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白质消融性白质脑病研究进展

生物化学与生物物理进展 2022年第11期49卷 2099-2106页

作者：邓泂吴晔北京大学第一医院儿科北京100034

白质消融性白质脑病(leukoencephalopathy with vanishing white matter,VWM)是一种常染色体隐性遗传性脑白质病,其致病基因EIF2B 1~5分别编码真核细胞蛋白质翻译起始因子2B(eukaryotic initiation factor 2B,eIF2B)的5个亚基α~ε,其中任一编码基因突变均可引起发病。起病多见于婴幼儿及儿童期,临床表型差异大,典型表现为进行性运动功能退行,可伴共济失调和癫痫。应激(发热、外伤等)可导致发作性加重。影像学显示大脑白质进行性液化。尸解神经病理学特征主要表现为广泛性白质稀疏和囊性变性,无神经胶质细胞反应性增生,星形胶质细胞形态异常,过表达祖细胞标志物巢蛋白(Nestin)和胶质纤维酸性蛋白δ(GFAPδ),少突前体细胞数量增加和成熟少突胶质细胞减少、泡沫化且凋亡增加。VWM致病基因EIF2B 1~5是管家基因,但多数患者通常仅脑白质受累。少数胎儿期及婴儿早期发病的患者可出现多系统受累,成年女性患者可有卵巢功能障碍。目前认为,星形胶质细胞在其致病机制中起着核心作用,病理性星形胶质细胞继发性引起少突胶质细胞成熟障碍和髓鞘形成异常,进而导致脑白质病变。其他疾病机制包括内质网应激后未折叠蛋白反应(UPR)过度激活、线粒体功能障碍、自噬抑制等,尚不完全明确。

关键词：白质消融性白质脑病真核细胞蛋白质翻译起始因子2B 白质液化星形胶质细胞

白质消融性白质脑病1例临床特征与基因类型分析

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临床儿科杂志 2019年第11期37卷 824-826,832页

作者：徐慧刘开运贾婉舒于佳会姜采荣包头市第四医院包头市儿童医院

目的探讨白质消融性白质脑病的临床特点及早期诊断。方法回顾分析1例白质消融性白质脑病患儿的临床资料,并复习相关文献。结果患儿,女,1岁4个月,发热后出现运动、智力急剧倒退。在发病1周内逐渐出现吞咽困难、构音障碍、不能行走及进入... 详细信息

目的探讨白质消融性白质脑病的临床特点及早期诊断。方法回顾分析1例白质消融性白质脑病患儿的临床资料,并复习相关文献。结果患儿,女,1岁4个月,发热后出现运动、智力急剧倒退。在发病1周内逐渐出现吞咽困难、构音障碍、不能行走及进入昏迷。头颅磁共振成像示白质异常,且弥漫对称,最后出现和脑脊液相似的信号。基因检测发现患儿EIF2B5基因存在2个错义突变,分别位于外显子3和7的C.407 G>A(p.R 136H)和C.944G>A(p.R 315H)杂合变异,国内外均未报道,为新发现的基因变异。结合国外临床诊断标准及基因分析结果确诊为白质消融性白质脑病。因无有效的治疗手段,仅抗感染及对症治疗后患儿进入昏迷。结论发现2个新的EIF2B5基因错义突变,基因分析有助明确诊断白质消融性白质脑病。

关键词：白质消融性白质脑病感染发育倒退 EIF2B5 基因突变

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白质消融性白质脑病同卵双胎2例及文献复习

中国中西医结合儿科学 2022年第6期14卷 495-498页

作者：苏惠红林彩梅郑小兰吴玲玲厦门市儿童医院神经内科福建厦门361000

回顾性分析2例同卵双胎白质消融性白质脑病(VWM)患儿的临床资料及基因检测结果。患儿,女,为同卵双胎,4岁10个月,双胎之大因“发现步态异常2个月”入院;双胎之小因“发现步态异常1个月”入院;系G3P3,孕37^(+4)周因“双胎”剖宫产娩出,出... 详细信息

回顾性分析2例同卵双胎白质消融性白质脑病(VWM)患儿的临床资料及基因检测结果。患儿,女,为同卵双胎,4岁10个月,双胎之大因“发现步态异常2个月”入院;双胎之小因“发现步态异常1个月”入院;系G3P3,孕37^(+4)周因“双胎”剖宫产娩出,出生体质量分别为3 350 g及3 250 g,出生时无窒息抢救史;发育正常;起病后均步态异常、行走不稳,双侧腱反射亢进,双侧踝阵挛阳性;头颅平扫+增强+波谱分析+脑扩散张量成像:弥漫性双侧对称性异常信号;基因结果为复合杂合突变(国内尚未见报道):EIF2B4 c.1544T>A(p.leu515gln)、c.1445G>T(p.arg482leu);其父母均为杂合子。VWM是遗传性白质脑病之一,极为罕见,诊断需根据临床表现、影像学及EIF2B基因分析。

关键词：白质消融性白质脑病 EIF2B基因双胎

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白质消融性白质脑病2例报告并文献复习

临床儿科杂志 2016年第11期34卷 815-818页

作者：丁乐郭虎李杨何燕梁超金波卢孝鹏郑帼南京医科大学附属南京儿童医院神经内科江苏南京210008

目的探讨白质消融性白质脑病(VWM)的临床表现及基因表型。方法回顾性分析经基因检测确诊的2例VWM患儿的临床资料,并复习相关文献。结果 2例患儿发病年龄分别为8个月、2岁,既往精神运动发育均正常;在急性发热后出现精神反应差,认知、运... 详细信息

目的探讨白质消融性白质脑病(VWM)的临床表现及基因表型。方法回顾性分析经基因检测确诊的2例VWM患儿的临床资料,并复习相关文献。结果 2例患儿发病年龄分别为8个月、2岁,既往精神运动发育均正常;在急性发热后出现精神反应差,认知、运动功能进行性倒退;脑脊液检查未见异常;头颅磁共振提示两侧大脑半球脑白质对称性异常信号;基因检测1例为EIF2B5复合杂合变异;另1例EIF2B2复合杂合变异,其中c.911_913del缺失变异导致第305号氨基酸缺失(p.305del),属于新突变,短期内死亡。结论 VWM早期精神、运动发育基本正常,发热后出现进行性神经系统功能倒退,预后差。EIF2B突变可确诊。

关键词：白质消融性白质脑病真核细胞翻译启动因子2B 发热

一个白质消融性白质脑病家系新基因突变及临床表型研究

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生物化学与生物物理进展 2022年第11期49卷 2199-2203页

作者：班婷婷林彩梅张琰郑小兰吴玲玲谢昆魏春苗苏惠红复旦儿科厦门医院(厦门市儿童医院) 厦门361006

目的探讨白质消融性脑病的临床及影像学特点。方法回顾分析一例白质消融性白质脑病患儿家系的临床资料,并复习相关文献。结果先证者1,女,4岁10个月,因步态异常起病。头颅磁共振成像(MRI)示白质异常,且弥漫对称。基因检测发现患儿EIF2B4... 详细信息

目的探讨白质消融性脑病的临床及影像学特点。方法回顾分析一例白质消融性白质脑病患儿家系的临床资料,并复习相关文献。结果先证者1,女,4岁10个月,因步态异常起病。头颅磁共振成像(MRI)示白质异常,且弥漫对称。基因检测发现患儿EIF2B4基因存在2个错义突变,均位于外显子13,分别为C.1544 T→A(p.Leu515Gln)和C.1445 G→T(p.Arg 482Leu)杂合变异,国内外均未报道,为新发现的基因变异。结合国外临床诊断标准及基因分析结果确诊为白质消融性白质脑病。另一患儿为其同卵妹妹,与其发病时间、发病表现、头颅MRI及基因检测结果均大致相同,但随访1年发现先证者1退步更快。结论发现2个新的EIF2B4基因错义突变,基因分析有助明确诊断白质消融性白质脑病。

关键词：白质消融性白质脑病 EIF2B4 基因突变

EIF2B基因新突变致白质消融性白质脑病2例及文献复习

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上海交通大学学报（医学版） 2022年第7期42卷 964-970页

作者：刘桃桃邬静莹刘晓黎张梅曹立上海交通大学医学院附属第六人民医院神经内科上海200233 安徽理工大学第一附属医院神经内科淮南232007 上海市奉贤区中心医院神经内科上海201400

该文报道2例白质消融性白质脑病(leukoencephalopathy with vanishing white matter,VWM)。患者1,女,2岁3个月,临床以反复感染后运动能力倒退为主要表现,病情进展迅速,发病6个月时有癫痫发作,此后患者不能独立行走,吞咽困难;基因检测发... 详细信息

该文报道2例白质消融性白质脑病(leukoencephalopathy with vanishing white matter,VWM)。患者1,女,2岁3个月,临床以反复感染后运动能力倒退为主要表现,病情进展迅速,发病6个月时有癫痫发作,此后患者不能独立行走,吞咽困难;基因检测发现,该患者的EIF2B4基因存在7号外显子c.594C>G (p.I98M)和11号外显子c.1177T>A(p.Y393N)的复合杂合突变,其中前者来自父亲、后者来自母亲,且2个位点均是未曾报道的新错义突变。患者2,女,41岁,临床以进行性双下肢无力及记忆力减退为主要表现;基因检测发现,该患者的EIF2B3基因存在2号外显子c.130G>A(p.G44K)和8号外显子c.934C>G (p.R312G)的复合杂合突变,其中后者位点的突变已有报道,但此突变类型为首次报告,且该患者是中国报道的第2例成人型VWM。2例患者的头颅磁共振成像均表现为弥漫对称性脑白质病变;其中,患者1白质稀薄更突出,患者2主要表现为白质萎缩、脑室扩大。发病年龄是VWM严重程度的临床预测因子,起病越早则病情进展越迅速。应激是发病及神经恶化的诱因,目前VWM尚无有效的治疗方法。该文对上述2个病例进行报道,旨在提升临床医师对疾病的认识及早期诊断的能力,以期延缓疾病的进展、延长患者的生存期。

关键词：白质消融性白质脑病 EIF2B基因癫痫感染

白质消融性白质脑病致病基因EIF2B的突变功能研究

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生理科学进展 2010年第2期41卷 125-128页

作者：冷雪荣吴晔姜玉武北京大学第一医院儿科北京100034

白质消融性白质脑病(leukoencephalopathy with vanishing white matter,VWM)是儿童最常见的遗传性白质脑病之一,是目前人类遗传性疾病中首个被确定由于mRNA翻译启动异常所致疾病,是由编码真核细胞翻译启动因子2B(eukaryotic translatio... 详细信息

白质消融性白质脑病(leukoencephalopathy with vanishing white matter,VWM)是儿童最常见的遗传性白质脑病之一,是目前人类遗传性疾病中首个被确定由于mRNA翻译启动异常所致疾病,是由编码真核细胞翻译启动因子2B(eukaryotic translation initiation factor 2B,eIF2B)的五个亚单位(eIF2Bα、β、γ、δ、ε)的基因(EIF2B1-5)任一突变所致。eIF2B是一种鸟嘌呤核苷酸交换因子,调控全部mRNA的翻译起始过程。eIF2B突变功能研究尚处于起步阶段。EIF2B突变可能通过不同的途径影响eIF2B的功能。例如,通过影响eIF2B复合体的形成或其与底物的结合从而破坏eIF2B的鸟苷酸转移因子(GEF)活性或引起细胞应激反应异常。EIF2B突变是否影响胶质前体细胞的分化是VWM发病机制的另一个关键问题。

关键词：白质消融性白质脑病真核翻译起始因子2B 基因突变

白质消融性白质脑病患儿12例临床与遗传学研究

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中国循证儿科杂志 2010年第2期5卷 94-99页

作者：冷雪荣吴晔潘艳霞杜丽金洪王静敏姜玉武北京大学第一医院儿科北京100034 山西医科大学第一临床医学院太原030001 首都医科大学附属北京儿童医院北京100045

目的对临床诊断为白质消融性白质脑病(VWM)的中国患儿进行真核细胞翻译启动因子2Bα-ε(eIF2Bα-ε)的相应编码基因(EIF2B1～5)突变分析,以期提高儿科医生对该病的认识。方法选择临床诊断为VWM的患儿为研究对象,分析其临床特征;进行EIF... 详细信息

目的对临床诊断为白质消融性白质脑病(VWM)的中国患儿进行真核细胞翻译启动因子2Bα-ε(eIF2Bα-ε)的相应编码基因(EIF2B1～5)突变分析,以期提高儿科医生对该病的认识。方法选择临床诊断为VWM的患儿为研究对象,分析其临床特征;进行EIF2B1～5基因突变筛查;对新发现的EIF2B5基因突变,在HEK293细胞中进行突变蛋白表达水平分析。结果2006至2008年在北京大学第一医院儿科临床诊断VWM患儿12例,其中男8例,女4例。发病前智力、运动发育正常或轻度落后;起病年龄为1岁6个月至6岁8个月,均亚急性起病,起病症状多为运动功能障碍。随访至2009年6月,病程为9个月至7年。均为病情进展性加重病程,其中7例伴发作性病情加重。头颅MRI检查均提示对称性大脑白质液化特征。共发现EIF2B5,EIF2B3和EIF2B2的16种突变,其中包括9种新突变:7种错义突变为EIF2B5:c.185A>T(p.D62V),c.1004G>C(p.C335S),c.1126A>G(p.N376D);EIF2B3:c.140G>A(p.G47E),c.1037T>C(p.I346T);EIF2B2:c.254T>A(p.V85E),c.922G>A(p.V308M);1种无义突变为EIF2B5:c.805C>T(R269X);1种缺失突变为EIF2B5:c.1827-1838del(p.S610-D613del)。其中EIF2B3突变占所有突变的18.8%(3/16)。蛋白表达水平分析发现EIF2B5基因的p.R296X和p.S610-D613del突变导致eIF2Bε的蛋白表达水平显著降低。结论12例患儿均符合VWM早期儿童型诊断,发现了9种EIF2B1～5的新突变,提示中国VWM患儿具有独特突变谱。新发现的EIF2B5p.R296X和p.S610-D613del突变可导致蛋白功能严重受损。

关键词：白质消融性白质脑病真核细胞翻译启动因子2B EIF2B突变儿童

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白质消融性白质脑病的研究现状及进展

中国实用儿科杂志 2008年第3期23卷 224-226页

作者：杜丽姜玉武吴晔北京大学第一医院儿科北京100034

白质消融性白质脑病(leukoeneephalopathy with vanishing white matter,VWM)也称儿童共济失调伴中枢神经系统髓鞘化不良(childhood ataxia with central hypomylination,CACH),是近年来新认识的常染色体隐性遗传的白质脑病。1998年正式命名为“白质消融性白质脑病”后,才作为一种独立的疾病被人们所认识。2001-2002年发现了该病的致病基因。目前虽尚缺乏准确的发病率研究资料,但多认为该病是儿童期发病的遗传性白质脑病中的常见类型之一。2006年北京大学第一医院儿科首次在国内报道了VWM患儿,为进一步提高国内儿科及神经科医师对该病的认识,本文将从临床及遗传学方面对该病予以综述。[第一段]

关键词：白质消融性白质脑病核磁共振