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铁死亡与肿瘤耐药

生命的化学 2024年第4期44卷 710-718页

作者：余志平何韶华谭力铭徐州医科大学药学院徐州221004 怀化市肿瘤医院药学部怀化418000 怀化市肿瘤医院精准医学中心怀化418000

随着对恶性肿瘤的深入研究,与肿瘤相关的治疗方法快速革新,包括化疗、靶向治疗及免疫治疗在内的治疗手段取得了显著进展。然而,这些治疗方法都不同程度地诱导肿瘤细胞产生耐药,严重限制了肿瘤治疗的有效性和治愈率。多种耐药肿瘤细胞表... 详细信息

随着对恶性肿瘤的深入研究,与肿瘤相关的治疗方法快速革新,包括化疗、靶向治疗及免疫治疗在内的治疗手段取得了显著进展。然而,这些治疗方法都不同程度地诱导肿瘤细胞产生耐药,严重限制了肿瘤治疗的有效性和治愈率。多种耐药肿瘤细胞表现出对铁死亡诱导剂敏感的特性。铁死亡是一种区别于凋亡、坏死、自噬等的新型程序性细胞死亡形式,可逆转多种肿瘤耐药。但具体作用机制尚不完全清楚,因此阐明铁死亡对耐药性肿瘤细胞的作用机制对改善肿瘤患者预后具有十分重要的意义。本文就铁死亡与肿瘤耐药的最新研究进展进行了综述,阐明了铁死亡在肿瘤耐药中发挥的作用及其相关机制,旨在为克服肿瘤耐药提供新的策略。

关键词：铁死亡肿瘤耐药化疗耐药免疫耐药靶向耐药

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Warburg效应在肿瘤耐药中的研究进展

中国现代医生 2024年第16期62卷 137-140页

作者：田璎吴杰邹畅西南医科大学药学院四川泸州646000 深圳市人民医院临床医学研究中心广东深圳5180201

肿瘤细胞的增殖和生长需要营养物质的支持,并进行能量代谢重编程。其中,线粒体功能改变是多种类型肿瘤发生的标志之一。Warburg效应是指肿瘤细胞通过激活乳酸脱氢酶、抑制丙酮酸代谢而产生大量乳酸,并在线粒体中进行能量代谢重编程的过... 详细信息

肿瘤细胞的增殖和生长需要营养物质的支持,并进行能量代谢重编程。其中,线粒体功能改变是多种类型肿瘤发生的标志之一。Warburg效应是指肿瘤细胞通过激活乳酸脱氢酶、抑制丙酮酸代谢而产生大量乳酸,并在线粒体中进行能量代谢重编程的过程。肿瘤耐药是当前肿瘤临床治疗中较为棘手的问题之一。研究发现Warburg效应与抗肿瘤药物的耐药性息息相关。本文阐述Warburg效应在肿瘤耐药中的研究进展,为临床攻克肿瘤耐药提供新思路。

关键词： Warburg效应肿瘤耐药葡萄糖转运蛋白细胞凋亡有氧糖酵解

RNA甲基化修饰调控DNA损伤修复过程及其在肿瘤耐药中的作用

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肿瘤药学 2024年第2期14卷 139-149页

作者：周家银储志敏李洋安徽医科大学第一临床医学院安徽合肥230032 安徽医科大学生命科学学院安徽合肥230012

DNA损伤修复是指纠正DNA两条单链间错配的碱基、清除DNA链上受损的碱基、恢复DNA正常结构的过程。细胞内存在多种机制来应对不同类型的DNA损伤,同源重组修复便是重要的修复机制之一。在同源重组修复过程中,RNA的合成发挥着重要作用,而RN... 详细信息

DNA损伤修复是指纠正DNA两条单链间错配的碱基、清除DNA链上受损的碱基、恢复DNA正常结构的过程。细胞内存在多种机制来应对不同类型的DNA损伤,同源重组修复便是重要的修复机制之一。在同源重组修复过程中,RNA的合成发挥着重要作用,而RNA甲基化修饰作为一个普遍存在于真核细胞中的调控机制,也参与了这一复杂的修复过程。肿瘤发生过程中普遍存在RNA甲基化修饰失调导致的DNA损伤累积,从而引起肿瘤的恶性转化。此外,RNA甲基化修饰还可以影响放化疗后细胞对DNA损伤的修复能力,使肿瘤细胞的放化疗敏感性发生改变,进而影响治疗效果。本文综述了目前已知的不同类型RNA甲基化修饰在DNA损伤修复过程中的作用,并进一步分析RNA甲基化修饰介导的DNA损伤修复异常在肿瘤临床诊断、预后判断和作为治疗靶点等方面的应用前景。

关键词： RNA甲基化修饰 DNA损伤修复肿瘤耐药

m^(6)A甲基化修饰在肿瘤耐药中的作用机制研究进展

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医学综述 2024年第2期30卷 177-181页

作者：陈珊珊伍燕颜新建李高峰吉首大学医学院湖南吉首416099 中南大学湘雅医学院附属株洲市中心医院肿瘤内科湖南株洲412007

N^(6)-甲基腺嘌呤(m^(6)A)甲基化是哺乳动物体内最常见、规模最大的一类RNA修饰过程,属于表观遗传学修饰之一,在甲基化酶、去甲基化酶、识别酶等调控下参与RNA转录、核输出、翻译和微RNA的加工处理等,因此m^(6)A甲基化修饰可调控基因的... 详细信息

N^(6)-甲基腺嘌呤(m^(6)A)甲基化是哺乳动物体内最常见、规模最大的一类RNA修饰过程,属于表观遗传学修饰之一,在甲基化酶、去甲基化酶、识别酶等调控下参与RNA转录、核输出、翻译和微RNA的加工处理等,因此m^(6)A甲基化修饰可调控基因的表达。肿瘤耐药性是肿瘤临床治疗的主要障碍,在细胞癌变过程中,m^(6)A甲基化修饰可通过调控基因的表达、激活或抑制信号转导通路等引发相应信使RNA翻译改变,促进肿瘤进展,导致再次使用靶向药物时产生耐药性。因此,深入研究m^(6)A甲基化修饰在肿瘤耐药中的作用机制,可以为肿瘤的治疗提供新思路。

关键词：肿瘤耐药 N^(6)-甲基腺嘌呤甲基化甲基化酶去甲基化酶识别酶

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中药左金丸逆转胃癌顺铂耐药的作用机制

现代肿瘤医学 2024年第3期32卷 398-404页

作者：李赞吴秋雪卫真真阎旻宇隋华汤庆丰上海市第一人民医院嘉定医院上海201803 南京中医药大学无锡附属医院江苏无锡214072 上海中医大学上海201203 上海交通大学医学院附属瑞金医院南翔分院上海201802

目的:探讨左金丸逆转胃癌顺铂耐药的作用机制。方法:体外实验采用人胃癌细胞株SGC-7901及人胃癌顺铂耐药细胞株SGC-7901/DDP,CCK-8法检测细胞增殖率;免疫蛋白印迹法和实时荧光定量PCR法(qRT-PCR)检测左金丸干预后各组基因蛋白表达量;同... 详细信息

目的:探讨左金丸逆转胃癌顺铂耐药的作用机制。方法:体外实验采用人胃癌细胞株SGC-7901及人胃癌顺铂耐药细胞株SGC-7901/DDP,CCK-8法检测细胞增殖率;免疫蛋白印迹法和实时荧光定量PCR法(qRT-PCR)检测左金丸干预后各组基因蛋白表达量;同时构建RTKN基因慢病毒载体转染的胃癌细胞系并验证,结合CCK-8法、qRT-PCR和Western blot法检测RTKN基因干扰对胃癌细胞顺铂耐药性的影响。裸鼠体内实验将RTKN干扰的SGC-7901/DDP细胞移植到裸鼠皮下,分别给予左金丸干预4周后,记录移植瘤大小,绘制肿瘤生长曲线,Western blot检测RTKN、p53、Ace-p53、HDAC1蛋白的表达量。结果:SGC-7901/DDP细胞中的RTKN表达量显著高于SGC-7901细胞,沉默RTKN显著降低SGC-7901/DDP细胞的耐药性;左金丸可显著降低SGC-7901/DDP细胞的耐药性,但沉默RTKN后其对SGC-7901/DDP细胞的耐药性及对裸鼠皮下移植瘤体积无明显影响,提示降低RTKN表达后,左金丸的抗肿瘤作用被抑制。结论:RTKN通过p53脱乙酰化途径增加SGC-7901/DDP细胞对顺铂的耐受性;左金丸能有效增加化疗药物对胃癌细胞增殖的抑制作用,通过抑制RTKN介导p53组蛋白脱乙酰化逆转胃癌顺铂耐药。

关键词：左金丸胃癌肿瘤耐药组蛋白乙酰化

基于网络药理学和实验验证探讨黄芩调控铁死亡逆转肿瘤耐药的作用机制

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现代药物与临床 2023年第3期38卷 519-530页

作者：郑蕾贺超姜钰婷任田田梁珊珊何昊西安医学院药学院陕西西安710021 陕西省食品药品安全监测重点实验室陕西西安710065 大连大学附属中山医院辽宁省乳腺及消化肿瘤分子标志物高通量筛选及靶向药物转化重点实验室辽宁大连116001

目的利用网络药理学技术和实验研究方法探究黄芩活性成分调控铁死亡逆转肿瘤耐药的药效物质基础、潜在靶标及作用机制。方法通过中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP),以生物利用度(OB)≥30%且类药性(DL)≥0.18的条件筛选黄芩活性成分... 详细信息

目的利用网络药理学技术和实验研究方法探究黄芩活性成分调控铁死亡逆转肿瘤耐药的药效物质基础、潜在靶标及作用机制。方法通过中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP),以生物利用度(OB)≥30%且类药性(DL)≥0.18的条件筛选黄芩活性成分,使用UniProt数据库获得黄芩活性成分的对应靶点基因。在GeneCards、OMIM数据库中搜集肿瘤耐药的相关靶点。利用Cytoscape 3.7.0软件将获得的黄芩活性成分与肿瘤耐药的交集靶点,绘制“活性成分–作用靶点”网络,并借助CytoHubba插件获得活性成分度(degree)值排名,并分析关键核心靶点。通过DAVID数据库在线分析功能进行基因本体论(GO)功能和京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集分析。利用FerrDb数据库获取铁死亡过程中的调控基因,将其与黄芩活性成分参与逆转肿瘤耐药性的靶点基因取交集,获得黄芩通过调控铁死亡过程逆转肿瘤多药耐药性的靶点基因。利用Discovery Studio软件进行化合物和核心靶点的分子对接。取处于指数生长期的ZR-75-30和HeLa细胞,加入不同终浓度(12.5、25.0、50.0、100.0、200.0μmol/L)的汉黄芩素培养48 h,分别计算汉黄芩素联合铁死亡抑制剂(Fer-11μmol/L)、诱导剂(Erastin 20μmol/L和RSL38μmol/L)对肿瘤细胞生长的抑制率,检测汉黄芩素对肿瘤细胞ROS活力的影响。采用Western blotting法验证肿瘤蛋白53(TP53)的表达变化情况。结果共筛选出黄芩中包括汉黄芩素、β-谷甾醇、黄芩素、豆甾醇、金合欢素等在内的32个活性成分,以及前列腺素内过氧化物合酶2(PTGS2)、TP53、花生四烯酸-12-脂加氧酶(ALOX12)等在内15个作用靶标。通过介导白细胞介素-17(IL-17)、低氧诱导因子-1(HIF-1)、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)-蛋白激酶B(Akt)、肿瘤坏死因子(TNF)、C型凝集素受体、神经营养因子等信号通路调控铁死亡,从而发挥逆转肿瘤多药耐药的作用。细胞增殖实验的结果表明,汉黄芩素表现出抑制肿瘤细胞ZR-75-30和He La细胞增殖的作用。与汉黄芩素组比较,汉黄芩素与Fer-1联用后细胞抑制率有所下降;与Erastin和RSL-3联用后对细胞抑制作用明显增强(P肿瘤耐药具有多成分、多靶点、多通路的作用特点,揭示了其药效物质和作用机制。

关键词：黄芩铁死亡肿瘤耐药网络药理学汉黄芩素肿瘤蛋白P53

沙利度胺对裸鼠移植骨髓瘤达雷妥尤单抗耐药的逆转作用及其机制

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山东医药 2024年第8期64卷 24-27页

作者：滕威沈皓焦敏于鲁海新疆维吾尔自治区人民医院药学部乌鲁木齐830001 新疆维吾尔自治区临床药学研究所

目的观察沙利度胺对裸鼠移植骨髓瘤达雷妥尤单抗耐药的逆转作用,并探讨相关机制。方法将Balb/c裸鼠分为空白组、模型组、实验组,每组10只,模型组与实验组取对数生长期的裸鼠浆细胞瘤细胞MPC-11接种到裸鼠的右腋窝,建立裸鼠皮下骨髓瘤模... 详细信息

目的观察沙利度胺对裸鼠移植骨髓瘤达雷妥尤单抗耐药的逆转作用,并探讨相关机制。方法将Balb/c裸鼠分为空白组、模型组、实验组,每组10只,模型组与实验组取对数生长期的裸鼠浆细胞瘤细胞MPC-11接种到裸鼠的右腋窝,建立裸鼠皮下骨髓瘤模型。实验组分别于成瘤后第1天、第8天皮下注射达雷妥尤单抗144 mg/kg,在第1次皮下注射达雷妥尤单抗注射后48 h给予沙利度胺15 mg/kg每天1次灌胃,空白组与模型组每日给予蒸馏水灌胃。实验组检测在注射达雷妥尤单抗不同时间点的NK细胞耗竭情况;实验组在裸鼠首次给予达雷妥尤单抗前、注射达雷妥尤单抗后NK细胞耗竭点、给予沙利度胺第3天及第二次给予达雷妥尤单抗前检测NK细胞变化情况;实验结束后统一采用流式细胞术检测各组NK细胞数量及CD38表达情况,采用ELISA法检测IL-15、IFN-γ、TNF-α。结果注射达雷妥尤单抗后,实验组NK细胞数量先呈上升趋势,在24 h达最高,之后呈下降趋势。模型组NK细胞数低于空白组,实验组NK细胞数高于模型组(P均耐药的重要原因之一,沙利度胺可能通过缓解NK细胞耗竭、调节炎症因子表达从而逆转小鼠移植骨髓瘤对达雷妥尤单抗的耐药。

关键词：沙利度胺达雷妥尤单抗多发性骨髓瘤肿瘤耐药 NK细胞

毒胡萝卜素联合吉非替尼改善人肺腺癌细胞PC9/GR的耐药性研究

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药学实践与服务 2024年第3期42卷 121-126页

作者：杜江源张兰林蔡同凯曹永兵上海中医药大学附属中西医结合医院脉管病研究所上海200082 上海市同济医院上海200065 海军军医大学上海200433

目的研究毒胡萝卜素(thapsigargin)联合吉非替尼(gefitinib)对人肺腺癌耐药细胞株PC9/GR增殖的影响并探讨可能的机制。方法吉非替尼单独用药或吉非替尼与毒胡萝卜素联合应用,通过CCK8实验检测上述两组药物对PC9/GR细胞增殖的影响;应用... 详细信息

目的研究毒胡萝卜素(thapsigargin)联合吉非替尼(gefitinib)对人肺腺癌耐药细胞株PC9/GR增殖的影响并探讨可能的机制。方法吉非替尼单独用药或吉非替尼与毒胡萝卜素联合应用,通过CCK8实验检测上述两组药物对PC9/GR细胞增殖的影响;应用流式细胞术鉴定两组药物对PC9/GR细胞凋亡的影响;应用Western blotting法检测两组药物对PC9/GR细胞蛋白ATF-6和IRE1α表达的影响。结果细胞增殖实验显示,与吉非替尼单独用药相比,联合用药组中PC9/GR的增殖受到更强的抑制作用;凋亡实验显示,相较于吉非替尼单独用药,联合用药能够进一步促进细胞的凋亡;Western blotting法显示,与吉非替尼单独用药相比,联合用药后PC9/GR中ATF-6和IRE1α蛋白(内质网应激标志物)表达上调,其差异具有统计学意义。结论在毒胡萝卜素诱导下,PC9/GR细胞对吉非替尼的敏感性增加,其中机制可能与内质网应激有关。

关键词：吉非替尼毒胡萝卜素肿瘤耐药凋亡内质网应激

二茂铁纳米平台逆转索拉非尼化疗耐药性的研究

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现代仪器与医疗 2024年第2期30卷 16-22+58页

作者：邓映刘军杰广西医科大学肿瘤医院超声科

目的研究制备的负载索拉非尼(Sorafenib, SFB)的二茂铁金属有机骨架(MOF-Fc)纳米平台(SFB@MOF-Fc),逆转肿瘤耐药性的机制与效果。方法通过流式细胞术以及细胞存活率实验，考察SFB耐药肿瘤细胞模型的构建及耐药机制。通过细胞存活率以... 详细信息

目的研究制备的负载索拉非尼(Sorafenib, SFB)的二茂铁金属有机骨架(MOF-Fc)纳米平台(SFB@MOF-Fc),逆转肿瘤耐药性的机制与效果。方法通过流式细胞术以及细胞存活率实验，考察SFB耐药肿瘤细胞模型的构建及耐药机制。通过细胞存活率以及3D肿瘤球的细胞活/死染色实验，考察纳米平台体外抗肿瘤能力。通过检测细胞内活性氧(Reactive Oxygen Species, ROS)水平以及生物电镜研究，考察纳米平台体外抗肿瘤机制。结果通过对细胞存活率分析，显示出SFB耐药细胞(Huh7-SR)的成功建立。通过对流式细胞术检测ROS水平分析，显示Huh7/SR细胞在被SFB药物处理后，ROS水平升高不明显，表明ROS水平可能是肿瘤耐药的关键因素。通过细胞存活率以及3D肿瘤球细胞活/死染色分析，显示SFB@MOF-Fc组处理后，细胞存活率降低以及死细胞荧光染色区域增加，表明SFB@MOF-Fc成功逆转了体外模型的耐药性。通过ROS荧光探针以及生物电镜分析，表明SFB@MOF-Fc纳米粒可以通过使Huh7-SR细胞产生铁死亡，放大氧化应激水平的机制来逆转肿瘤耐药。结论 SFB@MOF-Fc被肿瘤细胞内吞后，药物在细胞的摄取增加，通过铁死亡，放大氧化应激水平，达到了有效逆转肿瘤细胞耐药的效果。

关键词：肿瘤耐药索拉非尼铁死亡靶向肿瘤治疗