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lncRNA在肿瘤心脏病中的研究进展

中西医结合心脑血管病杂志 2024年第12期22卷 2187-2190页

作者：陈泽宇安健李晓红王朝马彬山西医科大学

随着医疗技术的发展，越来越多的肿瘤病人寿命延长，与此同时，肿瘤合并心血管疾病的风险大大升高，肿瘤病人中心血管疾病的患病率稳步上升，肿瘤及其相关治疗越来越被认为是重要的中长期心血管风险因素，而肿瘤心脏病作为一门新兴的交... 详细信息

随着医疗技术的发展，越来越多的肿瘤病人寿命延长，与此同时，肿瘤合并心血管疾病的风险大大升高，肿瘤病人中心血管疾病的患病率稳步上升，肿瘤及其相关治疗越来越被认为是重要的中长期心血管风险因素，而肿瘤心脏病作为一门新兴的交叉学科应运而生。非编码长链RNA在肿瘤中的作用已被广泛研究，其在心脏病的发生发展过程中也发挥重要作用，现对相关研究进行综述。

关键词：肿瘤心脏病非编码长链RNA,lncRNA 综述

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阿霉素致肺损伤小鼠心脏毒性的代谢组学研究

中国药科大学学报 2023年第2期54卷 198-207页

作者：吴婧于心悦徐燕黄寅张语馨中国药科大学南京鼓楼医院南京210008 中国药科大学药物分析系南京210009

化疗药物诱导的心脏毒性近年来广受关注,但有关肺损伤状态下化疗对心脏代谢的影响尚未见报道。本研究采用博莱霉素(BLM)和阿霉素(DOX)构建肺损伤叠加心肌损伤小鼠模型:C57BL/6J小鼠随机分为4组,分别为对照组(CON)、BLM组(单次气管滴注5.... 详细信息

化疗药物诱导的心脏毒性近年来广受关注,但有关肺损伤状态下化疗对心脏代谢的影响尚未见报道。本研究采用博莱霉素(BLM)和阿霉素(DOX)构建肺损伤叠加心肌损伤小鼠模型:C57BL/6J小鼠随机分为4组,分别为对照组(CON)、BLM组(单次气管滴注5.0 mg/kg BLM)、DOX组(腹腔注射7.5 mg/kg DOX,每周1次,连续两周)和DOX+BLM组,以血清标志物和组织病理学检查评价心脏损伤程度。采用气质联用(GC-MS)和液质联用(LC-MS)技术对心脏样本进行非靶向代谢组学分析。结果表明,与CON组相比,单独给予BLM可导致小鼠肺损伤,但对心脏代谢轮廓无显著影响;单独给予DOX心脏代谢轮廓发生显著变化,主要差异代谢物为氨基酸、脂肪酸、磷脂等;联合给予BLM和DOX后心脏代谢稳态被严重扰乱,尤其是支链氨基酸蓄积更加严重。研究证实,在肺损伤状态下DOX可导致心脏代谢轮廓发生更显著的变化,并初步聚焦支链氨基酸代谢通路。研究结果为进一步深入探讨化疗药物心脏毒性机制提供了参考。

关键词：肿瘤心脏病肺损伤化疗代谢组学质谱

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阿霉素诱导心肌病小鼠模型的构建

中国癌症杂志 2022年第10期32卷 948-959页

作者：张庆领张云鹏周赞东张跃刘彤天津医科大学第二医院心脏科天津市心血管病离子与分子机能重点实验室天津心脏病学研究所天津300211

背景与目的:阿霉素又称多柔比星,是临床实践中治疗各种肿瘤中有效、应用广泛的细胞毒性化疗药物之一,属于蒽环类抗肿瘤药物。然而该药物会引起严重的不良反应,特别是剂量依赖性心脏毒性,因而成为肿瘤心脏病学领域颇受关注的问题。目前... 详细信息

背景与目的:阿霉素又称多柔比星,是临床实践中治疗各种肿瘤中有效、应用广泛的细胞毒性化疗药物之一,属于蒽环类抗肿瘤药物。然而该药物会引起严重的不良反应,特别是剂量依赖性心脏毒性,因而成为肿瘤心脏病学领域颇受关注的问题。目前国际上尚无公认、统一、稳健的阿霉素诱导心肌病模型的构建方法。为探讨最佳给药剂量及频次构建阿霉素诱导急性心肌病设计本实验。方法:40只8~10周龄雄性C57BL/6J小鼠随机分为4组:对照组(control,CON)给予等量生理盐水腹腔注射,以及在阿霉素累积剂量相同的情况下,根据不同给药剂量及频次的M1组(单次给药15 mg/kg)、M2组(单次5 mg/kg,连续3d给药)、M3组(单次7.5 mg/kg,隔天给药,共2次)腹腔注射阿霉素构建阿霉素诱导急性心肌病模型。分别从小鼠一般生命体征、体重变化和存活率、心脏超声、体表心电图、N末端B型利钠肽原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide,NT-proBNP)、心肌肌钙蛋白I(cardiac troponin I,cTnI)及心肌组织形态改变等方面综合评估造模效果。结果:与CON相比,M1、M2、M3组小鼠体重均显著下降(P心脏超声检查结果显示,M3左心室射血分数显著下降(40.40%±2.24%vs 54.72%±1.64%、46.00%±4.41%和54.68%±3.38%,P均心脏标志物检测显示,与CON相比,阿霉素给药组M1组、M2组、M3组血清NT-pro BNP水平显著升高[(638.13±12.69)pg/mL vs(1271.36±11.76)pg/mL、(1270.85±36.19)pg/mL和(1225.26±24.19)pg/mL,P均病模型的方法简便、可靠;阿霉素腹腔注射剂量7.5 mg/kg,隔天给药2次,累积剂量15 mg/kg模型最理想。

关键词：阿霉素心脏毒性心肌病肿瘤心脏病模型

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阿霉素诱导的心脏毒性小鼠模型中医证候探究

北京中医药大学学报 2023年第10期46卷 1374-1381页

作者：张亚雯王晓平李伟利王若冲凌观静姜金池曹静于藜爽崔鑫钰王勇北京中医药大学中医学院北京100029 证候与方剂基础研究北京市重点实验室证候与方剂基础研究教育部重点实验室

目的通过观测阿霉素诱导的心脏毒性(doxorubicin-induced cardiactoxicity,DIC)小鼠模型的宏观体征和微观指标,建立稳定的DIC病证结合动物模型,探讨DIC小鼠模型中医证候变化规律。方法将20只SPF级C57 BL/6野生型小鼠随意分为模型组和正... 详细信息

目的通过观测阿霉素诱导的心脏毒性(doxorubicin-induced cardiactoxicity,DIC)小鼠模型的宏观体征和微观指标,建立稳定的DIC病证结合动物模型,探讨DIC小鼠模型中医证候变化规律。方法将20只SPF级C57 BL/6野生型小鼠随意分为模型组和正常组,每组10只,模型组小鼠行尾静脉注射阿霉素5 mg/kg,正常组小鼠尾静脉注射生理盐水,1次/周,共注射4周。每次尾静脉注射第2天,观察小鼠一般状况,统计小鼠舌色三原色(RGB)比值、负重力竭游泳时间。采用超声心动检测及病理苏木精-伊红(HE)染色、Masson染色、TUNEL染色进行模型评价。生化法检测小鼠血清乳酸脱氢酶(LDH)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、丙二醛(MDA)、血清超氧化物歧化酶(SOD)、一氧化氮(NO)及小鼠组织三磷酸腺苷(ATP)含量。结果造模第1周,与正常组比较,模型组小鼠精神萎靡,活动喘息加重、活动减少、体质量下降(P病进展,综合微观血生化及宏观指征结果,DIC小鼠模型1周出现气虚证,2~4周逐渐演变为气虚血瘀证。

关键词：阿霉素诱导的心脏毒性中医证候气虚血瘀肿瘤心脏病小鼠

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曲妥珠单抗诱发心肌细胞铁死亡体外机制研究

曲妥珠单抗诱发心肌细胞铁死亡体外机制研究

作者：杨薇哈尔滨医科大学

学位级别：硕士

背景及目的:2020全球癌症统计显示乳腺癌发病率居首位。曲妥珠单抗(Trastuzumab)是靶向人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)的人源化抗体,其在乳腺癌的免疫疗法中发挥着重要作用,可显著提高患者的预期... 详细信息

背景及目的:2020全球癌症统计显示乳腺癌发病率居首位。曲妥珠单抗(Trastuzumab)是靶向人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)的人源化抗体,其在乳腺癌的免疫疗法中发挥着重要作用,可显著提高患者的预期寿命,但容易诱发心肌毒性。铁死亡是一种铁依赖的细胞死亡模式,铁离子累积和脂质过氧化是铁死亡的基本特征。铁死亡参与动脉粥样硬化、缺血再灌注损伤和心力衰竭等多种心血管疾病的发生和发展。阿霉素心脏毒性与脂质过氧化物积累以及线粒体铁超载密切相关,Trastuzumab引起的心肌细胞损伤是否和铁死亡相关目前未见报道。课题组前期实验发现Trastuzumab可引起小鼠心功能降低,本研究以细胞铁死亡为切入点,深入探究Trastuzumab对小鼠心肌细胞心肌毒性的分子机制,为预防和治疗肿瘤心脏病提供新思路。方法:1.铁死亡抑制剂Fer-1或DFO干预Trastuzumab处理的HL-1心肌细胞,通过细胞计数试剂盒-8(Cell Counting Kit-8,CCK-8)检测细胞存活率;利用定量即时聚合酶链锁反应(Quantitative real-time polymerase chain reaction,RT-q PCR)和Western blot从转录和翻译水平检测铁死亡相关蛋白表达情况;2-7-二氯荧光素乙酯(2-7-Dichlorouorescin diacetate,DCFH-DA)染色检测细胞内活性氧(Reactive oxygen species,ROS);流式细胞术检测细胞内脂质ROS水平;丙二醛(Malonaldehyde,MDA)检测试剂盒检测细胞内MDA的含量变化;还原型谷胱甘肽(L-Glutathione,GSH)和氧化型谷胱甘肽(Oxidized Glutathione,GSSG)检测试剂盒检测GSH/GSSG比值;铁离子检测试剂盒测定细胞内Fe水平。2.铁死亡抑制剂、磷脂酰肌醇3激酶(Phosphatidylinositol 3kinase,PI3K)激动剂和抑制剂干预Trastuzumab处理的HL-1心肌细胞,Western blot检测PI3K和蛋白激酶B(Protein kinase B,AKT)的磷酸化水平,以及Nrf2的蛋白表达;免疫荧光检测Nrf2核转位情况。3.铁死亡抑制剂Fer-1或DFO干预Trastuzumab处理的HL-1心肌细胞,Western blot检测检测线粒体内GPx4、4-HNE的表达;Mito Sox检测线粒体内ROS的变化;线粒体通透性转换孔(Mitochondrial permeability Transition pore,MPTP)检测试剂盒检测线粒体膜通透性变化;线粒体膜电位检测试剂盒JC-1检测线粒体膜电位的变化;ATP检测试剂盒检测细胞内ATP水平;试剂盒检测NAD/NADH以及NADP/NADPH比值;免疫共沉淀(Co-Immunoprecipitation,Co-IP)检测电压依赖阴离子通道1(Voltage-dependent anion channel 1,VDAC1)与4-羟基壬烯醛(4-hydroxynonenal,4-HNE)的相互作用。结果:1.Trastuzumab处理HL-1细胞,细胞存活率降低,细胞内GPx4蛋白和m RNA表达下降,Erb B2、4-HNE蛋白上升;DCFH-DA染色检测细胞ROS增加,流式细胞术检测发现细胞内脂质ROS水平升高,MDA含量增加,GSH/GSSG比值降低,细胞内Fe水平升高;铁死亡抑制剂Fer-1或DFO干预,逆转Trastuzumab对HL-1细胞的上述效应。2.Trastuzumab处理HL-1细胞,Western Blot检测显示PI3K和AKT的磷酸化水平降低,Nrf2的蛋白表达下降。PI3K激动剂干预后,PI3K和AKT的磷酸化水平和Nrf2的蛋白表达上升,并提高了Nrf2核转位;对Erb B2的表达没有影响。3.Trastuzumab处理HL-1细胞,Western Blot检测检测线粒体内GPx4表达降低,4-HNE表达增加,线粒体内ROS增加,线粒体膜通透性增加,线粒体膜电位降低,细胞内ATP水平下降,NAD/NADH和NADP/NADPH比值下降;铁死亡抑制剂Fer-1或DFO干预,逆转Trastuzumab对HL-1细胞的上述效应。Co-IP提示VDAC1与4-HNE存在相互作用。结论:1.Trastuzumab通过抑制PI3K/AKT信号通路,降低Nrf2核转位,引起脂质ROS蓄积,诱导HL-1小鼠心肌细胞发生铁死亡;2.Trastuzumab通过增加线粒体VDAC1表达,引起线粒体脂质过氧化,导致HL-1小鼠心肌细胞线粒体功能障碍。

关键词：曲妥珠单抗铁死亡肿瘤心脏病线粒体功能障碍 PI3K/AKT/Nrf2

丹七片调控mTOR-ULK1/TFEB自噬通路保护阿霉素诱导心肌损伤的作用机制

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中华中医药杂志 2021年第7期36卷 3946-3951页

作者：王晓平江艳艳李伟利孙乾斌张倩王勇北京中医药大学中医学院北京100029 北京中医药大学生命科学学院北京100029

目的:探讨丹七片对阿霉素诱导心肌损伤(DIMI)的保护作用及调控机制。方法:18只DIMI小鼠随机分成模型组、丹七片组和普伐他汀组,每组6只,另取6只C57BL/6小鼠作为正常对照组。丹七片组和普伐他汀组分别予1.5g/kg丹七片和40mg/kg普伐他汀... 详细信息

目的:探讨丹七片对阿霉素诱导心肌损伤(DIMI)的保护作用及调控机制。方法:18只DIMI小鼠随机分成模型组、丹七片组和普伐他汀组,每组6只,另取6只C57BL/6小鼠作为正常对照组。丹七片组和普伐他汀组分别予1.5g/kg丹七片和40mg/kg普伐他汀混悬液灌胃,模型组和正常对照组予蒸馏水灌胃,连续干预4周。超声和HE检测心功能,电镜和GFP-mRFP-LC3腺病毒转染检测自噬通量,Western blot检测自噬相关蛋白的表达。结果:与模型组比较,丹七片组显著提高DIMI小鼠的射血分数(EF)和左室短轴缩短率(FS)(P<0.01,P<0.05);HE染色显示,丹七片有效改善心肌细胞排列紊乱和心肌纤维溶解的情况;电镜结果提示,丹七片组显著减少自噬溶酶体的累积。体外GFP-mRFP-LC3荧光结果表明,丹七片通过减少自噬溶酶体的累积和促进自噬体的形成恢复阿霉素阻断的自噬流;此外,丹七片组显著上调Beclin1和LAMP1(P<0.05),下调p-mTOR和p-ULK1(P<0.05),促进TFEB入核(P<0.01);联合mTOR激动剂MHY1485后,丹七片的调控作用均消失。结论:丹七片通过mTOR-ULK1/TFEB通路分阶段调控自噬保护DIMI。

关键词：阿霉素心肌损伤丹七片自噬 mTOR-ULK1TFEB通路中药复方肿瘤心脏病

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乳腺癌-冠心病共享生物标志物筛选

科学技术与工程 2021年第6期21卷 2218-2224页

作者：魏思昂丁志文冯江浩郝琴琴冯焱山西农业大学生命科学学院太谷030801 复旦大学中山医院心血管病研究所上海200032

运用生物信息学方法筛选乳腺癌-冠心病标志物,为乳腺癌诱发的冠心病治疗提供潜在的作用靶点。从基因表达数据库(gene expression omnibus,GEO)中下载乳腺癌和冠心病相关表达谱芯片数据,使用GEO2R筛选差异表达基因,依据Venn图交集获取差... 详细信息

运用生物信息学方法筛选乳腺癌-冠心病标志物,为乳腺癌诱发的冠心病治疗提供潜在的作用靶点。从基因表达数据库(gene expression omnibus,GEO)中下载乳腺癌和冠心病相关表达谱芯片数据,使用GEO2R筛选差异表达基因,依据Venn图交集获取差异共表达基因,通过DAVID网站进行基因功能注释(gene ontology,GO)及京都基因与基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)生物功能富集分析,STRING网站和Cytoscape 3.7.2软件进行蛋白互作分析。GEPIA和Kaplan-Meier Plotter进行对乳腺癌患者hub基因mRNA表达水平和预后分析。结果表明:2个数据集筛选得到差异表达基因286个,基于在乳腺癌中mRNA显著性表达水平筛选出45个基因。GO功能富集分析发现差异表达基因主要在泛素蛋白转移酶活性、糖蛋白结合、泛素蛋白连接酶结合等生物学过程发挥作用。KEGG分析显示差异基因主要参与缝隙连接、肾素分泌、5-羟色胺能突触、谷氨酸能突触、血管平滑肌收缩、血小板活化、癌细胞蛋白多糖等多条信号通路。基因mRNA表达水平和预后分析显示NLN、POSTN、MAPT、MYO6、MAP1B、FBXO31、KIT、PIK3R1等8个与冠心病相关的hub基因参与乳腺癌的发生、发展过程。NLN、POSTN、MAPT、MYO6、MAP1B、FBXO31、KIT、PIK3R1可作为检测乳腺癌诱导冠心病的潜在标志物。

关键词：生物信息学肿瘤心脏病乳腺癌冠心病信号通路蛋白质-蛋白质相互作用

中医药对肿瘤蒽环类化疗导致心脏毒性保护作用的meta分析

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海南医学院学报 2022年第5期28卷 377-389页

作者：刘璨邢雁伟苏鑫刘旭中国中医科学院广安门医院北京100053 北京中医药大学北京100029

目的:系统评价中医药对肿瘤蒽环类化疗导致心脏毒性保护作用的疗效,为临床提供指导。方法:计算机检索中国知网数据库(CNKI)、中国生物医学文献检索(SinoMed)、万方数据知识服务系统(WanFang Data)、维普全文数据库(VIP)、PubMed、MedLin... 详细信息

目的:系统评价中医药对肿瘤蒽环类化疗导致心脏毒性保护作用的疗效,为临床提供指导。方法:计算机检索中国知网数据库(CNKI)、中国生物医学文献检索(SinoMed)、万方数据知识服务系统(WanFang Data)、维普全文数据库(VIP)、PubMed、MedLine、cochrane library,搜集有关中医药治疗肿瘤蒽环类化疗导致心脏毒性的随机对照试验(RCT),由2位研究人员筛查从建库至2020年12月1日的文献,提取所需指标,并纳入RevMan5.4分析。纳入的RCT依据Cochrane手册进行偏倚风险评估。结果:纳入37项RCT,共计2844名患者。Meta分析结果显示,治疗组与对照组相比较,中医药治疗能减轻蒽环类化疗药降低左心室射血分数[WMD=6.44,95%CI(0.38~12.50),P=0.04],增大左心室收缩末期内径[WMD=-0.47,95%CI(-0.60~-0.34),P肿瘤蒽环类化疗导致心脏毒性方面具有保护作用,维持左室射血分数和心室直径,控制心肌损伤标志物水平,减轻心脏损伤。

关键词：中医药肿瘤心脏病心脏毒性 Meta分析随机对照试验

生长激素型垂体腺瘤药物他莫昔芬对心血管炎症及重构因子的表达影响

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中国分子心脏病学杂志 2022年第1期22卷 4488-4494页

作者：吕婷婷张子睿李尚于浩滢任淑月王景蓉孙岚杜冠华中国医学科学院北京协和医学院药物研究所药物筛选研究中心药物靶点研究和新药筛选北京市重点实验室北京市100050

目的探究他莫昔芬对生长激素(GH)型垂体腺瘤的治疗作用及其对肿瘤心脏病发展的影响。方法通过CCK-8和EdU试剂盒检测GH3细胞增殖情况,通过蛋白质免疫印迹实验(Western blot)检测垂体腺瘤中心室重构相关蛋白及炎性蛋白的表达,利用实时... 详细信息

目的探究他莫昔芬对生长激素(GH)型垂体腺瘤的治疗作用及其对肿瘤心脏病发展的影响。方法通过CCK-8和EdU试剂盒检测GH3细胞增殖情况,通过蛋白质免疫印迹实验(Western blot)检测垂体腺瘤中心室重构相关蛋白及炎性蛋白的表达,利用实时荧光定量PCR(qRT-PCR)检测肿瘤发展过程中炎症因子的mRNA含量,并通过酶联免疫吸附实验检测循环系统中脑钠肽(BNP)的表达水平。结果他莫昔芬对GH3细胞增殖和GH型垂体腺瘤生长具有显著的抑制作用,且呈剂量依赖性。Western blot结果表明,与模型组相比,他莫昔芬显著降低了垂体腺瘤中心室重构蛋白以及炎性蛋白的表达。qRT-PCR检测出他莫昔芬治疗后的垂体腺瘤中促炎因子的表达显著降低,而抑炎因子的表达升高。高剂量他莫昔芬能显著降低动物循环系统中BNP含量,抑制肿瘤心脏病的发生发展。结论 GH型垂体腺瘤药物-他莫昔芬能通过抑制心血管病理重构相关重要细胞因子和炎症因子的表达来抑制肿瘤心脏病发展。

关键词：肿瘤心脏病生长激素型垂体腺瘤他莫昔芬心室重构蛋白炎症因子