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遗传性包涵体肌病一家系

中华医学遗传学杂志 2011年第1期28卷 118-119页

作者：杨晓黎陈金亮河北以岭医院肌萎缩科石家庄050091

先证者（Ⅳ10）男，40岁，因“进行性四肢肌萎无力23年”就诊。患者23年前无明显原因出现右手握物无力，精细动作差，后渐累及左手，并出现双手大小鱼际肌，骨间肌肌肉萎缩，无肌肉跳动及肌肉疼痛。曾就诊于沈阳医科大学，肌电图示：“... 详细信息

先证者（Ⅳ10）男，40岁，因“进行性四肢肌萎无力23年”就诊。患者23年前无明显原因出现右手握物无力，精细动作差，后渐累及左手，并出现双手大小鱼际肌，骨间肌肌肉萎缩，无肌肉跳动及肌肉疼痛。曾就诊于沈阳医科大学，肌电图示：“肌源性损害”，心肌酶：磷酸肌酸激酶（creatine phosphokinase，CPK）：“373U／L”（正常参考值：24～170U／L），未做明确诊断，给予维生素类药物治疗，病情缓慢加重。

关键词：遗传性包涵体肌病家系磷酸肌酸激酶肌源性损害正常参考值精细动作肌肉萎缩肌肉疼痛

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遗传性包涵体肌病8例临床分析

中风与神经疾病杂志 2013年第2期30卷 173-174页

作者：田冉陈金亮河北以岭医院肌萎缩科河北石家庄050091

遗传性包涵体肌病（hereditary inclusion body myopathy,h-IBM）是一组以胞核和（或）胞浆内管丝状包涵体为特征性病理改变的遗传性骨骼肌疾病。自1971年Yunis等提出本病后,国内及国外对于本病的报道逐渐增多。本文通过对8例经病理证... 详细信息

遗传性包涵体肌病（hereditary inclusion body myopathy,h-IBM）是一组以胞核和（或）胞浆内管丝状包涵体为特征性病理改变的遗传性骨骼肌疾病。自1971年Yunis等提出本病后,国内及国外对于本病的报道逐渐增多。本文通过对8例经病理证实的遗传性包涵体肌病的临床和组织病理检查进行了总结，以增加对此病的认识。

关键词：遗传性包涵体肌病临床分析 myopathy 组织病理检查骨骼肌疾病丝状包涵体病理改变病理证实

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遗传性包涵体肌病一例GNE突变的检测

郑州大学学报（医学版） 2016年第6期51卷 743-747页

作者：田杰李玉生杨志华骆海洋毛澄源许予明史长河郑州铁路职业技术学院护理学院郑州450052 郑州大学第一附属医院神经内科郑州450052

目的:研究一例近亲结婚导致的遗传性包涵体肌病(HIBM)家系表型和基因型特点。方法:收集一例常染色体隐性遗传性肌病患者,应用目标捕获测序技术对该患者家系人员进行致病基因筛查。结果:该患者以四肢近端肌进行性无力为首发症状,电生理... 详细信息

目的:研究一例近亲结婚导致的遗传性包涵体肌病(HIBM)家系表型和基因型特点。方法:收集一例常染色体隐性遗传性肌病患者,应用目标捕获测序技术对该患者家系人员进行致病基因筛查。结果:该患者以四肢近端肌进行性无力为首发症状,电生理检查提示肌源性损害;基因检测结果显示GNE基因发生c.C577T(***193Cys)纯合错义突变;其父母均为GNE基因c.C577T(***193Cys)杂合携带者;该突变在家系内同疾病表型共分离,并且在200例正常对照人群中未被发现。结论:目标捕获测序技术可用于HIBM的诊断;c.C577T为一个新的GNE基因变异。

关键词：遗传性包涵体肌病目标捕获测序 GNE基因突变

遗传性包涵体肌病非折叠蛋白反应及内质网应激蛋白表达分析

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遗传性包涵体肌病非折叠蛋白反应及内质网应激蛋白表达分析

作者：李鸿皓山东大学

学位级别：硕士

目的: 遗传性包涵体肌病(hereditary inclusion body myopathy,HIBM)是1993年Askanas等建议对一组以细胞核和胞浆内管丝状包涵体为特征性病理改变的遗传性骨骼肌疾病使用的病理学术语。近年相继发现许多具有隐性和显性遗传特点的包涵体... 详细信息

目的: 遗传性包涵体肌病(hereditary inclusion body myopathy,HIBM)是1993年Askanas等建议对一组以细胞核和胞浆内管丝状包涵体为特征性病理改变的遗传性骨骼肌疾病使用的病理学术语。近年相继发现许多具有隐性和显性遗传特点的包涵体肌病,临床表现各不相同,其基因和蛋白性质也逐渐被阐明。遗传性包涵体肌病常染色体隐性遗传型包括GNE病和眼咽型远端肌病;常染色体显性遗传型包括Welander远端肌病,肌球蛋白重链Ⅱα病,Titin病和Valosin病。其中GNE病是遗传型包涵体肌病的原型,包括了中东犹太人的股四头肌不受累的空泡肌病(vacuolar myopathy sparing quadriceps,VMSQ)和日本人的伴镶边空泡的远端肌病(distal myopathy with rimmed vaculoes,DMRV)两种临床类型,属于常染色体隐性遗传神经肌肉病,以成年早期起病的下肢远端前部肌肉肌无力和萎缩为特征,股四头肌相对不受累。疾病由定位于9p13.2的UDP(尿苷二磷酸)-N-乙酰葡糖胺-2-表异位酶/N-乙酰甘露糖胺激酶基因错义突变导致。UDP(尿苷二磷酸)-N-乙酰葡糖胺-2-表异位酶/N-乙酰甘露糖胺激酶是广泛表达的在唾液酸生物合成起关键作用的双功能限速酶。遗传性包涵体肌病相关的GNE基因突变导致两种酶功能活性的减低,很可能导致了唾液酸代谢紊乱最终导致肌纤维的退行性改变。其确切的发病机制还不明确。本研究选取了8例临床和肌肉活检病理诊断为遗传性包涵体肌病的患者,采用组织免疫荧光染色和免疫印迹的方法检测患者肌纤维内异常蛋白的聚集、分布和性质及部分内质网分子伴侣蛋白的表达变化,探讨遗传性包涵体肌病的发病机理。材料和方法: 选取山东大学齐鲁医院神经肌肉病研究室接诊的8例临床和肌肉活检病理诊断为遗传性包涵体肌病患者的肌肉标本,其中男2例,女6例。另选病理报告为正常的肌肉标本2例做为对照。经液氮预冷的异戊烷中速冻的冰冻肌肉标本制成4μm冰冻切片,用抗p淀粉样蛋白前体蛋白(β-APP),磷酸化tau蛋白(P-tau),葡萄糖调节蛋白94(GRP94),钙网织蛋白(calreticulin),内质网特异性蛋白72(ERp72)的5种抗体做组织免疫荧光染色(immunofluorescence,IF),对6例患者的冰冻肌肉标本,提取肌肉组织总蛋白对上述5种蛋白行免疫印迹分析(western blotting,WB)。结果: IF与WB分析结果:免疫荧光染色证实HIBM患者部分肌纤维内存在不同程度的β淀粉样蛋白前体蛋白(β-APP)和磷酸化tau蛋白(P-tau)的聚集,β-APP蛋白聚集形态多数呈网格斑片状分布,以萎缩的小纤维内多见;部分呈接近肌纤维直径大小的类圆形,见于正常大小肌纤维内。P-tau蛋白聚集形态呈网格斑片状分布,见于萎缩的小纤维内。β-APP和P-tau聚集在镶边空泡以外的部位。肌外膜和肌束膜呈非特异性染色。正常对照肌肉标本中仅见肌外膜和肌束膜非特异性染色,肌纤维内未见β-APP和P-tau表达。HIBM患者部分肌纤维内可见GRP94和calreticulin表达,位于萎缩小纤维内呈弥漫性分布。正常对照肌纤维内未见GRP94和calreticulin表达。免疫荧光双重染色见β-APP聚集和分子伴侣蛋白GRP94呈共表达现象,在β-APP聚集部位可见GRP94的表达。HIBM患者分子伴侣ERp72在肌纤维内分布于镶边空泡以外区域,镶边空泡周边呈环形强免疫荧光染色。正常对照肌肉标本中可见两型纤维差别免疫荧光染色。对8例遗传性包涵体肌病患者的肌肉标本,提取肌肉组织总蛋白并测定提取液蛋白浓度后,进一步作WB分析,定量检测上述5种蛋白。3例行β-APP免疫印迹分析结果显示遗传性包涵体肌病患者肌纤维与正常对照标本相比β-APP含量增高有意义(＞30%)。7例行P-tau免疫印迹分析,5例较正常增高有意义,1例增高不明显,1例含量较正常对照减低。3例行GRP94免疫印迹分析均较正常对照含量增高有意义。4例行ERp72免疫印迹分析,3例较正常对照增高有意义,1例较对照增高不明显;4例行calreticulin免疫印迹分析,2例均较正常对照增高有意义,2例增高不明显。结论: ***患者在小的变性萎缩肌纤维内见网格斑片状β-APP和P-tau蛋白的聚集,提示细胞内过量异常折叠蛋白的聚集可能是导致肌纤维退行性变的原因。正常大小肌纤维内类圆形β-APP表达可能为异常蛋白聚集初期的形态表现。 2.小的萎缩肌纤维内分子伴侣蛋白GRP94、ERp72和calreticulin的强免疫荧光染色提示萎缩肌纤维可能存在异常蛋白导致的内质网应激反应和分子伴侣表达上调。免疫荧光双重染色可见肌纤维内β

关键词：遗传性包涵体肌病 UDP(尿苷二磷酸)-N-乙酰葡糖胺-2-表异位酶/N-乙酰甘露糖胺激酶内质网应激非折叠蛋白反应

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遗传性包涵体肌病3型家系报告并文献复习

遗传性包涵体肌病3型家系报告并文献复习

作者：孟丽娟华中科技大学

学位级别：硕士

目的对我院发现的肌球蛋白重链Ⅱa病(IBM3)的家系进行报道,总结遗传性包涵体肌病3型的临床、病理及基因突变特点。方法对我院收治的一名考虑遗传性包涵体肌病的先证者家系进行病史资料收集,完善实验室检查,行肌肉活检,提取先证者血清行S... 详细信息

目的对我院发现的肌球蛋白重链Ⅱa病(IBM3)的家系进行报道,总结遗传性包涵体肌病3型的临床、病理及基因突变特点。方法对我院收治的一名考虑遗传性包涵体肌病的先证者家系进行病史资料收集,完善实验室检查,行肌肉活检,提取先证者血清行Sanger测序,并进行家系验证。最后结合文献,总结遗传性包涵体肌病的发病机制、临床表现、病理及基因突变特点。结果先证者及其母亲、外祖父表现为肢体无力、关节痉挛、肌肉萎缩、肌肉疼痛,肌酸激酶(CK)正常,肌肉MRI可见肌肉萎缩,脂肪沉积,以股外侧肌、股中间肌、股内侧肌及胫前肌受累明显。肌肉活检病理可见肌纤维形态大小不一,Ⅰ型纤维优势,Ⅱ型纤维减少、小角化,未见明显镶边空泡及包涵体。先证者基因检测提示MYH2(NM17534.5)基因c.2414T>C(p.V805A)杂合变异,对其父母及胞弟进行基因验证,其有症状母亲同样检出上述基因变异。同2012年日本学者报道的MYH2基因突变导致的IBM3突变位点一致,遂推测上述错义突变位点为此家系致病位点,诊断为包涵体肌病3型(IBM3)。结合文献,IBM3为常染色显性遗传,致病基因为位于17p13.1的肌球蛋白重链Ⅱa(Myosin Heavy chainⅡa gene,MYH2)基因。主要表现为眼外肌麻痹、关节痉挛及近端肌无力,肌肉活检主要为肌营养不良表现,肌纤维大小不一,Ⅰ型纤维优势,Ⅱ型纤维缺失或减少、角化,镶边空泡及肌浆或肌核内管状细丝包涵体的出现与年龄、活检部位等有关。结论遗传性包涵体肌病在我国并不多见,其中IBM3我国既往尚未见报道,其对患者生活质量及家庭的影响需加强重视。病理、基因诊断在遗传性肌病诊治中作用越来越显著,提高对此病的认识十分必要。

关键词：遗传性包涵体肌病镶边空泡眼肌麻痹 MYH2基因

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隐性遗传性包涵体肌病一例随访

中华神经科杂志 2008年第12期41卷 869-870页

作者：何志勇袁云王小同胡蓓蕾柯将琼邬伟温州医学院附属第二医院神经内科 325003 北京大学第一医院神经内科

临床资料患者男性，39岁，9年前出现双足尖抬举费力，能缓慢独立上楼，双小腿肌肉萎缩，上肢不能持重物，手指抓物费力；6年前足尖不能抬起，下蹲站起困难，上楼需扶持，并逐渐加重，平地行走作摇摆状。父母为近亲结婚，其弟弟体健，家... 详细信息

临床资料患者男性，39岁，9年前出现双足尖抬举费力，能缓慢独立上楼，双小腿肌肉萎缩，上肢不能持重物，手指抓物费力；6年前足尖不能抬起，下蹲站起困难，上楼需扶持，并逐渐加重，平地行走作摇摆状。父母为近亲结婚，其弟弟体健，家族中无类似发病者。于温州医学院附属第二医院就诊查CK2210 IU／L（正常值25～195 IU／L），肌电图示肌源性损害，拟诊“肌肉疾病：肌炎可能”，予激素及B族维生素等治疗，症状无改善。

关键词：遗传性包涵体肌病随访隐性温州医学院肌源性损害 B族维生素临床资料肌肉萎缩

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遗传性包涵体肌病研究进展

国际神经病学神经外科学杂志 2010年第1期37卷 73-76页

作者：鲁向辉蒲传强解放军总医院神经内科北京市100853

遗传性包涵体肌病(h-IBM)是一组以镶边空泡、胞核和(或)胞浆内管丝状包涵体为特征性病理改变的遗传性骨骼肌疾病,从病理学意义上讲,部分远端肌病也归于其中。该病有常染色体隐性和显性2种遗传方式,通常在40岁前出现缓慢进展的远端或近... 详细信息

遗传性包涵体肌病(h-IBM)是一组以镶边空泡、胞核和(或)胞浆内管丝状包涵体为特征性病理改变的遗传性骨骼肌疾病,从病理学意义上讲,部分远端肌病也归于其中。该病有常染色体隐性和显性2种遗传方式,通常在40岁前出现缓慢进展的远端或近端肌无力和肌萎缩,血清肌酶正常或轻度升高,肌电图以肌源性损害为主。发病机制与基因突变、异常蛋白堆积及自嗜作用有关,目前尚无有效治疗方法。

关键词：遗传性包涵体肌病远端型肌病镶边空泡病理学分子生物学 GNE基因治疗

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遗传性包涵体肌病的基因研究进展

国际神经病学神经外科学杂志 2019年第5期46卷 572-576页

作者：张羽彤(综述) 蒲传强(审校) 解放军总医院第一医学中心神经内科北京市100853 航天中心医院神经内科北京市100049

遗传性包涵体肌病(h-IBM)是一组病理表现类似散发性包涵体肌炎的遗传性骨骼肌疾病的总称,呈常染色体显性或隐性遗传,临床表现有明显的异质性.目前h-IBM根据基因型共分为7类,但仍有基因不明的表型存在.本文就目前已知的致病基因及类型进... 详细信息

遗传性包涵体肌病(h-IBM)是一组病理表现类似散发性包涵体肌炎的遗传性骨骼肌疾病的总称,呈常染色体显性或隐性遗传,临床表现有明显的异质性.目前h-IBM根据基因型共分为7类,但仍有基因不明的表型存在.本文就目前已知的致病基因及类型进行综述.

关键词：遗传性包涵体肌病镶边空泡远端型肌病分子遗传学 GNE肌病

内质网应激和凋亡在遗传性包涵体肌病病理机制中的作用

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内质网应激和凋亡在遗传性包涵体肌病病理机制中的作用

作者：张学梅山东大学

学位级别：硕士

目的: 遗传性包涵体肌病(hereditary inclusion body myopathy,HIBM)是一种常染色体隐性遗传的远端型肌病,由位于9p12-13的GNE基因发生突变引起;临床上病变主要累及下肢远端肌肉,疾病后期也可累及全身其他部位肌群,病情进展比较缓慢;主... 详细信息

目的: 遗传性包涵体肌病(hereditary inclusion body myopathy,HIBM)是一种常染色体隐性遗传的远端型肌病,由位于9p12-13的GNE基因发生突变引起;临床上病变主要累及下肢远端肌肉,疾病后期也可累及全身其他部位肌群,病情进展比较缓慢;主要病理特征为镶边空泡形成、肌核或肌浆内管状细丝包涵体及成群的肌纤维萎缩,很少发现肌纤维坏死和再生,这些显著的病理学形态特征提示其有独特的病理学意义,但其病原学和发病机制仍然未知。有研究证实在包涵体内有多种异常蛋白质的表达,包括Aβ(amyloid-β)、朊蛋白(prion)、泛素(ubiquiton)、tau蛋白等。2004年Vattemi发现散发性包涵体肌炎(sporadic inclusion body myositis,s-IBM)患者的肌肉中存在内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)和非折叠蛋白反应(unfolded protein response,UPR);由于HIBM和s-IBM病理改变非常相似,只是后者伴有明显的炎细胞浸润,因此我们推测ERS和UPR可能在HIBM病理机制中起重要作用。2001年Yan C通过免疫组化和TUNEL方法发现在HIBM患者中存在凋亡现象,而ERS又可以通过激活caspase-12诱导细胞凋亡,因此我们应用免疫组化、免疫印迹方法探索异常蛋白质、内质网应激与肌纤维凋亡过程之间的关系,从而探讨HIBM的病理机制。材料和方法: 选取山东大学齐鲁医院神经肌肉病研究室接诊的7例临床和病理诊断为HIBM患者的肌肉标本,一部分制成8μm冰冻切片,采用常规组织化学染色观察HIBM患者的肌肉病理特点;一部分制成5μm冰冻切片,应用原位TUNEL染色方法观察HIBM患者肌纤维的凋亡现象,并采用荧光免疫组织化学染色(IHC,fluorescentimmunohistochemistry)检测2种内质网分子伴侣蛋白—BiP/GRP78和calnexin,以及2种凋亡蛋白—caspase-12和caspase-3在HIBM患者肌纤维中的表达情况,同时用双重免疫荧光染色(double immunofluorescence)分析内质网分子伴侣蛋白和凋亡蛋白与肌纤维内包涵物Aβ的关系;对染色显示蛋白表达增高病人的冰冻肌肉标本,采用免疫印迹技术(western blotting,WB)进行半定量分析。TUNEL染色和IHC染色时选取3例DMD、3例PM及3例病理报告为正常的肌肉标本作为对照;WB分析时选取3例病理报告为正常的肌肉标本作为对照。结果: 1.常规组织化学染色发现HIBM主要病理改变为肌纤维大小不等,萎缩纤维散在或成群分布,可见镶边空泡,内核纤维增多,坏死和再生现象较轻微,肌间质增生,无炎细胞浸润。 ***染色发现仅在HIBM组肌纤维中有数量不等的TUNEL阳性肌核,多位于外形正常肌纤维的肌膜下,中央核偶见阳性,镶边空泡内未发现阳性肌核。 3.①IHC染色可见,在所有HIBM肌活检中,70%～80%的空泡肌纤维含有大量边界清楚,大小不一,呈斑片状、点状或长条状的抗内质网分子伴侣抗体强阳性的包涵物,这些包涵物主要分布在肌纤维的非空泡肌浆部分,除此之外,在所有肌活检中,10%～15%的非空泡纤维或其他外形正常的肌纤维也含有相同的包涵物;②双重免疫荧光染色可见,在所有异常肌纤维中,表达内质网分子伴侣BiP/GRP78阳性的包涵物内同时可见Aβ表达,calnexin阳性肌纤维的连续切片上Aβ亦阳性。 ③WB分析发现BiP/GRP78(78-KD)在HIBM患者均有不同程度表达增加,而在正常肌肉中没有;calnexin(90-KD)在不同患者增高程度不一,但均较对照肌肉明显增加。 4.①IHC证实凋亡通路信号蛋白caspase-12在部分肌纤维内表达增加;凋亡执行酶活性caspase-3未见表达增加,而部分肌纤维内可见caspase-3表达增加;②用双重免疫荧光染色可见,在所有异常肌纤维中,表达caspase-3阳性的包涵物内同时可见Aβ表达;caspase-12阳性肌纤维的连续切片上Aβ亦阳性;③WB分析显示,caspase-12表达为约50-KD的前体蛋白和30～40-KD的裂解片段,HIBM组表达量较对照肌肉明显增高;活性caspase-3的条带未见出现,但caspase-3前体蛋白(35-KD)表达量较对照肌肉增高。结论: ***患者中内质网分子伴侣蛋白BiP/GRP78和calnexin表达的增高,证实了在HIBM中存在ERS和UPR。 2.原位TUNEL阳性表达、凋亡通路信号蛋白caspase-12及凋亡执行酶caspase-3的表达增高均显示HIBM患者肌纤维存在凋亡现象。

关键词：遗传性包涵体肌病内质网应激非折叠蛋白反应内质网分子伴侣凋亡凋亡蛋白 TUNEL 荧光免疫组织化学免疫印迹