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Rhizoma Drynariae-derived nanovesicles reverse osteoporosis by potentiating osteogenic differentiation of human bone marrow mesenchymal stem cells via targeting ERα signaling

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Acta Pharmaceutica Sinica B 2024年第5期14卷 2210-2227页

作者： Qing zhao Junjie Feng Fubin Liu Qianxin Liang Manlin Xie Jiaming Dong Yanfang Zou Jiali Ye guilong Liu Yue Cao zhaodi Guo Hongzhi Qiao Lei Zheng Kewei zhao Guangzhou Key Laboratory of Chinese Medicine Research on Prevention and Treatment of Osteoporosis the Third Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese MedicineGuangzhou 510378China Guangdong Engineering Research Center of Chinese Herbal-derived Vesicles Guangzhou University of Chinese MedicineGuangzhou 510006China Department of Laboratory Medicine Nanfang HospitalSouthern Medical UniversityGuangzhou 510515China Guangdong Engineering and Technology Research Center for Rapid Diagnostic Biosensors Nanfang HospitalSouthern Medical UniversityGuangzhou 510515China The Fifth Affiliated Hospital Sun Yat-sen University Zhuhai 519000China Department of Blood Transfusion Guangdong Heyou International HospitalFoshan 528306China School of Pharmacy Nanjing University of Chinese MedicineNanjing 210023China

Although various anti-osteoporosis drugs are available,the limitations of these therapies,including drug resistance and collateral responses,require the development of novel anti-osteoporosis *** Drynariae displays a promising anti-osteoporosis effect,while the effective component and mechanism remain ***,we revealed the therapeutic potential of Rhizoma Drynariae-derived nanovesicles(RDNVs)for postmenopausal osteoporosis and demonstrated that RDNVs potentiated osteogenic differentiation of human bone marrow mesenchymal stem cells(hBMSCs)by targeting estrogen receptor-alpha(ERα).RDNVs,a natural product isolated from fresh Rhizoma Drynariae root juice by differential ultracentrifugation,exhibited potent bone tissue-targeting activity and anti-osteoporosis efficacy in an ovariectomized mouse ***,effectively internalized by hBMSCs,enhanced proliferation and ERαexpression levels of hBMSC,and promoted osteogenic differentiation and bone ***,via the ERαsignaling pathway,RDNVs facilitated mRNA and protein expression of bone morphogenetic protein 2 and runt-related transcription factor 2 in hBMSCs,which are involved in regulating osteogenic *** analysis revealed that naringin,existing in RDNVs,was the active component targeting ERαin the osteogenic *** together,our study identified that naringin in RDNVs displays exciting bone tissue-targeting activity to reverse osteoporosis by promoting hBMSCs proliferation and osteogenic differentiation through estrogen-like effects.

关键词： Rhizoma Drynariae-derived nanovesicles Bone marrow mesenchymal stem cells Bone targeting Osteogenic differentiation ERαsignaling Naringin Bone morphogenetic protein 2 Runt-related transcription factor 2

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“外嫁女”纠纷:面对治理难题的司法避让

法律适用 2020年第7期 48-61页

作者：赵贵龙山东省济宁市中级人民法院

"外嫁女"纠纷是发生于我国改革开放时期、具有浓厚本土特色的治理难题。在处理这一治理难题过程中,我国地方法院在现有司法资源与司法环境下选择了司法避让策略,最高法院的司法政策也以司法避让为基调,典型案例在司法规则创制领域同样... 详细信息

"外嫁女"纠纷是发生于我国改革开放时期、具有浓厚本土特色的治理难题。在处理这一治理难题过程中,我国地方法院在现有司法资源与司法环境下选择了司法避让策略,最高法院的司法政策也以司法避让为基调,典型案例在司法规则创制领域同样显现出浓厚的司法避让色彩。破解治理难题的有效路径包括立法规范的具体化、行政行为的法治化和司法治理的能动性,而司法政策和司法案例已经隐含着现阶段处理"外嫁女"纠纷的倾向性答案:村民自治应当在法律框架内行动;当"外嫁女"的合法权益受到侵害时,政府具有干预和解决的法定职责与义务。至于如何全面做到公平、理性、稳妥地解决"外嫁女"纠纷问题,则在我国社会转型的较长时期内,仍将是立法、执法和司法需要共同面对的时代难题。

关键词：外嫁女纠纷治理难题司法避让破解路径

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规则创制:以比例原则司法审查标准为视角

法律适用 2021年第7期2021卷 88-99页

作者：赵贵龙山东省济宁市中级人民法院山东大学法学院

在司法审查标准的中国语境中,比例原则属于合理性标准范畴。就比例原则的引进与重构而言,我国司法领域的创造性适用走在了立法和行政执法前面。从能够代表最高法院裁判立场的典型案例来看,对比例原则的适用规则创制经历了从隐含适用到... 详细信息

在司法审查标准的中国语境中,比例原则属于合理性标准范畴。就比例原则的引进与重构而言,我国司法领域的创造性适用走在了立法和行政执法前面。从能够代表最高法院裁判立场的典型案例来看,对比例原则的适用规则创制经历了从隐含适用到明示适用,从嫁接性适用、直接性适用再到宣示性适用的发展历程。通过对典型案例和高法案例裁判规则创制的总结,可以梳理出我国比例原则司法审查标准的重构脉络——比例原则"一体适用冶色彩浓厚、总体上将"比例原则冶纳入"合理性审查冶范畴予以考虑、尽力向"合法性审查冶和法律条文靠拢。这种"一体适用冶模式、"形式合理冶标准、"实质合法冶路径,将在较长时期内成为我国重构比例原则司法审查标准体系的常态。合理性司法审查标准的明确定位、指导性案例规则创制的功能填补、中国判例制度的契合试验,则是推动比例原则司法审查标准发展完善的方向和路径。

关键词：司法审查标准比例原则适用规则创制裁判规则创制

含大位阻结构的柔性尿酸转运体1(URAT1)抑制剂的设计、合成和生物活性研究

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有机化学 2017年第9期37卷 2303-2314页

作者：蔡文卿刘巍张硕王建武赵桂龙山东大学化学与化工学院济南250100 天津药物研究院天津市新药设计与发现重点实验室天津300193 山东省科学院新材料研究所山东省特种含硅新材料重点实验室济南250014

含柔性萘三唑甲烷结构的尿酸转运体1(URAT1)抑制剂1是一类新型的用于痛风和高尿酸血症治疗的强效候选药物.为了进一步研究其构效关系,探究其分子结构中萘环和三唑环之间CH2连接臂上取代基的空间位阻对候选药物1的生物活性的影响,设计并... 详细信息

含柔性萘三唑甲烷结构的尿酸转运体1(URAT1)抑制剂1是一类新型的用于痛风和高尿酸血症治疗的强效候选药物.为了进一步研究其构效关系,探究其分子结构中萘环和三唑环之间CH2连接臂上取代基的空间位阻对候选药物1的生物活性的影响,设计并合成了7个含有大位阻结构的化合物2-[(5-溴-4-取代-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫]乙酸钠(2a^2g).所设计的化合物使用了1H NMR,13C NMR和HRMS进行了表征,并测试了它们对URAT1的体外抑制活性.结果发现,CH2连接臂上不能容忍其他取代基,因为引入取代基后活性普遍显著降低,且引入取代基后的分子的柔性越差,活性越弱.本研究的结果对URAT1抑制剂的结构设计具有重要的指导作用.

关键词：痛风高尿酸血症 URAT 1抑制剂构效关系 lesinurad 空间位阻

含烷氧基取代的三唑类结构的尿酸转运体1抑制剂的高效合成方法

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有机化学 2017年第7期37卷 1748-1756页

作者：田禾吴景卫刘钰强谢亚非王建武赵桂龙山东大学化学与化工学院济南250100 天津药物研究院天津市新药设计与发现重点实验室天津300193

含烷氧基取代的三唑类结构的尿酸转运体1(URAT1)抑制剂3-(4-(4-环丙基萘-1-基)-5-甲氧基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙酸(1a)和3-[4-(4-环丙基萘-1-基)-5-乙氧基-4H-1,2,4-三唑-3-基]丙酸(1b)是一类重要的药物先导化合物,但是其现有合成路线... 详细信息

含烷氧基取代的三唑类结构的尿酸转运体1(URAT1)抑制剂3-(4-(4-环丙基萘-1-基)-5-甲氧基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙酸(1a)和3-[4-(4-环丙基萘-1-基)-5-乙氧基-4H-1,2,4-三唑-3-基]丙酸(1b)是一类重要的药物先导化合物,但是其现有合成路线收率非常低(1a和1b的总收率分别为3.3%和3.0%),为了对其进行进一步的构效关系研究,需要收率高的路线.经过详细研究发现了两条高效的合成路线(A和B),分别以CuCl催化的醇钠对溴代三唑进行芳香族亲核取代反应和醇钠直接对甲磺酰基取代的三唑进行芳香族亲核取代反应作为关键反应,并对重要步骤的反应条件进行深入优化.这两条路线具有收率高的优点,除了可以作为先导化合物1a和1b继续进行构效关系研究的合成路线外,还可以为含烷氧基取代的其他杂环化合物的合成提供有价值的借鉴.

关键词： URAT1抑制剂痛风高尿酸血症合成路线芳香族亲核取代反应 CuCl催化

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论“信赖保护原则”司法审查标准的规则创制

中国应用法学 2021年第5期 89-108页

作者：赵贵龙山东省济宁市中级人民法院山东大学法学院

“信赖保护原则”是借鉴域外规则的典范之一。从立法层面看,由于信赖保护原则法律规范尚不完善,因此其规则创制更多地出现在司法案例当中。“周口益民案”是引入“信赖利益保护”理论比较典型的首起公报案例;“阿尔法拉瓦尔案”则创制... 详细信息

“信赖保护原则”是借鉴域外规则的典范之一。从立法层面看,由于信赖保护原则法律规范尚不完善,因此其规则创制更多地出现在司法案例当中。“周口益民案”是引入“信赖利益保护”理论比较典型的首起公报案例;“阿尔法拉瓦尔案”则创制了专利权司法审查中的“修改方式适度宽松”标准,以及“保护范围最大基准”标准。最高法院案例中,“饭垄堆案”通过创制“依法取得+不存在重大明显违法”标准、违法性继承的合法行为阻却规则、充分履行说明理由义务规则等,成为迄今在“信赖保护原则”审查标准规则创制领域最具法教义学价值的案例。信赖保护原则的引进和司法运用,标志着域外规则借鉴成为我国合法性司法审查标准规则创制不可或缺的重要一环。

关键词：信赖保护原则司法审查标准规则创制

迈向司法结构主义:以审判为中心诉讼结构的形成

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中国应用法学 2019年第3期 196-218页

作者：赵贵龙山东省济宁市中级人民法院政治部

中国传统诉讼是一种行政结构主义下的融合性诉讼结构,承担着统治型治理功能。新中国政法模式下,演化为从属性诉讼结构,法院治理功能呈现多元化。中国司法审查制度的建立和国家监察体制改革,推动了中国诉讼结构的两次转型。迈向司法结构... 详细信息

中国传统诉讼是一种行政结构主义下的融合性诉讼结构,承担着统治型治理功能。新中国政法模式下,演化为从属性诉讼结构,法院治理功能呈现多元化。中国司法审查制度的建立和国家监察体制改革,推动了中国诉讼结构的两次转型。迈向司法结构主义,构建“以审判为中心”的独立性诉讼结构——价值结构以公平正义为追求、制度结构以审判中心主义为核心、集体结构以法官员额制为依托——实现中立型的司法治理功能,是诉讼制度改革的目标模式。

关键词：行政结构主义政法模式司法结构主义以审判为中心

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基于光伏并网逆变系统的改进锁相环设计

电力系统保护与控制 2015年第2期43卷 108-112页

作者：赵贵龙曹玲玲祝龙记安徽理工大学电气与信息学院安徽淮南232001

针对光伏并网系统中的传统锁相环在电网电压不平衡的情况下存在的锁相精度不高的问题,提出了一种能快速、精确地提取电网电压相位的一种双二阶广义积分锁相环(DSOGI-SPLL)。系统通过采用双二阶广义积分和标准的三相锁相环有效地过滤电... 详细信息

针对光伏并网系统中的传统锁相环在电网电压不平衡的情况下存在的锁相精度不高的问题,提出了一种能快速、精确地提取电网电压相位的一种双二阶广义积分锁相环(DSOGI-SPLL)。系统通过采用双二阶广义积分和标准的三相锁相环有效地过滤电网电压负序分量,从而提取出电网电压正序分量,达到精确检测电网电压正序分量的相位的目的。最后,对电网电压两相跌落和三相不平衡跌落分别进行仿真,采用DSP样板对仿真进行验证。仿真实验结果表明,该锁相环能够向并网逆变器提供更精确的控制基准,提高了并网发电系统并网的稳定性和有效性。

关键词：光伏并网不平衡锁相环正序负序

含噻二唑环的硫代糖苷类SGLT2抑制剂的设计、合成与降血糖活性研究

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有机化学 2010年第6期30卷 849-859页

作者：王致峰赵桂龙刘巍王玉丽邵华徐为人田来进曲阜师范大学化学与化工学院曲阜273165 天津药物研究院分子设计与药物发现天津市重点实验室天津300193

在相转移催化剂BnEt3N+Br-作用下,利用5-取代苯氧甲基-2-巯基-1,3,4-噻二唑与α-溴代四乙酰基吡喃糖室温反应,合成了22个结构新颖的硫代糖苷类SGLT2抑制剂化合物,结构经IR,1HNMR,13CNMR和HR-ESI-MS谱表征确认.采用小鼠口服葡萄糖耐受量... 详细信息

在相转移催化剂BnEt3N+Br-作用下,利用5-取代苯氧甲基-2-巯基-1,3,4-噻二唑与α-溴代四乙酰基吡喃糖室温反应,合成了22个结构新颖的硫代糖苷类SGLT2抑制剂化合物,结构经IR,1HNMR,13CNMR和HR-ESI-MS谱表征确认.采用小鼠口服葡萄糖耐受量法测定了目标化合物在治疗糖尿病方面的活性,结果发现化合物9Ah有明显的降糖作用,而9Aa和9Bi与对照药物格列齐特相当.

关键词：噻二唑硫代糖苷 SGLT2抑制剂合成降糖活性