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生物信息学分析及实验验证探索抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎炎症应答候选基因及分子机制

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安徽医科大学学报 2024年第4期59卷 581-589页

作者：张冬梅张妍楠秦建华欧三桃吴蔚桦西南医科大学附属医院肾病内科泸州646000 四川省肾脏疾病临床研究中心泸州646000

目的通过生物信息学方法及实验验证探索抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)相关性血管炎炎症应答候选基因及潜在的分子机制,为治疗ANCA相关性血管炎潜在炎症靶标提供科学的理论依据。方法从GEO数据库检索获得GSE108109芯片数据,利用R语言相关... 详细信息

目的通过生物信息学方法及实验验证探索抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)相关性血管炎炎症应答候选基因及潜在的分子机制,为治疗ANCA相关性血管炎潜在炎症靶标提供科学的理论依据。方法从GEO数据库检索获得GSE108109芯片数据,利用R语言相关程序包处理、分析并筛选出差异基因。利用DAVID在线网站进行京都基因与基因组百科全书(KEGG)和基因本体(GO)富集分析,并通过STRING网站构建炎症候选基因编码蛋白的相互作用网络。进一步通过miRWalk和DIANA-LncBase数据库预测并构建内源性竞争性RNA(ceRNA)调控网络,并从网络中筛选出关键基因绘制ROC曲线。纳入西南医科大学附属医院确诊并经肾穿刺活检证实的ANCA相关性血管炎患者肾组织标本进行验证,以非ANCA相关性血管炎患者肾组织标本(IgA肾病、微小病变型肾病)为对照组。对收集到的肾组织标本进行免疫组化染色,并通过免疫组化染色半定量分析计算平均光密度,进一步验证生信分析筛选出的关键基因的表达情况,同时将关键基因的平均光密度值与炎症指标进行Pearson线性相关性分析。结果共筛选出差异表达基因846个,其中444个基因表达明显上调,402个基因表达明显下调。通过KEGG和GO富集分析获得了与炎症调控相关的重要差异表达基因,其中CSF1R和TNFRSF1B为首次在ANCA相关性血管炎中报道的差异基因。同时构建了包括KCNQ1OT1-hsa-miR-125a-5p-TNFRSF1B在内的多条内源性竞争RNA(ceRNA)调控轴。收集到ANCA相关性血管炎标本15例,IgA肾病标本6例,微小病变型肾标本3例。肾穿组织标本的免疫组化结果提示CSF1R、TNFRSF1B在ANCA相关性血管炎肾组织表达较对照组均有升高,对ANCA组患者临床数据做Pearson相关性分析,得出CSF1R的表达量与中性粒细胞计数含量呈正相关(r=0.587),TNFRSF1B的表达量和血清C反应蛋白含量呈正相关(r=0.646)。结论通过生物信息学的方法筛选出CSF1R和TNFRSF1B等参与炎症调节的关键基因,构建了严密的ceRNA调控网络,并通过免疫组化验证了CSF1R和TNFRSF1B在ANCA血管炎中的表达较对照组升高。为深入探究ANCA相关性血管炎发生发展的炎症分子机制及发掘新的炎症治疗靶点提供科学的理论依据。

关键词： ANCA相关性血管炎生物信息学分析 CSF1R TNFRSF1B 炎症内源性竞争RNA

携带EFHC1基因p.T272M杂合错义突变的特发性癫痫1例

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临床神经病学杂志 2024年第1期37卷 40-42页

作者：肖琳刘杨陈增强陈军周煦陶华广东医科大学附属医院神经内科中心湛江524001 广东医科大学附属医院临床研究实验中心湛江524001

在癫痫患者中,约70%缺乏明确的外源性病因,一般考虑特发性癫痫,推测与基因突变相关,主要分为家族遗传和新生突变[1-3]。含EF-手型结构域钙结合蛋白1(EFHC1)是一种参与细胞分裂调控的微管相关蛋白,在神经元迁移和皮层发育过程中发挥重要... 详细信息

在癫痫患者中,约70%缺乏明确的外源性病因,一般考虑特发性癫痫,推测与基因突变相关,主要分为家族遗传和新生突变[1-3]。含EF-手型结构域钙结合蛋白1(EFHC1)是一种参与细胞分裂调控的微管相关蛋白,在神经元迁移和皮层发育过程中发挥重要作用[4-5]。目前,已有大量研究[6-12]报道EFHC1基因突变与青少年型肌阵挛性癫痫(JME)相关,但是国内罕有相关报道。本文报道1例携带EFHC1基因p.T272M杂合错义突变的特发性癫痫如下。

关键词：神经元迁移特发性癫痫肌阵挛性癫痫错义突变基因突变家族遗传微管相关蛋白

贝那普利对C-BSA诱导膜性肾病大鼠足细胞的影响

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中国老年学杂志 2024年第5期44卷 1209-1214页

作者：冷琳刘文佳吴蔚桦丁文飞王玉洁曹灵西南医科大学附属医院肾病内科、四川省肾脏疾病临床医学研究中心四川泸州646000

目的探讨贝那普利对阳离子化牛血清白蛋白(C-BSA)诱导的膜性肾病(MN)保护作用及其机制。方法选取雄性SD成年大鼠24只,随机分为正常对照组、模型组、贝那普利干预组、贝那普利对照组,每组6只。按改良Border法用阳离子化牛血清白蛋白(C-... 详细信息

目的探讨贝那普利对阳离子化牛血清白蛋白(C-BSA)诱导的膜性肾病(MN)保护作用及其机制。方法选取雄性SD成年大鼠24只,随机分为正常对照组、模型组、贝那普利干预组、贝那普利对照组,每组6只。按改良Border法用阳离子化牛血清白蛋白(C-BSA)复制MN大鼠模型,贝那普利以10 mg/kg灌胃。检测24 h尿蛋白定量、血清白蛋白(Alb)、肌酐(Scr)及尿素氮(BUN)水平,光镜观察肾脏及足细胞病理改变,脱氧核糖核苷酸末端转移酶介导的缺口末端标记法(TUNEL)检测肾小球细胞凋亡情况,酶联免疫吸附试验(ELISA)检测肾组织匀浆血管紧张素(Ang)Ⅱ含量,免疫组织化学方法检测肾小球中转化生长因子(TGF)-β1、P38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、抗凋亡蛋白B细胞淋巴瘤(Bcl)-2、促凋亡蛋白Bcl-2相关X蛋白(Bax)、足细胞特异蛋白肾母细胞瘤悼蛋白(WT)1的表达。结果与模型组相比,贝那普利干预组血Alb水平明显升高,Scr明显降低(P临床症状,其机制可能与抑制AngⅡ/TGF-β1/P38MAPK信号轴有关。

关键词：贝那普利转化生长因子(TGF)-β/P38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK) 膜性肾病动物模型足细胞细胞凋亡

可解释的机器学习模型预测缺血性脑卒中患者预后研究

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中华神经医学杂志 2024年第8期23卷 817-827页

作者：李新鸿麦晖符铁译陈建雅广东医科大学附属湛江中心医院神经内科湛江524000

目的探讨可解释的机器学习模型预测急性缺血性脑卒中预后的应用价值。方法选取广东医科大学附属湛江中心医院神经内科自2020年3月至2023年10月实施静脉溶栓治疗的296例急性缺血性脑卒中患者为研究对象,随访3个月后使用改良Rankin量表评... 详细信息

目的探讨可解释的机器学习模型预测急性缺血性脑卒中预后的应用价值。方法选取广东医科大学附属湛江中心医院神经内科自2020年3月至2023年10月实施静脉溶栓治疗的296例急性缺血性脑卒中患者为研究对象,随访3个月后使用改良Rankin量表评估预后(0~2分定义为预后良好,3~6分定义为预后不良)。回顾性收集患者的临床资料,并采用多因素Logistic回归分析筛选出患者预后的独立影响因素。以3∶2比例将患者随机分为训练集(n=178)和测试集(n=118),以预后独立影响因素为特征变量训练10种机器学习模型(逻辑回归、随机森林、支持向量机、朴素贝叶斯、线性判别分析、混合判别分析、灵活判别分析、梯度增强机、极端梯度提升和分类梯度提升),分别使用校准曲线、精确-召回曲线、精确-召回增益曲线及受试者工作特征曲线评估这10种机器学习模型的预测性能,使用Shapley加法解释(SHAP)对机器学习模型附加解释和可视化(包含全局解释和局部解释)。结果296例患者中预后不良72例。年龄(OR=1.039,95%CI:1.008~1.072,P=0.015)、美国国立卫生研究院卒中量表评分(OR=1.213,95%CI:1.000~1.337,P研究院卒中量表评分、血小板计数、格拉斯哥昏迷量表评分、卒中预测工具-Ⅱ评分和年龄;SHAP散点图可视化了6个特征变量的贡献方向,呈"两端分布"现象;SHAP依赖图显示了6个特征变量的观测值与SHAP值间的依赖关系,其中C反应蛋白趋势最为显著。SHAP力图为单个样本提供了局部解释,使得极端梯度提升模型更加透明和可解释性。结论基于年龄、美国国立卫生研究院卒中量表评分、格拉斯哥昏迷量表评分、卒中预测工具-Ⅱ评分、C反应蛋白水平和血小板计数为特征变量的极端梯度提升模型预测急性缺血性脑卒中患者预后的性能最优,在此基础上结合SHAP进行模型解释和可视化,有助于理解各特征变量对预测结果的贡献大小及方向。

关键词：急性缺血性脑卒中预后机器学习模型极端梯度提升模型 Shapley加法解释

补体C3a受体在db/db小鼠糖尿病肾病发病中的作用

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中华肾脏病杂志 2024年第6期40卷 465-474页

作者：林恩琴张小红翁梦洁郑晶万建新福建医科大学第一临床医学院福州350005 福建医科大学附属第一医院肾内科血液净化研究中心福州350005 福建省代谢性慢性肾病临床医学研究中心福州350005 福建医科大学附属第一医院滨海院区国家区域医疗中心福州350212

目的探讨补体C3a受体在db/db小鼠糖尿病肾病发病中的作用,为糖尿病肾病的防治提供新靶点。方法12只8周龄雄性2型糖尿病(db/db)小鼠及6只同窝野生型(db/m)小鼠饲养于无特定病原体级环境。实验分组及干预:db/m组、db/db组、C3a受体拮抗剂... 详细信息

目的探讨补体C3a受体在db/db小鼠糖尿病肾病发病中的作用,为糖尿病肾病的防治提供新靶点。方法12只8周龄雄性2型糖尿病(db/db)小鼠及6只同窝野生型(db/m)小鼠饲养于无特定病原体级环境。实验分组及干预:db/m组、db/db组、C3a受体拮抗剂组,每组6只,其中C3a受体拮抗剂组为db/db小鼠腹腔注射C3a受体拮抗剂(SB290157,10 mg/kg)进行干预,2 d腹腔注射1次,连续注射8周。收集血、尿样本,检测小鼠体重、血糖、血肌酐、血尿素氮、尿微量白蛋白/尿肌酐、尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)水平;收集肾组织,采用HE、PAS、Masson染色观察肾组织病理变化,免疫组化、免疫荧光及Western印迹检测肾组织C3及C3a受体表达,Western印迹检测肾组织肾损伤分1(Kim-1)、α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、紧密连接蛋白1(ZO-1)、波形蛋白、E钙黏蛋白(E-cadherin)的表达,免疫荧光分析α-SMA、ZO-1、Kim-1表达及分布,免疫组化分析白细胞介素1(IL-1)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)表达,TUNEL法检测肾组织细胞凋亡情况。结果与db/m组相比,db/db组小鼠体重、空腹血糖、尿微量白蛋白/尿肌酐及尿NAG均明显较高(均P0.01)。与db/m组相比,db/db组小鼠肾小球肥大,肾小管上皮细胞坏死、脱落,肾小管扩张,C3、C3a受体蛋白表达均明显较高(均P<0.01);与db/db组相比,C3a受体拮抗剂组肾小球病变轻微,肾小管上皮细胞轻度坏死,肾小管扩张不明显。db/db组小鼠肾组织Kim-1、IL-1、TNF-α蛋白表达均高于db/m组,而C3a受体拮抗剂组Kim-1、IL-1、TNF-α蛋白表达均低于db/db组(均P<0.01)。与db/m组相比,db/db组小鼠肾小管上皮细胞α-SMA、波形蛋白蛋白表达均明显较高,ZO-1、E-cadherin蛋白表达均明显较低(均P<0.01);与db/db组相比,C3a受体拮抗剂组α-SMA、波形蛋白蛋白表达均明显较低,ZO-1、E-cadherin蛋白表达均明显较高(均P<0.01)。与db/m组相比,db/db组小鼠肾组织凋亡细胞数量增加;与db/db组相比,C3a受体拮抗剂组凋亡细胞数量减少。结论db/db小鼠肾组织C3和C3a受体表达明显升高。拮抗C3a受体可降低db/db小鼠体重、血糖、尿微量白蛋白/尿肌酐及尿NAG,减轻肾脏病理损伤,抑制肾组织炎症、细胞凋亡和肾小管上皮间充质转化。

关键词：补体C3a 糖尿病肾病细胞凋亡炎症

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成人噬血细胞综合征诊疗研究进展

解放军医学杂志 2024年第8期49卷 952-958页

作者：刘彦权陈晓君曾敏娟沈建箴广东医科大学第一临床医学院血液内科广东东莞523808 莆田学院附属医院血液科福建莆田351100 广东医科大学基础医学院解剖学教研室广东东莞523808 福建医科大学附属协和医院血液科福建福州350001

作为临床较罕见且预后差的恶性血液病,噬血细胞综合征(HPS)亦被称为噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH),可分为原发性(遗传性)HLH和继发性(获得性)HLH两类,其特征为大量异常的免疫细胞持续激活与调节失控,进而导致全身性炎性因子风暴和... 详细信息

作为临床较罕见且预后差的恶性血液病,噬血细胞综合征(HPS)亦被称为噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH),可分为原发性(遗传性)HLH和继发性(获得性)HLH两类,其特征为大量异常的免疫细胞持续激活与调节失控,进而导致全身性炎性因子风暴和多器官衰竭,临床表现主要为持续恶性高热、全血细胞减少、肝脾大和组织器官发生噬血现象等。成人HLH致病诱因复杂,起病急骤,病情进展迅速,病死率居高不下,多器官衰竭、出凝血异常及脓毒性休克是患者死亡的重要原因。由于疾病的特殊性以及临床实践中对病情严重性和预后判断缺乏有效认识,导致部分HLH患者被漏诊、误诊,继而错过最佳诊疗时机。本文针对成人HLH诊断与治疗的新进展进行系统性综述,旨在为HLH的临床诊疗、预后评估等提供借鉴与参考。

关键词：噬血细胞综合征恶性血液病诊断与鉴别治疗预后

叙事医学语境下癌末患者家庭照护者预期性悲伤影响因素的质性研究

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中国医学伦理学 2024年第6期37卷 745-752页

作者：贾宇哲张广清杨晓霖南方医科大学南方医院肿瘤内科广东广州510515 南方医科大学护理学院广东广州510515 南方医科大学南方医院院办公室广东广州510515 南方医科大学顺德医院叙事医学研究中心广东佛山528399 南方医科大学通识教育部广东广州510515

目的探讨晚期癌症患者家庭照护者预期性悲伤的影响因素,为制订预期性悲伤的干预方案提供参考。方法设计访谈提纲,采用描述性质性研究的方法,目的选取11名就诊于南方医科大学南方医院肿瘤内科的患者家庭叙事照护者进行半结构化深度访谈... 详细信息

目的探讨晚期癌症患者家庭照护者预期性悲伤的影响因素,为制订预期性悲伤的干预方案提供参考。方法设计访谈提纲,采用描述性质性研究的方法,目的选取11名就诊于南方医科大学南方医院肿瘤内科的患者家庭叙事照护者进行半结构化深度访谈。基于社会生态学模型,以生命健康叙事理论为框架,采取内容分析法进行资料分析。结果共提炼出3个主题,12个亚主题,即个体层面影响因素(叙事素养、对死亡的认知程度、自我价值感)、人际层面影响因素(患者疾病情况、受教育程度、经济状况、家庭叙事连接、同伴叙事连接、医者与家属间叙事连接)、文化政策层面影响因素(社会文化、病房物理环境、政策层面)。结论预期性悲伤受多层面因素的共同影响,应从个体、人际、家庭、社会等各层面展开多维度的叙事连接构建,预防照护者陷入单一照护者身份叙事闭锁,减轻照护者预期性悲伤影响,提高生活质量。

关键词：癌未患者家庭照护者叙事闭锁叙事素养预期性悲伤

西那卡塞和依特卡肽心脏器官疾病相关的不良事件信号分析:一项药物警戒研究

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中国新药与临床杂志 2024年第3期43卷 236-240页

作者：温馨郭婷婷韩顺戴映王之舟李禄金朱兆华曾一凡程俊杰吴钰娇张秀华石大伟南方医科大学珠江医院临床研究中心广东广州510280 南方医科大学珠江医院肾内科广东广州510280 中山大学孙逸仙纪念医院骨外科广东广州510280 温州医科大学附属第一医院药学部浙江温州325000 温州医科大学附属第一医院信息科浙江温州325000 温州医科大学附属第一医院临床研究中心/药物临床试验机构办公室浙江温州325000 复旦大学附属金山医院上海201203 上海中医药大学交叉科学研究院定量药理研究中心上海201203 南方医科大学第二临床学院广东广州510280

目的通过挖掘并分析西那卡塞和依特卡肽心脏器官疾病相关的不良事件(CRADE)信号,为临床用药安全提供参考。方法收集2013年第一季度至2023年第一季度美国食品和药物管理局不良事件报告系统数据库中西那卡塞和依特卡肽的药物不良事件(ADE... 详细信息

目的通过挖掘并分析西那卡塞和依特卡肽心脏器官疾病相关的不良事件(CRADE)信号,为临床用药安全提供参考。方法收集2013年第一季度至2023年第一季度美国食品和药物管理局不良事件报告系统数据库中西那卡塞和依特卡肽的药物不良事件(ADE)报告,采用频数法检测两药的CRADE信号,并分析CRADE发生的频次、信号强度,与用药疗程、治疗剂量的关系等。结果共纳入ADE报告13136477份,其中西那卡塞和依特卡肽CRADE报告分别为631份和327份。在两药的CRADE信号挖掘中均发现了心脏停搏和心绞痛2个新信号,主动脉狭窄和冠状动脉狭窄则是依特卡肽的另两个新信号。西那卡塞各项CRADE信号强度普遍低于依特卡肽。在依特卡肽CRADE信号中,主动脉狭窄和不稳定型心绞痛报告比值比分别为259.307和179.621,远高于其他CRADE。西那卡塞在30 mg·d^(-1)的给药剂量下,CRADE的报告频次多;当用药疗程大于8周时,CRADE的报告频次更高。结论有新的西那卡塞和依特卡肽CRADE信号被发现,应用西那卡塞疗程较长,或有心血管疾病的患者应用依特卡肽时,需关注治疗药物的安全性。

关键词：西那卡塞依特卡肽药物不良事件药物警戒信号挖掘

类肝素药物对2型糖尿病肾脏病患者疗效和安全性的Meta分析

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中华糖尿病杂志 2024年第8期16卷 871-880页

作者：何雷张逸靳晶晶程美娟张胜雷白亚玲徐金升河北省慢性肾病临床医学研究中心河北省肾脏病血管钙化重点实验室河北医科大学第四医院肾内科石家庄050011

目的系统评价类肝素药物对2型糖尿病肾脏病患者的疗效和安全性。方法检索美国国立医学图书馆数据库(PubMed)、荷兰医学文摘数据库(Embase)、循证医学数据库(the Cochrane Library)、中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库、维普数据库... 详细信息

目的系统评价类肝素药物对2型糖尿病肾脏病患者的疗效和安全性。方法检索美国国立医学图书馆数据库(PubMed)、荷兰医学文摘数据库(Embase)、循证医学数据库(the Cochrane Library)、中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库、维普数据库和中国生物医学文献数据库(CBM),收集比较类肝素(类肝素组)和安慰剂或空白对照(对照组)治疗2型糖尿病肾脏病疗效及安全性的随机对照试验(RCT)及观察性研究,检索时限均为建库至2023年10月。按照纳排标准进行文献筛选,并从文献中提取资料和评价被纳入研究的偏倚风险后,采用RevMan 5.3及Stata 17.0软件进行Meta分析。结果共纳入22项研究,包含3800例患者。Meta分析结果显示,类肝素药物能够降低2型糖尿病肾脏病患者的尿白蛋白排泄率(SMD=-0.65,95%CI-0.98~-0.31,P<0.001)。进一步亚组分析显示,在亚洲患者中,类肝素药物降低尿蛋白的作用优于对照组(SMD=-0.48,95%CI-0.72~-0.24,P<0.001),而在欧洲患者中,没有观察到这种优势(SMD=-0.25,95%CI-0.62~0.13,P=0.190)。类肝素组和对照组在降低2型糖尿病肾脏病患者的血清肌酐(SMD=-0.08,95%CI-0.31~0.16,P=0.520)、血压[收缩压:WMD=-1.56 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),95%CI-3.66~0.55 mmHg,P=0.150;舒张压:WMD=-0.16 mmHg,95%CI-1.29~0.96 mmHg,P=0.780]、空腹血糖(SMD=-0.05,95%CI-0.24~0.14,P=0.600)以及糖化血红蛋白(WMD=-0.07%,95%CI-0.24%~0.10%,P=0.420)差异均无统计学意义。安全性方面,类肝素药物不增加注射部位血肿、恶性心血管事件等不良事件发生率(RR=1.11,95%CI 0.97~1.28,P=0.120)。结论类肝素药物可有效降低2型糖尿病肾脏病患者的尿蛋白水平,尤其是在亚洲患者中效果更显著,且在治疗过程中无明显不良反应。

关键词：糖尿病,2型糖尿病肾病类肝素 Meta分析疗效安全性