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MRI预测甲状腺乳头状癌BRAFV600E突变的价值

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中国医学影像学杂志 2023年第3期31卷 220-225页

作者：郑婷婷徐晶晶谢晓利宋彬复旦大学附属闵行医院(上海市闵行区中心医院)放射科上海201100 复旦大学附属闵行医院(上海市闵行区中心医院)体检中心上海201100 复旦大学附属闵行医院(上海市闵行区中心医院)病理科上海201100

目的探讨MRI特征在术前预测甲状腺乳头状癌BRAFV600E突变中的价值。资料与方法回顾性分析2017年8月—2021年3月复旦大学附属闵行医院经手术病理证实为甲状腺乳头状癌并接受MRI检查及BRAFV600E突变检测的67例患者,分析患者年龄、性别、... 详细信息

目的探讨MRI特征在术前预测甲状腺乳头状癌BRAFV600E突变中的价值。资料与方法回顾性分析2017年8月—2021年3月复旦大学附属闵行医院经手术病理证实为甲状腺乳头状癌并接受MRI检查及BRAFV600E突变检测的67例患者,分析患者年龄、性别、肿瘤部位、大小、数量、淋巴结转移、T2WI低信号、扩散加权成像信号均匀度、表观扩散系数(ADC)信号、ADC平均值和最小值、早期强化程度、延迟强化形态、强化曲线类型和轮廓征。对MRI特征进行Logistic回归分析BRAFV600E突变的预测因素,计算单因素分析中PBRAFV600E突变的诊断效能,并采用受试者工作特征曲线分析诊断效能。结果67例患者中,51例(76.1%)BRAFV600E突变阳性。ADC信号(χ^(2)=8.881,P=0.005)、延迟强化形态(χ^(2)=42.846,PBRAFV600E突变组和野生组间差异有统计学意义,其中延迟强化形态联合强化曲线类型的特异度及阳性预测值最高(分别为93.8%、96.8%),延迟强化形态的敏感度、阴性预测值、准确度最高(分别为94.1%、82.4%、92.5%)。多因素Logistic回归表明,延迟强化形态是甲状腺乳头状癌BRAFV600E突变的独立预测因素(OR=112,PBRAFV600E突变。

关键词：甲状腺癌,乳头状磁共振成像扩散加权成像表观扩散系数 BRAFV600E 突变

CYP2S1 is a synthetic lethal target in BRAFV600E-driven thyroid cancers

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Signal Transduction and Targeted Therapy 2020年第1期5卷 840-851页

作者： Yiqi Li Xi Su Chao Feng Siyu Liu Haixia Guan Yue Sun Nongyue He Meiju Ji Peng Hou Department of endocrinology The First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong UniversityXi’an 710061P.R.China Department of endocrinology and Metabolism The First Affiliated Hospital of China Medical UniversityShenyang 110001P.R.China Philips Institute for Oral Health Research Virginia Commonwealth UniversityRichmondVA 23298USA State Key Laboratory of Bioelectronics Southeast UniversityNanjing 210096P.R.China Center for Translational Medicine The First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong UniversityXi’an 710061P.R.China Key Laboratory for Tumor Precision Medicine of Shaanxi Province The First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong UniversityXi’an 710061P.R.China

BRAF^(V600e)is the most common genetic alteration and has become a major therapeutic target in thyroid cancers;however,intrinsic feedback mechanism limited clinical use of BRAF^(V600e)specific inhibitors.Synthetic lethal is a kind of interaction between two genes,where only simultaneously perturbing both of the genes can lead to lethality.Here,we identified CYP2S1 as a synthetic lethal partner of BRAF^(V600e)in thyroid cancers.First,we found that CYP2S1 was highly expressed in papillary thyroid cancers(PTCs)compared to normal thyroid tissues,particularly in conventional PTCs(CPTCs)and tall-cell PTCs(TCPTCs),and its expression was positively associated with BRAFV600E mutation.CYP2S1 knockdown selectively inhibited cell proliferation,migration,invasion and tumorigenic potential in nude mice,and promoted cell apoptosis in BRAFV600E mutated thyroid cancer cells,but not in BRAF wildtype ones.Mechanistically,BRAF^(V600e)-mediated MAPK/eRK cascade upregulated CYP2S1 expression by an AHR-dependent pathway,while CYP2S1 in turn enhanced transcriptional activity of AHR through its metabolites.This AHR/CYP2S1 feedback loop strongly amplified oncogenic role of BRAF^(V600e)in thyroid cancer cells,thereby causing synthetic lethal interaction between CYP2S1 and BRA^(FV600e).Finally,we demonstrated CYP2S1 as a potential therapeutic target in both BRAF^(V600e)-drived xenograft and transgenic mouse models by targetedly delivering CYP2S1-specific siRNA.Altogether,our data demonstrate CYP2S1 as a synthetic lethal partner of BRAFV600E in thyroid cancers,and indicate that targeting CYP2S1 will provide a new therapeutic strategy for BRAFV600E mutated thyroid cancers.

关键词： BRAFV600E BRAF nude

BRAF^(V600e) vs. TIRADS in predicting papillary thyroid cancers in Bethesda system Ⅰ, Ⅲ, and Ⅴ nodules

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Cancer Biology & Medicine 2019年第1期16卷 131-138页

作者： Ya Wu Ting Xu Xingyue Cao Xin Zhao Hongyan Deng Jianxiang Wang Xiao Li Qing Yao Xinhua Ye Meiping Shen Xiaohong Wu Department of endocrinology The First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University Department of endocrinology Jiangsu Province Official Hospital Department of Ultrasound The First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University Department of Pathology The First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University Department of General Surgery The First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University

Objective: Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology(BSRTC) categories Ⅰ, Ⅲ, and Ⅴaccount for a significant proportion of fine needle aspiration cytology(FNAC) diagnoses. This study aimed to compare the diagnostic efficacy of BRAF^(V600e) mutation and the Thyroid Imaging Reporting and Data System(TIRADS) classification in differentiating papillary thyroid cancers(PTCs) from benign lesions among BSRTC I, III, and V nodules.Methods: A total of 472 patients with 479 nodules were enrolled in this prospective study. Ultrasound, BRAF^(V600e) mutation testing, and FNAC were performed in each nodule, followed by surgery or regular ultrasound examination.Results: In the BSRTC I category, BRAF^(V600e) showed similar sensitivity, higher specificity, and lower accuracy when compared with TIRADS. In the BSRTC III/V category, the sensitivity, specificity, and accuracy of BRAF^(V600e) were similar to those of TIRADS. In comparison to BRAF^(V600e) alone, the combination of the two methods significantly improved sensitivity(BSRTC Ⅰ:93.6% vs. 67.7%, P en compared with TIRADS alone, the combination improved sensitivity in BSRTC Ⅰ nodules(93.6% vs. 74.2%, P eased sensitivity and decreased accuracy in BSRTC III nodules(93.8% vs. 75.0%, P ed both sensitivity and accuracy in BSRTC V nodules(96.0% vs. 82.0%, P 600e) exhibited higher specificity and lower accuracy compared with TIRADS in BSRTC Ⅰ nodules, while the two methods showed similar diagnostic value in BSRTC Ⅲ/Ⅴ nodules. The combination of the two methods distinctly improved sensitivity in the diagnosis of PTCs in BSRTC Ⅰ, Ⅲ, and Ⅴ nodules.

关键词： Papillary thyroid carcinoma fine-needle aspiration cytology(FNAC) BRAFV600E thyroid imaging reporting and data system(TIRADS) Bethesda classification

甲状腺结节实时剪切波弹性成像定量参数与BRAFV600E基因突变相关性分析

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甲状腺结节实时剪切波弹性成像定量参数与BRAFV600E基因突变相关...

作者：李旭重庆医科大学

学位级别：硕士

目的:探讨剪切波弹性成像技术和BRAFV600E基因的相关性及联合应用对甲状腺结节恶性风险评估的诊断价值。方法:选取2020年我院超声报告提示ACR TI-RADS分类4类或5类的甲状腺结节95个,在细针穿刺活检术(FNA)或手术前采用常规灰阶超声及剪... 详细信息

目的:探讨剪切波弹性成像技术和BRAFV600E基因的相关性及联合应用对甲状腺结节恶性风险评估的诊断价值。方法:选取2020年我院超声报告提示ACR TI-RADS分类4类或5类的甲状腺结节95个,在细针穿刺活检术(FNA)或手术前采用常规灰阶超声及剪切波弹性成像(Shear wave elasticity,SWe)检查,对穿刺或术后组织行BRAFV600E基因型检测并进行细胞学或组织学检测,应用SPSS25统计软件检测数据正态性,采用配对t检验对符合正态分布的样本资料进行比较,非参数检验比较非正态分布的样本资料,比较弹性参数在BRAFV600E基因型及甲状腺良恶性结节中的差异,绘制受试者工作曲线,比较单独或联合应用两种方法在诊断甲状腺癌及是否存在颈部中央区淋巴结转移的诊断效能;应用二元logistic回归分析弹性参数、BRAFV600E基因型、甲状腺良恶性之间的相关性;应用SPSS25比较组内相关系数(Intraclass correlation coefficient,ICC)及变异系数(Coefficient of variation,CV),并应用Bland-Altman图,评估两种SWe测量方法(Q-Box Trace及Q-Box )的可重复性。结果:恶性甲状腺结节组弹性最大值、均值和标准差均明显大于良性组(PBRAFV600E基因突变型组甲状腺结节弹性最大值、均值和标准差均大于野生型组(Pe、BRAFV600E、两者联合应用诊断甲状腺癌的敏感性分别为72.9%、85.4%及81.3%,特异性分别为66.7%、86.5%及90.3%;SWe、BRAFV600E、两者联合应用诊断甲状腺癌合并颈部中央区淋巴结转移的灵敏度分别为50.0%、24.1%及56.3%,特异度分别为89.7%、87.5%及82.8%,P值均小于0.05,有统计学意义。弹性参数与BRAFV600E基因型呈强相关性(Pe及Q-Box 95%一致性界限之外的点数分别为2%及6%。SPSS统计数据显示,Q-Box Trace操作者A、操作者B及操作者间的CV分别为3.88%、4.96%、4.19%,显著低于Q-Box 的17.17%、18.79%、18.83%,P值均小于0.05,有统计学意义;Q-Box Trace操作者内及操作者间ICC均高于Q-Box ,得出SWe重复性较好,且Q-Box Trace的重复性及一致性好于Q-Box 。结论:联合应用SWe及BRAFV600E可以提高甲状腺癌及是否合并颈部中央区淋巴结转移的诊断效能,SWe与BRAFV600E存在强相关性,Q-Box Trace比Q-Box 剪切波弹性测量方法具有更高的重复性,变异性更小,提示它可能是一种更有价值的弹性成像标准化测量方法。

关键词：剪切波弹性成像 BRAFV600E 甲状腺结节 Q-BoxTM Trace Q-BoxTM

BRAFV600E野生型甲状腺乳头状癌的临床病理学特征及基因表达谱研究

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BRAFV600E野生型甲状腺乳头状癌的临床病理学特征及基因表达谱研究

作者：李栋青岛大学

学位级别：硕士

甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma,PTC)是最常见的甲状腺恶性肿瘤,占所有甲状腺癌的85%-90%。BRAF点突变(c.1799 T>A,p.V600e)是PTC中最为常见的基因变异。既往研究发现BRAF 与PTC的高侵袭性的生物学行为相关,是PTC的独立预... 详细信息

甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma,PTC)是最常见的甲状腺恶性肿瘤,占所有甲状腺癌的85%-90%。BRAF点突变(c.1799 T>A,p.V600e)是PTC中最为常见的基因变异。既往研究发现BRAF 与PTC的高侵袭性的生物学行为相关,是PTC的独立预后因素,可以作为I治疗分层系统的参考指标。但是近年来也有文献报道,BRAF突变与PTC的组织学亚型有关,与某些侵袭性的临床病理特征并不相关,不能作为独立预后因子。除BRAF外,PTC中也存在其他一些重要的基因变异,如RAS突变、ReT、NTRK、ALK重排、TeRT启动子突变等,这些变异基因同PTC的组织学分型以及预后存在一定相关性。迄今为止,有关BRAF野生型PTC的研究报道较少,对于这一部分病例的临床病理特征以及基因变异特点缺乏足够的认识。本研究以BRAF野生型PTC为研究对象,对其临床病理特征展开回顾性研究;通过Sanger测序检测RAS以及TeRT启动子突变状态,通过荧光原位杂交(Fluorescence in situ hybridization,FISH)检测ReT和ALK重排,通过免疫组化检测pan-TRK、ALK、PD-L1以及错配修复蛋白的表达,通过二代测序(next generation sequencing,NGS)对部分病例中的变异基因进行检测,对NGS发现的变异基因采用Sanger测序扩大样本量进行检测。同时,本研究将分析具有某些基因变异的PTC的病理学特点,期望为今后相关PTC的诊断和治疗提供参考。第一部分BRAF野生型甲状腺乳头状癌的临床病理学特征目的分析BRAF野生型PTC的临床病理学特征以及预后特点。方法收集2016年11月至2021年11月期间青岛大学附属医院手术切除的1564例PTC病例(为保证能切取足够的组织,仅选取最大径≥1 cm者),免疫组化染色判定BRAF状态(阴性者判定为野生型,阳性者为突变型);分析BRAF野生型PTC的临床病理特点,包括性别、年龄、病灶数目、淋巴结转移、伴发病变以及组织学分型,采用卡方检验分析BRAF野生型和突变型PTC的临床病理特征差异。结果1564例PTC病例中,1261例为BRAF突变型(80.6%),303例为BRAF野生型PTC病例(19.4%)。在303例BRAF野生型PTC病例中,男性67例,女性236例(男女比例1:3.5),年龄11～70岁(平均年龄42岁,中位年龄?与后面一致),病灶大小1～7.5cm(平均大小1.8 cm),198例有被膜侵犯(或发生于被膜下)(65.3%),207例有区域淋巴结转移(68.3%),120例伴有桥本氏甲状腺炎(39.6%),80例为多发病灶(26.4%)。在1261例BRAF突变型PTC病例中,男性298例,女性963例(男女比例1:3.2),年龄17～77岁(平均年龄44岁,中位数年龄为43岁),病灶大小1～8 cm(平均1.6 cm),900例有被膜侵犯或位于被膜下(71.4%),717例有区域淋巴结转移(56.9%),221例伴有桥本氏甲状腺炎(17.5%),411例病灶多发(32.6%)。同BRAF突变型PTC相比,BRAF野生型PTC更常伴发桥本氏甲状腺炎,区域淋巴结转移率更高。结论本研究是目前国内以BRAF野生型PTC为研究对象的样本量最大的病例对照研究之一。BRAF野生型PTC同样具有较强的侵袭转移能力,一部分病例可能与桥本氏甲状腺炎密切相关;BRAF基因状态不能作为评价PTC侵袭转移的唯一指标。第二部分BRAF野生型甲状腺乳头状癌中变异基因的检测目的研究BRAF野生型PTC中存在的变异基因。方法选取118例BRAF野生型PTC病例同时进行免疫组化及ARMS-PCR检测为无BRAF突变的PTC病例进行详细分析。其中99例采用Sanger测序检测KRAS、NRAS、HRAS的2号外显子的12/13密码子以及3号外显子的61密码子、检测TeRT启动子突变(c.-146 C>T和c.-124 C>T);采用FISH检测ReT和ALK基因易位;采用免疫组化检测ALK(D5F3)、pan-TRK、PD-L1(22C3)、MLH1、PMS2、MSH2、MSH6等指标。对于某些特殊组织学类型,免疫组化pan-TRK和ALK阳性,或者提取的基因组DNA质量较好的PTC病例,进一步进行NGS检测(其中15例采用诺禾致源的ALL-IN-ONe cancer gene panel,9例采用北京元码的甲状腺癌18基因panel),对检测到的点突变再次采用Sanger测序在其他病例中进行检测。结果本组118例PTC中,经典型74例、浸润性滤泡型37例、弥漫硬化型4例,其他特殊类型3例;某些形态学特点提示可能为BRAF野生型PTC。104例PTC有4～67个月的随访记录,其中10例出现术后复发转移(9.6%)。Sanger测

关键词：甲状腺乳头状癌 BRAFV600E 端粒酶逆转录酶受体酪氨酸激酶

甲状腺乳头状癌中FOXQ1、CyclinD1和BRAFV600E的关联性及临床病理意义

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甲状腺乳头状癌中FOXQ1、CyclinD1和BRAFV600E的关联性及临床病理...

作者：杨广红右江民族医学院

学位级别：硕士

目的:甲状腺乳头状癌(Papillary Thyroid Carcinoma,PTC)是甲状腺癌(Thyroid Carcinoma,TC)中最为常见的病理组织学类型。PTC恶性度低,预后相对较好,但其恶性演变、复发及远处器官转移是患者致死的主要原因。因此,针对该肿瘤发生、发展... 详细信息

目的:甲状腺乳头状癌(Papillary Thyroid Carcinoma,PTC)是甲状腺癌(Thyroid Carcinoma,TC)中最为常见的病理组织学类型。PTC恶性度低,预后相对较好,但其恶性演变、复发及远处器官转移是患者致死的主要原因。因此,针对该肿瘤发生、发展机制的探讨仍是学者们研究的热点问题。研究表明叉头框蛋白Q1(Forkhead Box Q1,FOXQ1)、细胞周期蛋白D1(CyclinD1)及鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌基因同源体B1密码子600突变(V-raf Murine Sarcoma Viral Oncogene Homolog B1,BRAF)参与了多种疾病的进展演变过程。然而,PTC中FOXQ1、CyclinD1蛋白表达及BRAF突变的关联性及临床病理意义影响研究相对较少。本研究拟通过免疫组织化学法(Immunohistochemistry,IHC)检测PTC组织和癌旁组织中FOXQ1及CyclinD1的表达情况。采用实时荧光定量PCR法(Quantitative Real-time Polymerase Chain Reaction,qPCR)检测PTC组织和甲状腺良性病变组织中BRAF突变情况。本研究目的探讨甲状腺乳头状癌中FOXQ1、CyclinD1和BRAF之间的关联性及临床病理意义。方法:(1)选取右江民族医学院附属医院2019年5月至2021年5月间96例行手术治疗且术后经我院病理科诊断证实为PTC患者,病例资料保存完好,临床病理参数均准确无误记录;(2)采用IHC法分别检测96例PTC组织及癌旁组织中FOXQ1、CyclinD1表达情况;采用qPCR法分别检测上述96例PTC组织及11例甲状腺良性病变组织中BRAF突变状态;(3)运用SPSS20.0软件进行统计学分析。FOXQ1及CyclinD1在PTC组织与癌旁组织的差异性表达、BRAF突变在PTC组织与甲状腺良性病变组织之间的差异以及三者与PTC临床病理参数之间的关系均采用卡方检验。采用二元logistic回归分析FOXQ1、CyclinD1表达对PTC肿瘤直径、淋巴结转移风险的具体价值评估。采用Sepearmen相关分析PTC中FOXQ1、CyclinD1和BRAF突变三者之间的关系;以P0.05);(2)与癌旁组织相比,CyclinD1在PTC组织中表达上调,二者表达差异具有显著统计学意义(P0.05);(3)与良性甲状腺病变组织相比,BRAF突变在PTC组织中更显著,二者差异具有显著统计学意义(P0.05);(4)PTC组织中FOXQ1与CyclinD1蛋白表达、FOXQ1与BRAF突变率均呈正相关性(R=0.344,P=0.001;R=0.261,P=0.01)结论:我们的研究结果显示FOXQ1和CyclinD1蛋白在PTC肿瘤组织中表达上调,这种上调与肿瘤直径、淋巴结转移等临床病理特征相关;PTC肿瘤组织中的FOXQ1表达不仅与CyclinD1表达水平呈正相关,而且与BRAF突变频率也呈正相关。这些结果提示上调的FOXQ1和CyclinD1表达促进PTC演进,这可能与影响肿瘤增殖、侵袭等生物学行为有关,也可能改变肿瘤诸如BRAF等基因异质性相关。

关键词：甲状腺乳头状癌 FOXQ1 CyclinD1 BRAFV600E

AID、BRAFV600E与甲状腺乳头状癌相关性研究

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临床医学进展 2022年第12期12卷 11503-11508页

作者：焦鑫张先林三峡大学附属仁和医院湖北宜昌

近年来,全球范围内甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma, PTC)的发病率递增,已成为头颈外科最常见的恶性肿瘤之一。国内外学者对PTC的机制研究成为临床和基础研究的热点,其发生、发展过程涉及多种遗传和表观遗传学改变,其中B型... 详细信息

近年来,全球范围内甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma, PTC)的发病率递增,已成为头颈外科最常见的恶性肿瘤之一。国内外学者对PTC的机制研究成为临床和基础研究的热点,其发生、发展过程涉及多种遗传和表观遗传学改变,其中B型丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(B typeserine/threonine protein kinases, BRAF)密码子600处谷氨酸通常替换缬氨酸(BRAFV600E)在PTC中发生突变频率颇高;活性诱导性胞嘧啶脱氨基酶(activation-induced cytidine deaminase, AID)的累积异常表达可引起癌基因或抑制基因突变,AID高表达可能与BRAFV600E突变型PTC具有交互作用,要通过AID基因水平改变来影响细胞的分化程度、调控肿瘤的生长和转移概率,还需要进一步的研究。本文拟针对PTC与BRAFV600E、ADI之间的关联性作一综述。

关键词：甲状腺乳头状癌 BRAFV600E AID

甲状腺乳头状癌BRAFV600E突变与免疫微环境特性及临床意义研究

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甲状腺乳头状癌BRAFV600E突变与免疫微环境特性及临床意义研究

作者：殷宏雨山西医科大学

学位级别：硕士

目的:甲状腺乳头状癌(Papillary Thyroid Carcinoma,PTC)总体死亡率低,但仍有部分发生复发和转移,而且这部分患者预后不良。BRAF 是乳头状癌中较为常见的突变基因,伴有突变的患者多预后不良,但机制有待解析。肿瘤内部具有复杂的异质性,... 详细信息

目的:甲状腺乳头状癌(Papillary Thyroid Carcinoma,PTC)总体死亡率低,但仍有部分发生复发和转移,而且这部分患者预后不良。BRAF 是乳头状癌中较为常见的突变基因,伴有突变的患者多预后不良,但机制有待解析。肿瘤内部具有复杂的异质性,其中免疫微环境稳态的破坏可造成内源性宿主免疫监视功能失衡,促进肿瘤免疫逃逸,从而使肿瘤获得更高的侵袭性,最终导致预后不良。本研究旨在探索PTC中BRAF 突变与免疫调节分子及浸润性免疫细胞的关系,从而总结BRAF 突变与否的PTC中存在何种肿瘤免疫微环境特性,为相应的机制研究提供新的方向与思路。方法:我们采用免疫组织化学方法对120例PTC患者组织芯片进行BRAF 和免疫调节分子PD-L1、PD-1和VISTA及肿瘤浸润性免疫细胞CD3、CD8和Fox P3的检测,分析BRAF 表达与免疫调节分子及浸润性免疫细胞的关系。同时基于TCGA数据库分析BRAF 与PTC临床病理参数及免疫特征的相关性。结果:BRAF 突变率为61/108(56.5%)与TCGA数据库中59.1%的突变率,有较好的一致性。BRAF 突变患者的PD-L1表达水平(88.5%vs 44.7%)和VISTA(75.4%vs 53.4%)高于BRAF (野生型)患者。相反,PD-1在BRAF 肿瘤中的表达高于对照组(14.8%vs.21.3%)。虽然高CD8表达在BRAF 标本中更为常见,但差异不显著。此外,BRAF 和BRAF 肿瘤中CD3和Fox P3的表达无明显差异。基于TCGA数据分析显示,BRAF 和BRAF 肿瘤中PD-1、VISTA及CD8的表达无明显差异,PD-L1、Fox P3及CD3在BRAF组表达量的平均秩次均高于BRAF 组(P<0.05)。此外,BRAF 组中PD-L1、Fox P3均低表达时,患者总生存期更长,预后更佳。BRAF 突变虽然与患者的年龄及性别无关,但与TNM分期有关,这与组织芯片提供的病理信息分析一致。并且还与肿瘤有无复发或进展、腺体外侵犯及病理分型有关(P<0.05)。结论:BRAF 突变的PTC肿瘤免疫微环境的免疫状态受到抑制,导致宿主免疫监测功能遭到破坏,从而影响了患者的预后。我们通过分析其与免疫调节分子和浸润性免疫细胞的潜在关系,或许能为相应的机制研究提供新的方向,同时为靶向治疗BRAF 突变患者挖掘出新的靶点并提供理论依据。

关键词：甲状腺乳头状癌 BRAFV600E 免疫微环境免疫调节分子预后

沉默BRAF基因对BRAFV600E突变型结直肠癌细胞来源外泌体诱导的血管及淋巴管生成的影响

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沉默BRAF基因对BRAFV600E突变型结直肠癌细胞来源外泌体诱导的血...

作者：贾晓晶河北医科大学

学位级别：硕士

第一部分结直肠癌中BRAF突变与微血管和微淋巴管密度的关系目的:探讨结直肠癌中BRAF突变与微血管和微淋巴管密度的关系。方法:1 收集10例BRAF突变型和20例BRAF野生型结直肠癌患者的病理资料,评估BRAF突变与临床病理特征之间的关系。2用... 详细信息

第一部分结直肠癌中BRAF突变与微血管和微淋巴管密度的关系目的:探讨结直肠癌中BRAF突变与微血管和微淋巴管密度的关系。方法:1 收集10例BRAF突变型和20例BRAF野生型结直肠癌患者的病理资料,评估BRAF突变与临床病理特征之间的关系。2用免疫组化法检测30例结直肠癌患者术后组织标本中微血管和微淋巴管密度,分析BRAF突变与微血管和微淋巴管密度的关系。结果:1 BRAF突变与组织分化程度呈负相关(PeA水平、术前血小板计数无相关性;2 BRAF突变型和BRAF野生型CRC组织中微血管密度分别为:为(38.53±17.11)个/高倍视野和(27.54±9.54)个/高倍视野(P=0.03);微淋巴管密度分别为(9.67±5.63)个/高倍视野和(3.81±2.06)个/高倍视野(Pestern blot法鉴定外泌体表面标志物CD9和CD63的表达。2 将HT29细胞株、1627细胞株分泌的外泌体分别与HUVeC共培养,用CCK-8法、划痕实验和成管实验检测HUVeC的增殖、迁移和成管能力。3 将HT29细胞株、1627细胞株分泌的外泌体分别与HLeC共培养,用CCK-8法、划痕实验和成管实验检测HLeC的增殖、迁移和成管能力。4用Western blot法检测HT29和1627细胞来源外泌体中VeGF-A、b FGF、TGF-β1以及VeGF-C蛋白的表达情况。5分别将HT29细胞株、1627细胞株分泌的外泌体与HUVeC共培养24 h,与HLeC共培养48 h,用Western blot法检测HUVeC和HLeC中Claudin-5、Occludin和ZO-1蛋白表达的情况。结果:1本研究成功地分离了HT29和1627细胞上清液中的外泌体;外泌体的直径约为30-150 nm,具有脂质双层膜结构;两种外泌体均表达外泌体表面标志物CD9和CD63。2沉默BRAF基因对BRAF突变型结直肠癌细胞来源外泌体诱导的血管生成的影响(1)与HT29组相比,1627组HUVeC增殖的能力明显下降(PeC共培养24 h后,1627组和HT29组小管形成的平均数量分别为(12.750±1.887)个/低倍视野和(30.625±0.925)个/低倍视野(PeC增殖的能力明显下降(PeC共培养24 h后,1627组和HT29组小管形成的平均数量分别为(15.375±1.413)个/低倍视野和(26.750±2.016)个/低倍视野(PeGF-A、b FGF、TGF-β1以及VeGF-C蛋白表达的影响与HT29细胞来源的外泌体相比,1627细胞来源外泌体中VeGF-A、b FGF、TGF-β1以及VeGF-C蛋白的表达水平显著降低。5 沉默BRAF基因对BRAF突变型结直肠癌细胞来源外泌体诱导的内皮细胞中ZO-1、Occludin以及Claudin-5表达的影响(1)外泌体与HUVeC共培养24 h后,1627组中ZO-1蛋白含量高于HT29组。(2)外泌体与HLeC共培养48 h后,1627组中ZO-1、Occludin以及Claudin-5蛋白的表达均高于HT29组。结论:1沉默BRAF基因抑制BRAF突变型CRC细胞来源外泌体诱导的血管和淋巴管的生成;2沉默BRAF基因有可能为BRAF突变型CRC的治疗提供思路。

关键词：结直肠癌 BRAFV600E 基因沉默血管生成淋巴管生成