非洛地平新晶型及共无定型体系的研究

作     者：田雅雯 

作者单位：河北医科大学 

学位级别：硕士

导师姓名：杨彩琴

授予年度：2023年

学科分类：100702[医学-药剂学] 1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 1006[医学-中西医结合] 100602[医学-中西医结合临床] 10[医学] 

主      题：非洛地平 新晶型 葛根素 共无定型 联合用药 溶解性 稳定性 药代动力学 

摘      要：非洛地平(Felodipine,FEL)是一种二氢吡啶类降压药,临床主要用于轻中度高血压,对心血管也有一定的保护作用。然而,由于其属于BCS Ⅱ类药物,水中的溶解度很低,导致口服吸收差,在体内的药代动力学特性也不理想。因此,通过一系列手段改善FEL溶解和溶出受限以提高其口服生物利用度至关重要。通过减小药物粒径(如制成纳米粒、纳米悬浮液)或者制备固体分散体等手段,可以实现药物增溶的目的,但是其存在着不易储存、载药量小等缺陷。此外,就存在状态而言,大多数药物为固态,有些具有多种存在形式,如多晶型、共晶、无定型、共无定型等,不同的形态理化性质也不同。所以近年来,许多药物通过改变晶型、制备共晶/共无定型,成功实现了溶解度的提高。其中,共晶或共无定型的辅料既可以是小分子有机酸、氨基酸、糖类等,也可以是另一种药物活性物质,这为我们改善FEL的溶解度提供了崭新的思路。本课题选择FEL作为模型药物,筛选其新晶型、共无定型超分子复合物,对目标产物的结构、溶解性质、稳定性以及体内药代动力学特性等进行探索。第一部分非洛地平新晶型的制备、结构解析、稳定性及溶解性能研究目的:以FEL晶型Ⅰ作为模型药物,筛选制备其新晶型,对新晶型的结构进行解析,考察两种晶型之间溶解性能以及稳定性的差异,推测转晶方式。方法:1.将 FEL 与 L/D/DL-精氨酸(L/D/DL-ARG)、丁二酸、戊二酸、苹果酸、水杨酸、酒石酸等小分子有机酸,采用溶剂缓慢挥发法筛选新晶型,应用差示扫描量热仪(DSC),粉末X射线衍射(PXRD),单晶X射线衍射(SXRD),热重(TG)分析,傅里叶变换红外(FT-IR)光谱,拉曼(Raman)光谱以及Hirshfeld表面分析技术对制备的样品进行结构确证。2.建立FEL紫外-可见光分光光度(UV-vis)含量测定方法,采用摇瓶法和桨法测定两种晶型的溶解度及体外溶出速率。3.考察不同晶型间的稳定性。根据热力学数据评估固态热力学稳定性;结合Van’t Hoff方程与Gibbs-Helmholtz方程评估溶解热力学稳定性;通过研磨实验、加速试验以及影响因素试验对物理稳定性进行评价。结果:***与PXRD图谱表征初步判定,当FEL晶型Ⅰ与L/D-ARG摩尔比为1:2时,在乙醇水混合溶剂中缓慢挥发生成了一种新的固相;SXRD确认其是一种新的晶型,命名为晶型Ⅴ,单晶解析确定了晶型Ⅴ属于单斜晶系,P21/c空间群,每个不对称单元包含一个FEL分子,相邻的FEL分子通过吡啶N原子与甲酯基上的羰基O原子以N1-H1…O2氢键相连接,晶胞参数:a=11.2528 ?,b=9.6018 ?,c=16.4019 ?,β=92.688°;TG分析表明晶型Ⅴ中不含结晶水及其它结晶溶剂;FT-IR以及Raman光谱佐证了晶型Ⅴ分子间相互作用的氢键信息;Hirshfeld表面分析表明晶型V中H-H作用为主要的相互作用力。2.溶解度和体外溶出实验结果表明,在五个不同温度(25、31、37、42和50℃)下,晶型Ⅴ的溶解度均高于晶型Ⅰ;在四种溶出介质(pH 1.2、pH 4.5、pH 6.8和水)中,晶型Ⅴ的溶出百分率皆高于晶型Ⅰ,分别是晶型Ⅰ的 1.98 倍、1.15 倍、1.52 倍和 2.62 倍(P0.05)。3.稳定性考察结果显示,晶型Ⅰ与晶型Ⅴ的转化焓(ΔH)大于0,晶型Ⅰ的熔点(T)和熔化焓(ΔH)均高于晶型Ⅴ,晶型Ⅰ固态热力学稳定性高于晶型Ⅴ,根据熔化焓转变规则,二者之间为单变关系;溶液中转晶过程的焓变(ΔH)和熵变(ΔS)均大于零,实验温度范围内吉布斯自由能变(ΔG)均为正值,转晶为非自发过程,晶型Ⅰ在溶液中稳定;研磨实验中,晶型Ⅴ研磨20 min后,完全转变为晶型Ⅰ,稳定性较差;加速试验表明,晶型Ⅴ在高温高湿下没有发生转晶现象;影响因素实验中,两种晶型在高温高湿条件下稳定,在光照条件下不稳定,均具有光敏性,晶型Ⅴ光敏性小于晶型Ⅰ。结论:晶型Ⅰ与晶型Ⅴ的晶体结构以及分子间氢键相互作用存在差异,晶型Ⅰ的稳定性较好,而晶型Ⅴ则在溶解度以及溶出速率方面更具优势。该研究为FEL的生产过程、质量控制及新晶型的开发提供了指导,也为其他药物多晶型稳定性的多维度评价提供借鉴方法。第二部分非洛地平-葛根素共无定型体系的体内外性质研究目的:以FEL作为主要的药物活性成分(API),选择与FEL具有协同治疗高血压作用的葛根素(Puerarin,PUE)作为共形体,制备FEL-PUE药药共无定型超分子体系,对共无定型的分子间氢键作用力进行探究,对FEL与PUE的溶解性以及稳定性进行考察,并对二者的生物利用度进行评价。方法:1.计算FEL与PUE的溶解度参数,判断二者的混溶性,预测共无定型形成的可能性。2.将FEL与PUE以三种不同的摩尔比(1:2,2:1,2:1),通过液体辅