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Role of Mdm2 and Mdmx in DNA repair

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Journal of Molecular Cell Biology 2017年第1期9卷 69-73页

作者： Christine M. Eischen Department of Cancer Biology Sidney Kimmel Cancer Center Thomas Jefferson University Philadelphia PA 19107 USA

Mdm2 和 Mdmx 是 p53 瘤 suppressor 的批评管理者并且是在许多人的恶意的 overexpressed。在最近的年里，然而，他们染色体不稳定性上的影响被显示是至少，部分地独立于 p53。Mdm2 和 Mdmx 与 Mre11/Rad50/nbs1 DNA 修理建筑群通过他... 详细信息

Mdm2 和 Mdmx 是 p53 瘤 suppressor 的批评管理者并且是在许多人的恶意的 overexpressed。在最近的年里，然而，他们染色体不稳定性上的影响被显示是至少，部分地独立于 p53。Mdm2 和 Mdmx 与 Mre11/Rad50/nbs1 DNA 修理建筑群通过他们的协会禁止 DNA 裂缝修理。最近的证据在癌症房间显示那利用 Mdm2 或 DNA 裂缝修理的调停 Mdmx 的抑制能提供一个治疗学的机会，特别地为失去了功能的 p53 的那些恶意。

关键词： Mdm2 Mdmx nbs1 DNA 修理

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拟南芥nbs1互作蛋白的筛选和鉴定

云南农业大学学报（自然科学版） 2023年第4期38卷 558-565页

作者：吴钒漳孙旭东徐慧妮昆明理工大学生命科学与技术学院云南昆明650500 中国科学院昆明植物研究所云南昆明650201

【目的】筛选拟南芥中nbs1的互作蛋白,探究nbs1蛋白的新功能,为后续研究奠定基础。【方法】利用酵母双杂交技术筛选拟南芥c DNA文库,对得到的序列进行BLAST比对、亚细胞定位分析和基因本体注释。【结果】共有221个阳性克隆,测序后通过BL... 详细信息

【目的】筛选拟南芥中nbs1的互作蛋白,探究nbs1蛋白的新功能,为后续研究奠定基础。【方法】利用酵母双杂交技术筛选拟南芥c DNA文库,对得到的序列进行BLAST比对、亚细胞定位分析和基因本体注释。【结果】共有221个阳性克隆,测序后通过BLAST比对得到97个与nbs1互作的蛋白,包括膜蛋白、转运蛋白和折叠蛋白等,它们主要定位于细胞质、细胞核和叶绿体等,主要富集于4个分子功能、5个细胞组分和13个生物过程。【结论】拟南芥中与nbs1互作的蛋白在刺激响应、信号转导和细胞代谢等方面发挥着重要作用,也证明nbs1是一种多功能蛋白,但其功能及分子机制还需进一步研究。

关键词：拟南芥 nbs1 蛋白互作酵母双杂交基因本体注释

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拟南芥nbs1基因可变剪切体的功能分析

拟南芥NBS1基因可变剪切体的功能分析

作者：吕春桃昆明理工大学

学位级别：硕士

DNA损伤是影响植物生长发育的一个重要因素,其修复途径主要有同源重组和非同源末端连接两种。nbs1(Nijmegen breakage syndrome 1)是一个重要的调控因子,通过与MRE11(Meiotic recombination 11)和RAD50相互作用组成MRN复合物参与这两种... 详细信息

DNA损伤是影响植物生长发育的一个重要因素,其修复途径主要有同源重组和非同源末端连接两种。nbs1(Nijmegen breakage syndrome 1)是一个重要的调控因子,通过与MRE11(Meiotic recombination 11)和RAD50相互作用组成MRN复合物参与这两种损伤修复过程,对维持细胞基因组的完整性具有重要作用。本实验室在前期研究中发现拟南芥中nbs1基因具有两种可变剪切体,一种是正常剪切的nbs1基因,另一种是发生了3’端可变剪切(Alternative splicing,AS)的形式,后面通过查阅文献得知该基因已有报道,但是名称和nbs1一样,在本研究中为了区分二者,就把缺少一段的转录本命名为nbs1-3。本研究主要对拟南芥的nbs1和其可变剪切体nbs1-3在DNA损伤修复中的功能差异进行分析,主要结果如下:1、研究了化学因素DNA损伤剂MMS(Methyl Methanesulfonate)和物理因素UVB(Ultraviolet radiation b)对野生型拟南芥幼苗进行DNA损伤处理对其生长发育和MRN复合物三个组成部分的表达量的影响。同时为了更直观地展示DNA损伤的程度,运用了PI染色液对MMS处理后的根尖细胞进行染色观察。结果表明,本研究中所使用的DNA损伤处理方法是有效的,均能导致拟南芥幼苗的DNA损伤,导致其生长迟缓,并引发其DNA损伤修复反应。MRN复合物组分基因表达量随着MMS处理浓度的增加和UVB照射时间的增加均先升高后降低,并且在MMS处理后,对拟南芥幼苗根尖的PI染色观察到了片状分布的红色区域即受到DNA损伤的死细胞,也能说明拟南芥幼苗根尖细胞受到了DNA损伤。以上结果表明拟南芥幼苗在MMS或者UVB处理后发生了DNA损伤,并通过MRN复合物参与的同源重组或者非同源末端连接途径对发生损伤的DNA进行修复。2、分析nbs1和nbs1-3的序列差异,并且初步通过亚细胞定位分析其功能差异。nbs1-3比nbs1在第1000与1028 bp之间缺失27 bp,是由于nbs1-3发生了3’端AS,在剪切第9个内含子的时候连带着把第10个外显子交接处的一段序列一起剪切掉了,所以形成了缺少27 bp的转录本。通过亚细胞定位初步分析二者的功能差异,结果显示nbs1和nbs1-3蛋白均定位于细胞核,表明缺少的9个氨基酸并不影响nbs1蛋白在植物中的表达位置,也不影响MRN复合物组成部分MRE11和RAD50蛋白在植物中的表达位置。这可能是因为第2至124位氨基酸是推测的nbs1蛋白的核定位序列(Nuclear localization sequence,NLS),而nbs1-3比nbs1缺少了9个氨基酸在第333与343个氨基酸之间,所以缺少这9个氨基酸并不会影响其亚细胞定位。3、通过浸花法获得了10个nbs1和7个nbs1-3过表达转基因拟南芥株系,拟南芥nbs1突变体nbs1通过三引物法鉴定出了纯合突变体。从nbs1和nbs1-3过表达转基因拟南芥株系中分别选取了两个nbs1表达量较高的株系用0.6 m M MMS进行DNA损伤处理,通过PI染色观察拟南芥幼苗根尖的DNA损伤程度。结果显示nbs1突变体nbs1的相对损伤面积最大,nbs1-3-OE-1的相对损伤面积最小,显著小于WT,表明nbs1基因在MMS导致的DNA损伤修复中起到了重要的作用,并且在此过程中nbs1-3可能具有比nbs1基因更大的作用,即缺少的9个氨基酸可能增强了nbs1蛋白在DNA损伤修复方面的作用。本研究从探究nbs1和其可变剪切体nbs1-3的功能差异出发,通过遗传学和分子生物学方法,研究缺少的9个氨基酸对nbs1蛋白功能的影响。首先建立了有效的DNA损伤处理以及展示DNA损伤程度的方法,然后对二者的序列进行了分析以及进行了亚细胞定位的观察,但是缺少的9个氨基酸并不影响其蛋白的表达定位。同时将构建的nbs1和nbs1-3过表达载体转染野生型拟南芥获得了转基因拟南芥材料,又从拟南芥突变体库Ara Share上购买了拟南芥nbs1突变体nbs1,通过前期建立的DNA损伤处理方法对这些拟南芥遗传材料进行处理,通过PI染色观察拟南芥幼苗根尖的染色情况,初步证明了nbs1基因在拟南芥幼苗的DNA损伤修复方面的重要作用,并推测nbs1-3可能比nbs1发挥更大的作用,为研究DNA损伤修复机制提供一定的理论基础。

关键词： DNA损伤修复拟南芥 nbs1 可变剪切功能分析

nbs1基因SNPs与中国汉族人群原发性肝癌的遗传易感性

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生物化学与生物物理进展 2012年第7期39卷 678-686页

作者：黄坚赵艳平李倩张俊霞王岩张蓓首都医科大学附属北京友谊医院实验中心/肝病中心北京100050 中国医学科学院肿瘤医院肿瘤研究所全国肿瘤防治研究办公室北京100021 天津市传染病医院肝病科天津300192

为分析DNA损伤修复相关基因nbs1单核苷酸多态性(SNPs)与原发性肝癌遗传易感性的关系,并对高分辨率单链构象多态性(SSCP)检测技术在SNPs分型中的适用性进行评估,本研究对来自中国汉族人群的327例原发性肝癌以及295例阴性对照中nbs1基因常... 详细信息

为分析DNA损伤修复相关基因nbs1单核苷酸多态性(SNPs)与原发性肝癌遗传易感性的关系,并对高分辨率单链构象多态性(SSCP)检测技术在SNPs分型中的适用性进行评估,本研究对来自中国汉族人群的327例原发性肝癌以及295例阴性对照中nbs1基因常见SNPs的稀有等位基因频率进行检测和分析.此外,对nbs1基因6个常见SNPs分别选择部分样本同时进行直接序列测定,以比较2种方法的检测效果.119例原发性肝癌以及95例肝硬化/慢性肝炎组织标本的SSCP分析结果表明,6个常见nbs1基因SNPs位点(102G>A,320+208G/A,553G>C,1197T>C,2016A>G和2071-30A>T)中,SNP1197T>C的稀有等位基因频率为68.1%,显著高于肝硬化/慢性肝炎对照的57.9%(P=0.0298).对该SNP位点另外采用208份肝细胞癌和200份健康人群血液标本进一步分析,肝细胞癌SNP 1197T>C的稀有等位基因频率为66.8%,显著高于健康人群对照的58.8%(P=0.0170).其他5个SNPs的稀有等位基因频率在原发性肝癌与肝硬化/慢性肝炎之间均无显著性差异.高分辨率SSCP分析法与直接序列测定法对所选样本的SNPs基因分型结果完全一致,而且直接测序法对PCR扩增产物质量的要求相对高分辨率SSCP分析更高.研究表明,中国汉族人群nbs1基因SNP 1197T>C可能与原发性肝癌的发生相关,高分辨率SSCP技术准确度与直接测序法相当,且操作更加简便易行,非常适用于大量样本多个已知SNPs的基因分型.

关键词：高分辨率SSCP分析 nbs1 单核苷酸多态性原发性肝癌遗传易感性

中国湖南家族性和早发性乳腺癌患者PTEN和nbs1基因突变检测

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中南大学学报（医学版） 2016年第2期41卷 121-126页

作者：邬玉辉蒋炳涧戴旭胡学丽王守满姜萍岚胡元萍黄隽中南大学湘雅医院乳腺科长沙410008

目的:探讨中国湖南人群家族性和早发性乳腺癌患者磷酸酶张力蛋白同源物基因(phosphatase and tensin homolog,PTEN)和Nijmegen断裂综合征1(Nijmegen breakage syndrome 1,nbs1)基因的突变特点及潜在意义。方法:纳入131例家族性和早发性... 详细信息

目的:探讨中国湖南人群家族性和早发性乳腺癌患者磷酸酶张力蛋白同源物基因(phosphatase and tensin homolog,PTEN)和Nijmegen断裂综合征1(Nijmegen breakage syndrome 1,nbs1)基因的突变特点及潜在意义。方法:纳入131例家族性和早发性乳腺癌患者,采用变性高效液相色谱法(denaturing high performance liquid chromatography,DHPLC)对PTEN基因所有外显子以及nbs1基因外显子5和外显子6的突变位点进行筛查,然后采用DNA直接测序证实。结果:在131例患者中,有2例发生PTEN基因插入突变IVS4+109ins TCTTA,其突变频率为1.15%;首次发现PTEN基因的2个突变225 A>C(h r 160 Pro)与IVS5+13T>C,另一个已报道的错义突变为rs121909229 G>A(Arg 130 Gln)。在nbs1基因上发现3个突变,其中IVS6+43A>G与IVS6+127A>G为首次发现,另一个已报道的同义突变为rs1805794G>C(Glu 185 Gln)。结论:新发现的PTEN和nbs1突变可能是中国湖南人群家族性和早发性乳腺癌的特有突变位点。

关键词：乳腺癌 PTEN nbs1 突变

长链非编码RNA Gm15577参与小鼠小脑神经元增殖与分化

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中华病理学杂志 2015年第7期44卷 504-508页

作者：岳永松张伟龙刘春英牛亚梅佟伟民中国医学科学院基础医学研究所神经科学中心北京协和医学院基础学院病理学系 100005 北京协和医学院中国医学科学院肿瘤医院分子肿瘤学国家重点实验室

目的鉴定新的参与奈美亨综合征（nbs）小鼠模型中与小脑发育缺陷相关的长链非编码RNA（1ncRNA），并探讨其与小脑增殖分化相关的功能。方法利用芯片技术分析野生型（野生组，nbsl^CNS-ctr）小鼠及nbs1神经元特异性敲除（突变组，nbsl^CN... 详细信息

目的鉴定新的参与奈美亨综合征（nbs）小鼠模型中与小脑发育缺陷相关的长链非编码RNA（1ncRNA），并探讨其与小脑增殖分化相关的功能。方法利用芯片技术分析野生型（野生组，nbsl^CNS-ctr）小鼠及nbs1神经元特异性敲除（突变组，nbsl^CNS-ctr）小鼠小脑中RNA的表达差异；利用即时荧光定量PCR技术对芯片结果加以验证；针对目的RNA，检测其全身表达及小脑中表达模式、细胞内定位以及对母基因的表达调控模式。结果IncRNA Gm15577是由神经生长调节因子一1（Negrl）基因内部的内含子区反向转录而成，特异性表达于小脑，且在其发育过程中呈动态变化趋势，而nbs1缺失之后整体表达水平显著降低；同时，与未分化期比较，分化后的小鼠小脑原代神经前体细胞中Gm15577及其母基因Negrl均有显著升高；Gm15577敲低之后导致Negr1以及小脑增殖分化相关因子Shh与β-catenin在RNA水平的表达显著下调；人髓母细胞瘤临床样本数据分析表明Negr1基因在正常人群与肿瘤患者之间有显著的表达差异。结论从神经特异性敲除nbs1小鼠模型出发报道了一个新的与小鼠小脑发育相关的IncRNA Gm15577，初步结果表明Gm15577通过调控Negr1进而影响小脑神经元增殖与分化进程中的Shh与β—catenin信号通路，其基因行为异常有可能与髓母细胞瘤发病有一定的相关性。

关键词：小脑 nbs1 细胞增殖细胞分化长链非编码RNA

nbs1在大鼠唾液腺放射损伤中的表达变化及意义

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中华放射医学与防护杂志 2012年第3期32卷 241-244页

作者：林丹王代友杨亦萍卿海云曹阳陈超梅沈洁欧健波广西医科大学附属口腔医院颌面外科南宁530021

目的探讨大鼠γ射线照射后唾液腺组织nbs1基因和蛋白的表达，及其在唾液腺上皮细胞放射性损伤修复中的调控作用。方法将80只大鼠按随机数字表法均分为健康对照组和照射组，各40只。照射组大鼠以 ^60Coγ 射线分次照射，每次3Gy，隔天1... 详细信息

目的探讨大鼠γ射线照射后唾液腺组织nbs1基因和蛋白的表达，及其在唾液腺上皮细胞放射性损伤修复中的调控作用。方法将80只大鼠按随机数字表法均分为健康对照组和照射组，各40只。照射组大鼠以 ^60Coγ 射线分次照射，每次3Gy，隔天1次，共5次，累积剂量为3、6、9、12和15Gy。应用电镜观察唾液腺细胞超微结构变化。用免疫组织化学技术（IHC）和反转录聚合酶链技术（RT-PCR）分别检测照射后2-4h的腮腺、颌下腺nbs1mRNA和蛋白的表达情况。结果照射组腮腺组织萎缩和损伤程度重于颌下腺。腮腺组织吸收剂量为9．12和15Gy时、颌下腺组织吸收剂量为9和12Gy时，nbs1mRNA表达水平明显降低（t=7．10、17．93、20．86，P〈0．05；t=3．13和7．53，P〈0．05）。照射组腮腺浆液细胞吸收剂量为9．12和15Gy时、导管上皮细胞剂量为12和15Gy时，差异有统计学意义（t=4．29、17．91、91．29，P〈0．05；t=3．09和5．62，P〈0．05）。颌下腺浆液细胞在12Gy时，nbs1蛋白表达明显减少（t=4．61和11．84，P〈0．05）。颌下腺导管上皮细胞及黏液细胞其nbs1蛋白表达在整个照射过程中未见明显变化。结论 γ射线照射后大鼠唾液腺组织nbs1mRNA和蛋白水平均出现下降，推测nbs1可能参与唾液腺放射损伤和修复的过程。

关键词： nbs1 大鼠唾液腺上皮细胞放射损伤

8-氯腺苷诱导的组蛋白H3K79双甲基化促进nbs1和p21的基因转录激活

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中国生物化学与分子生物学报 2009年第11期25卷 1035-1040页

作者：刘畅李文娟陈瑜丁卫安国顺李淑艳倪菊华贾弘禔首都医科大学基础医学院生物化学与分子生物学系北京100069 福建医科大学生物化学与分子生物学系福州350004 北京大学医学部生物化学与分子生物学系北京100191

组蛋白H3第79位赖氨酸甲基化(H3K79me)修饰有单甲基、双甲基及三甲基3种形式,是常染色质的标志.然而,对于组蛋白H3K79三种甲基化各自在基因转录、DNA损伤修复中所起的作用尚不十分清楚.本研究以8-氯腺苷(8-Cl-Ado)为DNA双链断裂(DNAdoub... 详细信息

组蛋白H3第79位赖氨酸甲基化(H3K79me)修饰有单甲基、双甲基及三甲基3种形式,是常染色质的标志.然而,对于组蛋白H3K79三种甲基化各自在基因转录、DNA损伤修复中所起的作用尚不十分清楚.本研究以8-氯腺苷(8-Cl-Ado)为DNA双链断裂(DNAdouble-stranded breaks,DSB)诱导剂,采用Western印迹,在人肺癌细胞H1299检测出了DNA修复分子nbs1、细胞周期检验点相关分子p21,并发现H3K79me1、H3K79me2和H3K79me3三种甲基化修饰的组蛋白明显增加;染色质免疫共沉淀结合实时定量PCR实验显示,只有H3K79me2与DNA损伤检验点分子p21、DNA修复分子nbs1的启动子区域相结合,说明H3K79双甲基化修饰与这些基因的转录激活有关.结果提示,在8-氯腺苷引起DSB时,是H3K79me2、而不是H3K79me1和H3K79me3参与nbs1和p21基因转录激活时的染色质重塑.8-氯腺苷诱导H3K79双甲基化增强、促进H3K79me2所在染色质区域的nbs1和p21基因转录激活可能是8-Cl-Ado抑制肿瘤细胞生长作用机制之一.

关键词： 8-氯腺苷 DNA双链断裂 H3K79甲基化 nbs1 p21 表观遗传调控

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nbs1基因多态与宫颈癌发生的相关性研究

现代妇产科进展 2014年第11期23卷 900-902页

作者：陈钰廖百花欧阳振波谢元媚张艺张秋实广东第二人民医院妇科广州510000

目的：分析 DNA 双链损伤修复基因 nbs1的 Glu185Gln 单核苷酸多态性与广东地区汉族妇女的宫颈癌遗传易感性的关系。方法：采用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性（ PCR-RFLP）技术,对139例宫颈癌患者及264例健康对照者的 nbs1 Glu18... 详细信息

目的：分析 DNA 双链损伤修复基因 nbs1的 Glu185Gln 单核苷酸多态性与广东地区汉族妇女的宫颈癌遗传易感性的关系。方法：采用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性（ PCR-RFLP）技术,对139例宫颈癌患者及264例健康对照者的 nbs1 Glu185Gln 多态位点进行基因分型,比较病例组与对照组的基因型分布情况,并采用非条件 logistic 回归方法分析该多态位点与宫颈癌发生的关系。结果：携带 GG 基因型的个体患宫颈癌的风险显著增加（OR =2.231,95% CI =1.247-3.991,P =0.007）,并且 G 等位基因增加个体患宫颈癌风险的趋势在Ⅰ期的宫颈癌患者中更显著（GG vs CC：调整后 OR=3.703,95% CI=1.559-8.798,P =0.003）。结论：nbs1基因的 Glu185Gln 多态位点与广东地区汉族妇女宫颈癌的发生相关,G 等位基因可能是影响宫颈癌易感的风险因素。

关键词： nbs1 单核苷酸多态性宫颈癌遗传易感性