对其性质优化程度进行评价,为SOR新剂型的研发和生产应用提供相应的理论基础。第一部分索拉非尼无定型及共无定型的制备及表征目的:以SOR作为模型药物,制备其无定型和共无定型过饱和体系,采用多种手段表征无定型体系的形成。方法:通过减压旋转蒸发法制备SOR无定型和不同摩尔比例的索拉非尼-糖精(Saccharin,SAC)二元共无定型体系;应用粉末X射线衍射(PXRD)、差示扫描量热(DSC)、温度调制差示扫描量热(TMDSC)、热重(TG)、傅里叶变换红外(FT-IR)光谱、拉曼(Raman)光谱等分析技术对制备的样品进行表征。结果:PXRD、DSC、TMDSC及TG技术表明了无定型体系的成功制备,SOR无定型的玻璃化转变温度(T)值为88.99℃,SOR和SAC摩尔比1:2、2:3、1:1、3:2、2:1的共无定型CA(1:2)、CA(2:3)、CA(1:1)、CA(3:2)、CA(2:1)的T值依次为58.97℃、64.37℃、73.95℃、81.51℃、82.73℃;Raman和FT-IR技术推断出共无定型体系中SOR与SAC以氢键N-H…O(来源于SOR分子中N-H基团和SAC分子中S=O基团)结合。结论:本部分通过减压旋转蒸发法成功制备了SOR无定型及多个摩尔比例的SOR-SAC共无定型体系,共无定型中SOR和SAC之间通过氢键作用相互结合。第二部分无定型及共无定型的稳定性评价目的:对SOR无定型及共无定型体系进行加速试验稳定性、固态结晶动力学稳定性、溶液热力学稳定性考察,探究无定型及不同摩尔比例共无定型的稳定性。方法:1.将无定型及共无定型放置于高温高湿(40℃、75%RH)试验箱,定时取样进行PXRD谱图的测定,考察加速试验稳定性。2.采用非等温多速率扫描量热分析方法,测定SOR无定型及共无定型在不同升温速率(2K、5K、10K、20K、30K)的DSC曲线,应用多种数学方法计算玻璃化转变活化能(E)和结晶活化能(E),依据动力学脆性参数(m)、约化玻璃转变温度(T)及降低结晶温度(T)比较无定型及共无定型的无定型形成能力(Glass Forming Ability,GFA),利用Avrami指数n判断结晶机制,比较无定型及共无定型的固态结晶动力学稳定性。3.在不同温度条件下,测定SOR无定型及共无定型的溶解度,使用Van’t Hoff方程与Gibbs-Helmholtz方程计算无定型及共无定型向晶态转变的热力学参数,推断转化过程的驱动力,评估溶液热力学稳定性。结果:1.加速试验结果表明SOR无定型在3天内出现晶体衍射峰;CA(1:2)和CA(2:3)分别于第1天和第3天出现属于SAC的晶体衍射峰;CA(1:1)可保持弥散状衍射环至第4周,第5周时同时出现SOR和SAC的晶体衍射峰;CA(3:2)和CA(2:1)在第7周和第9周出现少量的晶体衍射峰,基本保持衍射环轮廓。加速试验稳定性顺序由低到高依次为CA(1:2)无定型CA(2:3)CA(1:1)CA(3:2)CA(2:1)。2.固态结晶动力学稳定性研究中,分别计算了SOR无定型及共无定型E、E数值,通过比较m、T、T等GFA参数,推断出无定型和共无定型的GFA均为中等强度,表明样品的结晶趋势较慢;无定型的n值约为2,结晶机制为体积结晶的一维生长,共无定型的n值约为1,样品的结晶方式为表面结晶,无定型及共无定型的结晶方