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烟酰胺核糖对实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠T细胞的免疫调节作用

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免疫学杂志 2023年第7期39卷 560-568页

作者：席国萍宋国斌李艳花孟涛王青马存根山西大同大学脑科学研究所大同037009 山西中医药大学国家中医药管理局多发性硬化益气活血重点研究室/神经生物学研究中心晋中030619

目的探讨烟酰胺核糖(NR)治疗实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的效果以及对T细胞的免疫调节作用。方法C57BL/6雌性小鼠通过髓鞘少突胶质细胞糖蛋白35-55(MOG_(35-55))诱导,制备EAE小鼠模型,随机分为EAE组和NR组。从免疫后第3天到免疫后第2... 详细信息

目的探讨烟酰胺核糖(NR)治疗实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的效果以及对T细胞的免疫调节作用。方法C57BL/6雌性小鼠通过髓鞘少突胶质细胞糖蛋白35-55(MOG_(35-55))诱导,制备EAE小鼠模型,随机分为EAE组和NR组。从免疫后第3天到免疫后第27天,EAE组灌胃给予生理盐水,NR组灌胃给予NR,连续给药25 d。从免疫当天到免疫后第28天,记录各组小鼠临床评分和体质量。免疫后第28天处死小鼠,制备脾细胞悬液和脊髓组织冰冻切片。HE染色、髓鞘染色分别检测脊髓炎性细胞浸润和髓鞘脱失,免疫荧光染色检测脊髓CD4^(+)T细胞数量,流式细胞术检测脾脏CD4^(+)T细胞亚群比例,ELISA检测脾细胞培养液中IFN-γ、IL-4、IL-10和IL-17含量。结果与EAE组相比,NR能有效推迟EAE发病时间,缓解EAE临床症状(P<0.05),减少小鼠体质量丢失,抑制外周炎性细胞浸润脊髓(P<0.01),减轻髓鞘脱失(P<0.05),减少脊髓CD4^(+)T细胞数量(P<0.05),下调脾脏CD4^(+)IFN-γ^(+)T细胞、CD4^(+)IL-17^(+)T细胞比例,上调CD4^(+)IL-10^(+)T细胞、CD4^(+)FOXP3^(+)T细胞比例(P<0.05),减少EAE小鼠脾细胞培养液中炎性因子IFN-γ、IL-17分泌,增加抗炎因子IL-4、IL-10分泌(P<0.05)。结论NR可能通过上调EAE小鼠脾脏抗炎型T细胞亚群比例,下调促炎型T细胞亚群比例;促进EAE小鼠脾脏抗炎因子分泌,抑制促炎因子分泌;调节机体免疫平衡,减轻机体炎症反应,改善EAE小鼠临床症状。

关键词：烟酰胺核糖实验性自身免疫性脑脊髓炎 T细胞免疫调节细胞因子

烟酰胺核糖对酒精暴露小鼠抑郁样行为及肠黏膜通透性改善效果

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食品科学 2020年第13期41卷 112-119页

作者：姜雨杉刘颖王子龙薛美兰常志尚梁惠青岛大学公共卫生学院山东青岛266021 青岛大学基础医学院山东青岛266071 青岛大学生物医学公共支撑平台山东青岛266021

目的:探讨烟酰胺核糖(nicotinamide riboside,NR)作为一种营养补充剂对酒精暴露小鼠抑郁样行为及肠黏膜通透性的改善效果。方法:30只雄性C57BL/6J小鼠随机分为3组(10只/组),对照组和模型组每天给予0.2 mL生理盐水灌胃,NR干预组(NR组)每... 详细信息

目的:探讨烟酰胺核糖(nicotinamide riboside,NR)作为一种营养补充剂对酒精暴露小鼠抑郁样行为及肠黏膜通透性的改善效果。方法:30只雄性C57BL/6J小鼠随机分为3组(10只/组),对照组和模型组每天给予0.2 mL生理盐水灌胃,NR干预组(NR组)每天给予400 mg/kg mb NR灌胃。每周一至周四上午8时至下午16时给予模型组和NR组小鼠新鲜配制的体积分数15%乙醇水溶液自由饮用,下午16时至次日上午8时给予其自来水自由饮用;对照组小鼠全天给予自来水自由饮用,周五、六切断3组小鼠一切水源,周日给予3组小鼠自来水自由饮用。干预期间3组小鼠自由进食,实验持续10周。采用旷场实验、糖水偏好实验和强迫游泳实验评价小鼠抑郁样行为;苏木精-伊红染色观察小鼠海马组织CA1区病理学改变;酶联免疫吸附实验检测各组小鼠血清中脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)及脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)质量浓度;采用透射电子显微镜对小鼠空肠和结肠组织细胞连接装置超微结构进行观察;采用示踪实验观察小鼠空肠和结肠组织渗透性;免疫印迹实验检测小鼠空肠和结肠组织中紧密连接蛋白occludin及ZO-1表达水平。结果:与对照组和NR组相比,模型组小鼠在旷场实验的总运动距离和中央区域停留时间缩短,糖水偏爱度明显下降,同时,强迫游泳实验中模型组不动时间达到(168.6±34.4)s,较对照组((107.9±47.4)s)显著延长(P<0.05);NR干预后,其抑郁样行为较模型组明显改善。模型组小鼠海马CA1区出现部分神经细胞损伤,血清BDNF水平达到(438.9±46.7)pg/mL,较对照组((638.1±77.3)pg/mL)显著降低(P<0.05);NR干预后,神经细胞损伤得到一定程度修复,血清BDNF水平达到(735.7±55.7)pg/mL,较模型组显著升高(P<0.05)。模型组小鼠血清LPS水平达到(22.5±1.8)ng/mL,与对照组((13.2±3.0)ng/mL)相比显著升高(P<0.05);其空肠和结肠黏膜上皮紧密连接和中间连接等细胞连接装置发生形态学异常改变;示踪实验结果显示,与对照组比较,模型组小鼠空肠和结肠组织渗透性增加;Western blot结果发现,与对照组比较,模型组小鼠空肠及结肠occludin、ZO-l蛋白表达水平均显著降低(P<0.05)。NR干预后,小鼠血清LPS水平降低,达到(17.5±0.3)ng/mL,空肠及结肠组织渗透性及细胞连接装置得到明显改善和修复,occludin和ZO-l蛋白表达水平亦发生不同程度上调。结论:NR可有效缓解酒精暴露小鼠抑郁样行为,其作用机制可能与NR对酒精性抑郁小鼠肠黏膜通透性的修复作用有关。

关键词：烟酰胺核糖酒精小鼠抑郁样行为肠黏膜屏障

烟酰胺核糖通过eNOS对坏死性小肠结肠炎的保护作用及其机制研究

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烟酰胺核糖通过eNOS对坏死性小肠结肠炎的保护作用及其机制研究

作者：张霄重庆医科大学

学位级别：硕士

目的:研究烟酰胺核糖(NR)是否通过内皮型一氧化氮合酶(e NOS)信号通路改善坏死性小肠结肠炎(NEC)的严重程度。方法:(1)将80只1日龄的C57BL/6新生鼠(WT)按照随机数字法分为四组:NEC+NR组(n=20),NR组(n=20),NEC组(n=20)以及对照组(n=20)。... 详细信息

目的:研究烟酰胺核糖(NR)是否通过内皮型一氧化氮合酶(e NOS)信号通路改善坏死性小肠结肠炎(NEC)的严重程度。方法:(1)将80只1日龄的C57BL/6新生鼠(WT)按照随机数字法分为四组:NEC+NR组(n=20),NR组(n=20),NEC组(n=20)以及对照组(n=20)。NEC组新生鼠接受NEC建模处理(配方奶灌胃、缺氧和冷刺激),对照组新生鼠与母鼠同笼接受母乳喂养。其中NR组接受NR处理,对照组接受vehicle处理,NR和vehicle处理指在NEC建模前30分钟腹腔注射NR(300mg/kg)以及等量生理盐水(vehicle)。建模中观察小鼠体重变化,3日后取材。HE染色观察小鼠小肠组织病理学变化;相应的试剂盒检测肠内NAD+水平、一氧化氮(NO)和超氧阴离子(O)含量、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)及其分型等;异硫氰酸荧光素-葡聚糖(FITC-Dextran)检测肠道屏障功能;Western blot检测去乙酰化酶1(SIRT1)、内皮一氧化氮合酶(e NOS)、乙酰化内皮一氧化氮合酶(Acetyl-e NOS)、一氧化氮合成酶(i NOS);RT-PCR检测小鼠肠道e NOS、toll样受体4(TLR4)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)m RNA。(2)将40只1日龄的C57BL/6新生鼠(WT)按照随机数字法分为两组:NEC+NR+L-NMMA组以及NEC+vehicle+L-NMMA组,NEC及NR处理同前,L-NMMA处理指在NR处理前1小时给予一氧化氮合酶抑制剂(30mg/kg)腹腔注射,与其他小鼠一同检测肠道O及NO含量。(3)引入e NOS小鼠,建模及处理方式同前。使用免疫荧光检测5-溴脱氧尿嘧啶核苷(Brd U)和血小板内皮细胞粘附分子(CD31);Western blot检测CD31和VEGFR2蛋白水平。结果:(1)NR有效缓解了NEC建模小鼠的体重减轻情况,减轻了NEC小鼠的肠道损伤,同时NEC组小鼠小肠组织病理学评分较NR+NEC组显著升高(P<0.05);(2)NEC组小鼠小肠组织NAD水平较对照组显著降低(P<0.05),经过NR预处理后,NR+NEC小鼠NAD水平显著升高(P<0.05);(3)NEC小鼠小肠组织对比对照组,谷胱甘肽(GSH)含量显著降低(P<0.05),氧化型谷胱甘肽(GSSG)含量显著升高(P<0.05),经过NR预处理后,NEC组小肠组织GSH含量上升,GSSG含量下降(P<0.05);(4)NEC组小鼠小肠组织对比对照组MDA水平较显著升高(P<0.05),经过NR预处理后,NEC小鼠MDA水平显著降低;(5)经过NR预处理后,可有效提高超氧化物歧化酶(SOD)活性(P<0.05),且根据分型,NR主要促进SOD2的活性,而不促进SOD1的活性;(6)NEC组对比对照组小鼠小肠组织中O含量显著增加,NO含量显著减少(P<0.05)。当NR预处理后,NR+NEC组对比NEC组O含量显著减少,NO含量显著增加。当用了一氧化氮合成酶抑制剂(L-NMMA)后,NR作用无效。(7)由于NEC损伤肠道黏膜屏障,NEC对比对照组,FITC-葡聚糖渗出增加,加入了NR后,保护了NEC肠道屏障功能;(8)经过L-NMMA处理后的NR+NEC组小鼠不能完成O到NO的转换;(9)免疫荧光结果显示,NR+NEC组对比NEC组Brd U及CD31表达量增加,而e NOS小鼠即使给予NR预处理,Brd U及CD31表达量不变;(10)NEC与对照组比较,SIRT1活性降低,e NOS增加,i NOS增加,NR预处理可以逆转SIRT1和e NOS的改变,但不能逆转i NOS的改变;(11)NR+NEC组对比NEC组,TLR4m RNA水平降低,TNF-αm RNA水平降低。结论:NR能够缓解NEC小鼠的肠道损伤,其作用机制可能与NR通过SIRT1影响e NOS乙酰化/去乙酰化调节有关。

关键词：坏死性小肠结肠炎氧化应激烟酰胺核糖内皮型一氧化氮合酶肠道微循环

口服烟酰胺核糖抑制实验性自身免疫性脑脊髓炎的初步研究

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中国病理生理杂志 2023年第4期39卷 608-615页

作者：宋国斌席国萍王青章培军孟涛刘春云尉杰忠肖保国李艳花马存根山西大同大学脑科学研究所山西大同037009 山西中医药大学国家中医药管理局多发性硬化益气活血重点研究室山西晋中030619 大同市第四人民医院山西大同037000 复旦大学华山医院神经病学研究所上海200025

目的:探讨口服烟酰胺核糖(nicotinamide riboside,NR)对实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE)的治疗效果和作用机制。方法:采用髓鞘少突胶质细胞糖蛋白35-55(myelin oligodendrocyte glycoprotein 35-55,MOG_(35-55))免疫C57BL/6雌性小鼠制备EAE模型,随机分为EAE组和NR组。从免疫后第3天开始,EAE组小鼠灌胃给予生理盐水,NR组小鼠灌胃给予NR,每天1次至免疫后第27天。免疫当天至免疫后第28天,观察并记录各组小鼠临床评分和体重。免疫后第28天处死小鼠,制备脾细胞悬液和脊髓组织冰冻切片。HE染色和髓鞘染色分别检测脊髓炎性细胞浸润和髓鞘脱失,Western blot和免疫荧光染色分别检测脊髓组织中ROCK-II、TLR4、p-NF-κB、iNOS表达及相应的阳性细胞数量,ELISA检测脾细胞培养液中TNF-α、IL1β和IL-6的含量。结果:口服NR可推迟EAE发病时间,减轻EAE临床症状,缓解小鼠体重丢失,减少外周炎性细胞浸润脊髓,减轻髓鞘脱失,降低脊髓组织中ROCK-II、TLR4、p-NF-κB及iNOS炎性相关蛋白表达,抑制脾脏炎性因子分泌。结论:口服NR对EAE具有显著的治疗效果,其治疗机制可能与NR抑制EAE的炎症反应有关。

关键词：烟酰胺核糖实验性自身免疫性脑脊髓炎 Rho/ROCK信号通路 TLR4/NF-κB信号通路

烟酰胺核糖通过改善FGF21抵抗调节高果糖暴露小鼠脂代谢紊乱的研究

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烟酰胺核糖通过改善FGF21抵抗调节高果糖暴露小鼠脂代谢紊乱的研究

烟酰胺核糖通过改善FGF21抵抗对高果糖暴露小鼠脂代谢紊乱的调节作用

第七届海峡两岸暨港澳营养科学大会

作者：赵辉张华琦梁惠青岛大学公共卫生学院

目的:观察烟酰胺核糖对高果糖暴露小鼠脂代谢紊乱的改善作用,并研究烟酰胺核糖是否能通过改善FGF21抵抗调节高果糖暴露小鼠的脂代谢紊乱。方法:3周龄雄性C57BL/6J小鼠,适应性喂养一周后随机分为三组:正常对照组(生理盐水灌胃,自来水自... 详细信息

目的:观察烟酰胺核糖对高果糖暴露小鼠脂代谢紊乱的改善作用,并研究烟酰胺核糖是否能通过改善FGF21抵抗调节高果糖暴露小鼠的脂代谢紊乱。方法:3周龄雄性C57BL/6J小鼠,适应性喂养一周后随机分为三组:正常对照组(生理盐水灌胃,自来水自由饮用),果糖组(生理盐水灌胃,20%果糖溶液自由饮用),果糖+烟酰胺核糖干预组(400mg/kg烟酰胺核糖灌胃,20%果糖溶液自由饮用)。各组小鼠自由进食,并每天进行灌胃处理,实验周期为10周。每天监测摄食量,每周称重一次。末次灌胃后禁食12小时,将小鼠麻醉处死,取血液、肝脏。HE染色观察小鼠肝脏形态,ELISA检测血清TG,TC水平;ELISA检测肝脏NAD+水平;Western blotting检测肝脏SIRT1、FGF21、KLB、FGFR2的表达水平。结果:HE染色结果表明,烟酰胺核糖补充可以改善高果糖暴露小鼠的肝脏组织病理损伤,果糖组肝脏组织内脂滴数量较多;补充烟酰胺核糖后,胞内脂滴数量明显减少(P烟酰胺核糖干预后则较果糖组明显下降(P烟酰胺核糖补充后升高了肝脏的NAD+水平(P烟酰胺核糖补充明显上调肝脏KLB和FGFR2的表达,从而改善FGF21抵抗(P烟酰胺核糖对高果糖暴露小鼠的脂代谢紊乱有一定的改善作用,其作用机制可能与烟酰胺核糖补充增加体内NAD+水平来上调SIRT1的表达,进而改善FGF21抵抗,从而调节肝脏脂质代谢有关。

关键词：烟酰胺核糖果糖脂代谢紊乱 FGF21抵抗

来源： cnki会议评论

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烟酰胺核糖通过改善FGF21抵抗对高果糖暴露小鼠脂代谢紊乱的调节...

第七届海峡两岸暨港澳营养科学大会

作者：赵辉张华琦梁惠青岛大学公共卫生学院

关键词：烟酰胺核糖果糖脂代谢紊乱 FGF21抵抗

来源： cnki会议评论

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烟酰胺核糖对脂毒性心肌病的影响及机制探讨

中华生物医学工程杂志 2023年第1期29卷 26-33页

作者：谢赛阳方文熙刘士强邓伟唐其柱武汉大学人民医院心血管内科代谢与相关慢病湖北省重点实验室武汉430060

目的探讨烟酰胺核糖对肥胖相关脂毒性心肌病的影响及其具体机制。方法将C57BL/6N雄性小鼠(8周龄)分为标准饮食组(对照组)、高脂饮食组和高脂+烟酰胺核糖饮食组(n=10),高脂饮食组通过高脂饲料喂养24周构建肥胖小鼠脂毒性心肌病模型,高脂... 详细信息

目的探讨烟酰胺核糖对肥胖相关脂毒性心肌病的影响及其具体机制。方法将C57BL/6N雄性小鼠(8周龄)分为标准饮食组(对照组)、高脂饮食组和高脂+烟酰胺核糖饮食组(n=10),高脂饮食组通过高脂饲料喂养24周构建肥胖小鼠脂毒性心肌病模型,高脂+烟酰胺核糖饮食组小鼠在高脂饲料的基础上在饮用水中加入40 mmol/L烟酰胺核糖喂养12周。造模结束后检测小鼠尾动脉血压,收集小鼠外周血分析血糖、血脂等指标,应用超声心动图评估小鼠心功能,随后进行小鼠心脏取材并用于病理学和分子生物学分析。分别通过心脏大体拍照检测小鼠心重与胫骨长、麦胚凝集素(WGA)定量小鼠心肌细胞面积和苦味酸-天狼猩红(PSR)染色显示小鼠心肌纤维化水平评估烟酰胺核糖对小鼠心肌重构的影响。采用透射电镜检测小鼠心肌脂滴浸润情况;采用免疫印迹检测小鼠心肌细胞Sirt1及Serca2a蛋白表达水平。结果与对照组比较,高脂饮食小鼠的体质量、收缩压、舒张压、总胆固醇、三酰甘油和LDL-c水平均明显增高(均P烟酰胺核糖后可缓解高脂所致的上述指标的增高(均P烟酰胺核糖均不影响小鼠心率和血糖。与对照组比较,高脂饮食组小鼠左心室射血分数和心脏超声E峰、A峰比值(E/A)降低(均P烟酰胺核糖则增高左心室射血分数和E/A比值(均P烟酰胺核糖则可抑制小鼠心肌的上述肥大和纤维化表现(均P烟酰胺核糖可减轻高脂诱导的心肌纤维化[(6.2±0.77)/100μm^(2)比(13.8±0.86)/100μm^(2),P=0.021]。免疫印迹显示脂毒性心肌组织中Sirt1及心肌肌浆网Ca^(2+)-ATP酶(Serca2a)蛋白表达水平均较对照组降低(均P烟酰胺核糖可增加Sirt1及Serca2a的表达并促进Serca2a的去乙酰化(均P烟酰胺核糖通过刺激Sirt1介导的Serca2a去乙酰化缓解高脂所致的脂毒性心肌病。

关键词：脂毒性心肌病烟酰胺核糖膳食,高脂心肌疾病,扩张型心内膜心肌纤维化症抗衰老酶1 肌浆网钙转运ATP酶类去乙酰化

烟酰胺核糖对酒精暴露小鼠脂质代谢改善效果的研究

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烟酰胺核糖对酒精暴露小鼠脂质代谢改善效果的研究

作者：于晓青岛大学

学位级别：硕士

目的通过建立小鼠酒精性肝病(Alcoholic liver disease,ALD)模型,探讨烟酰胺核糖(Nicotinamide riboside,NR)对酒精暴露小鼠脂质代谢的改善效果。方法1.实验分组及设计:对小鼠进行为期1周的适应性喂养后,随机分为4组(10只/组):正常对照... 详细信息

目的通过建立小鼠酒精性肝病(Alcoholic liver disease,ALD)模型,探讨烟酰胺核糖(Nicotinamide riboside,NR)对酒精暴露小鼠脂质代谢的改善效果。方法1.实验分组及设计:对小鼠进行为期1周的适应性喂养后,随机分为4组(10只/组):正常对照组(NC)灌胃生理盐水;酒精模型组(Model)灌胃50%(v/v)乙醇,剂量为8 ml/(kg·bw·d)2周+12 ml/(kg·bw·d)6周;NR干预组(NR)乙醇+400 mg/(kg·bw·d)NR灌胃;阳性对照组(PC)乙醇+200 mg/(kg·bw·d)甘利欣灌胃。后两组乙醇剂量同Model组,干预的同时给予前两组等量生理盐水。实验进行8周,期间小鼠自由饮食饮水,每周称量体重以调整灌胃剂量。末次灌胃后禁食不禁水12 h,收集小鼠粪便用于胆汁酸(Bile acids,BAs)检测。小鼠腹腔注射40 mg/kg戊巴比妥钠,摘除眼球取血并离心,保存血清备用。剥离小鼠肝脏用于组织学、超微结构观察及后续指标的测定。2.苏木精伊红染色观察小鼠肝组织病理切片,透射电镜观察小鼠肝细胞超微结构。3.全自动生化分析仪检测小鼠血清谷丙转氨酶(Alanine aminotransferase,ALT)、谷草转氨酶(Aspartate aminotransferase,AST)活性。4.酶联免疫吸附法检测肝脏烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(Nicotinamide adenine dinucleotide,NAD)及其还原当量NADH水平,并检测血清及肝脏甘油三酯(Triglyceride,TG)、总胆固醇(Total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白胆固醇(Low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(High density lipoprotein cholesterol,HDL-C)和总胆汁酸(Total bile acid,TBA)水平。5.蛋白质印迹法检测小鼠肝脏中蛋白磷酸酶1α(Protein phosphatase 1α,PP1α)、磷酸化DNA依赖蛋白激酶(Phosphorylated DNA-dependent protein kinase,p-DNA-PK)、上游刺激因子1(Upstream stimulatory factor 1,USF1)、脂肪酸合酶(Fatty acid synthase,FAS)、HMG-Co A还原酶、胆固醇7α-羟化酶(Cholesterol7α-hydroxylase,CYP7A1)、三磷酸腺苷G5(ATP binding cassette G5,ABCG5)、低密度脂蛋白受体(Low density lipoprotein receptor,LDLR)蛋白表达水平。6.高效液相色谱质谱法检测粪便BAs水平。7.对实验数据进行处理分析的统计软件采用SPSS 22.0和Graph Pad Prism 8.0,并以均数±标准差(mean±SD)表示结果。组间以单因素方差分析进行比较,组内以LSD-t检验进行比较。P<0.05为差异有统计学意义。结果1.酒精暴露可影响小鼠体重增长,特别是第8周时该现象最为显著。2.NC组肝组织结构未见异常。Model组表现出脂肪空泡及炎性浸润现象,可见Mallory小体。NR和甘利欣干预后上述病理变化有所改善。3.NC组肝细胞形态良好,细胞器丰富。Model组脂滴较多,线粒体数目减少且嵴糊,内质网出现脱颗粒。NR和甘利欣干预后,肝细胞形态趋于正常。4.Model组小鼠血清ALT、AST活性分别为NC组的2.3倍和1.4倍(P<0.01),NR和甘利欣干预可改善小鼠的肝功能异常。5.酒精暴露促使小鼠肝脏NAD向NADH转化,NAD/NADH比值显著降低(P<0.05)。NR补充可提供NAD,并升高NAD/NADH比值(P<0.05)。6.与NC组相比,Model组小鼠血清及肝脏TG、TC、LDL-C、TBA水平均显著升高(P<0.05),肝脏HDL-C水平显著降低(P<0.05)。NR干预可显著升高血清TG、TBA及肝脏TG水平(P<0.05)。6.与NC组相比,Model组小鼠肝脏PP1α、p-DNA-PK、USF1、FAS表达水平分别上调了67.1%、35.4%、62.7%、76.1%(P<0.05)。NR干预可明显抑制PP1信号通路的激活。7.与NC组相比,Model组小鼠肝脏ABCG5、CYP7A1、LDLR表达水平均显著下调(P<0.01)。NR干预后,CYP7A1表达水平升高为Model组的1.7倍(P<0.05)。8.与NC组相比,Model组胆酸、牛磺胆酸、猪胆酸、脱氧胆酸、牛磺脱氧胆酸水平降低(P<0.05),鹅去氧胆酸水平升高(P<0.05)。另外,Model组小鼠粪便TBA、游离型BAs、结

关键词：烟酰胺核糖酒精性肝病脂质代谢胆汁酸

烟酰胺核糖对阿霉素所致多脏器损伤及铁死亡的保护作用

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烟酰胺核糖对阿霉素所致多脏器损伤及铁死亡的保护作用

作者：谢诗宁苏州大学

学位级别：硕士

研究目的:阿霉素作为一种细胞毒性的蒽环类化疗药物,主要作用于DNA上,对乳腺癌、胃癌等实体肿瘤具有化疗作用。然而,阿霉素的毒副作用较大,因此在临床中常作为二线化疗药物使用。阿霉素的化疗除了引起心功能下降,还对肝脏、肾脏造成严... 详细信息

研究目的:阿霉素作为一种细胞毒性的蒽环类化疗药物,主要作用于DNA上,对乳腺癌、胃癌等实体肿瘤具有化疗作用。然而,阿霉素的毒副作用较大,因此在临床中常作为二线化疗药物使用。阿霉素的化疗除了引起心功能下降,还对肝脏、肾脏造成严重的药物性损伤。对肝脏的损伤体现在肝脏的合成功能、解毒功能受损,患者表现为体重下降,食欲不振、恶心呕吐等,严重者可发展至肝衰竭;而对肾脏的损伤,则会产生少尿、蛋白尿、氮质血症、严重者可发展至肾衰竭。现阶段对于阿霉素损伤的干预措施,主要集中于事前预防上,将阿霉素联合其他辅助药物一同化疗。因此,设计新的联合辅助化疗方案,将阿霉素的毒副作用降至最低,是临床关注的热点。而阿霉素造成损伤的机制非常复杂,除了经典的氧化应激、程序性死亡、细胞自噬,近些年来也有新的机制被发现,铁死亡就是其中的一种,这也引起了我们深入研究的兴趣。烟酰胺核糖是一种来源于牛奶中的天然维生素,口服之后可以转化为NAD+并通过血液循环进入全身。烟酰胺核糖的生物利用度高,且耐受性好,在目前的临床实验中均无发现副作用反应。NAD+能够激活SIRT1通路,调控生物体内的氧化还原信号,抑制生物体内的氧化应激损伤。铁死亡的发生,是由于膜脂修复酶—谷胱甘肽过氧化物酶（GPX4）的失效,造成膜脂上活性氧自由基（ROS）的过度积累所致,而这一积累过程需要铁离子的参与。其发生机制是通过不同的通路作用于谷胱甘肽过氧化物酶,导致细胞抗氧化能力降低、ROS堆积并且产生谷胱甘肽耗竭现象,最终引起细胞氧化性死亡。而GPX4通过降低膜中的磷脂氢过氧化物,将还原的谷胱甘肽转化为氧化的谷胱甘肽而具有抗氧化活性,是调控铁死亡的重要靶点之一。在本课题组先前的研究中,将烟酰胺核糖联合阿霉素进行化疗,能够抑制小鼠的心肌中的氧化应激,减少小鼠心肌细胞的死亡,并且保护心功能。而且,氧化应激是导致铁死亡的重要机制之一,因此我们合理的推测,烟酰胺核糖联合阿霉素化疗,对肝脏和肾脏也有一定的保护作用,且该作用与抑制肝脏和肾脏中的铁死亡有关,并且GPX4也可能参与其中。同时,我们也探究了烟酰胺核糖联合阿霉素进行多疗程慢性化疗,对心功能的保护作用。研究方法:野生型C57小鼠,雄性、8周龄,分为正常对照组、烟酰胺核糖对照组（500毫克/千克体重）、阿霉素处理组（20毫克/千克体重）、烟酰胺核糖干预化疗组（烟酰胺核糖500毫克/千克体重,阿霉素20毫克/千克体重）。小鼠腹腔注射烟酰胺核糖,30分钟之后注射阿霉素。通过石蜡切片HE染色、PAS染色等病理学方式检测组织损伤情况,通过血清学指标评估肝肾功能变化,通过透射电镜检测心脏、肝脏、肾脏的超微形态学变化。在氧化应激层面检测丙二醛和蛋白质羰基化指标进行评估。同时,进行石蜡切片普鲁士蓝染色以及组织铁离子检测评估铁离子代谢情况,检测组织中的总谷胱甘肽过氧化物酶活性以及总谷胱甘肽的含量,最后,检测肝脏和肾脏中的GPX4表达含量,探究引起铁死亡的机制。同时,建立烟酰胺核糖联合阿霉素慢性化疗模型,分为正常对照组、烟酰胺核糖对照组（500毫克/千克体重）、阿霉素处理组（5毫克/千克体重）、烟酰胺核糖干预化疗组（烟酰胺核糖500毫克/千克体重,阿霉素5毫克/千克体重）。小鼠腹腔注射烟酰胺核糖,30分钟之后再注射阿霉素,每周执行一次操作,共4周,然后继续饲养一个月,之后进行心功能超声心动图检测。评价各组小鼠的射血分数、短轴缩短率的指标,分析联合化疗对小鼠心脏收缩功能的影响。研究结果:（1）我们首次发现了烟酰胺核糖干预化疗之后,肝脏、和肾脏的形态和功能得以保护。烟酰胺核糖对于肝脏的保护,体现在减少了细胞死亡,保护了肝功能指标ALT、AST,同时我们发现肝脏的糖原代谢也得到了改善。烟酰胺核糖对于肝脏的保护机制,可能与抑制了 P53的乙酰化,抑制阿霉素造成的基因组损伤有关。而在肾脏中,联合应用烟酰胺核糖化疗,肾脏的组织损伤情况得到了改善,同时肾脏的纤维化降低,肾小球的滤过屏障得以保护。（2）我们首次发现烟酰胺核糖联合阿霉素化疗,能够有效抑制小鼠肝脏和肾脏中的氧化应激水平,体现在抑制了脂质过氧化MDA的水平,抑制了蛋白质过氧化损伤Carbonyl的水平。（3）我们证实,烟酰胺核糖联合阿霉素化疗能够抑制肝脏、肾脏、心脏中的铁死亡。具体体现在抑制铁离子的异常代谢,在超微结构下保护组织形态,抑制谷胱甘肽耗竭、回复谷胱甘肽过氧化物酶活性,抑制氧化损伤。（4）我们发现,肾脏中的铁死亡与GPX4分子的表达量有关,而肝脏中的铁死亡现象与GPX4无关,可能由其他机制介导。（5）我们首次发现了烟酰胺核糖联合阿霉素进行多疗程化疗,能够对小鼠的心功能起到保护的作用,主要体现在射血分数EF和短轴缩短率FS的回升上。研究结论:烟酰胺核糖联合阿霉素化疗,能够通过抑制氧化应激、抑制铁死亡的方式发挥对肝脏和肾脏的保护作用,而GPX4可能参与其中的过程。烟酰胺核糖联合阿霉素进行多疗程慢性化疗,对小鼠的心功能有一定

关键词：阿霉素烟酰胺核糖阿霉素心脏毒性、肝脏毒性、肾脏毒性铁死亡 GPX4