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尼罗替尼治疗对伊马替尼耐药或不耐受的慢性粒细胞白血病临床分析

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中华血液学杂志 2010年第1期31卷 11-15页

作者：王爱华周励游建华王黎李军民胡炯沈志祥上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科 200025

目的评价对伊马替尼耐药或不耐受的慢性粒细胞白血病（CML）患者接受尼罗替尼治疗的安全性和疗效。方法35例对伊马替尼耐药或不耐受CML患者接受尼罗替尼治疗，400mg，口服，每日2次，评估其疗效、不良反应、总体生存和疾病进展情况。结... 详细信息

目的评价对伊马替尼耐药或不耐受的慢性粒细胞白血病（CML）患者接受尼罗替尼治疗的安全性和疗效。方法35例对伊马替尼耐药或不耐受CML患者接受尼罗替尼治疗，400mg，口服，每日2次，评估其疗效、不良反应、总体生存和疾病进展情况。结果35例对伊马替尼耐药或不耐受的CML患者，中位尼罗替尼治疗时间11个月，中位随访时间19个月。尼罗替尼治疗相关的非血液学不良反应多为1～2级，主要为胆红素升高（76％）和皮疹（46％）。3～4级血液学不良反应包括血小板减少（37％）、中性粒细胞减少和贫血（均为26％）。患者大多可耐受。进展期（包括加速期和急变期）患者的3～4级血液学不良反应发生率明显高于慢性期。35例接受尼罗替尼治疗的患者中，CML慢性期患者获得主要细胞遗传学缓解率为38．5％，明显高于进展期患者（22．2％）。达主要细胞遗传学缓解的中位时间为3个月。进展期患者发生疾病进展的比例明显高于慢性期。18个月预期总体生存率为（93．5±1．0）％。结论尼罗替尼为对伊马替尼耐药和不耐受的CML患者提供了一个有效并安全的治疗手段。尼罗替尼治疗慢性期CML更为安全和有效。

关键词：白血病髓样慢性尼罗替尼伊马替尼

十元瓜环主客体比率型荧光探针对尼罗替尼的识别和检测

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分析化学 2020年第12期48卷 1681-1690页

作者：李孟轩殷婷肖尊宏倪新龙贵州大学贵州省大环化学及超分子化学重点实验室贵州师范大学化学与材料科学学院

利用紫外-可见吸收光谱与荧光光谱研究了了十元瓜环(Q[10])与芘衍生物的主客体作用,并通过量化理论计算了其超分子组装结构。计算结果表明,客体中的芘分子以头碰头的形式从Q[10]的两端反方向平行进入其疏水大空腔,形成2∶1的络合物。等... 详细信息

利用紫外-可见吸收光谱与荧光光谱研究了了十元瓜环(Q[10])与芘衍生物的主客体作用,并通过量化理论计算了其超分子组装结构。计算结果表明,客体中的芘分子以头碰头的形式从Q[10]的两端反方向平行进入其疏水大空腔,形成2∶1的络合物。等温滴定量热实验结果表明,系列主客体络合反应是焓变驱动。同时,利用芘荧光基团的特征单体/二聚体荧光发射构建了基于Q[10]主客体组装的比率型荧光探针,研究结果表明,此主客体体系在水溶液中对药物分子尼罗替尼具有较好的选择与识别性能,并在一定浓度范围内具有良好的线性关系,检出限为7.05μmol/L。

关键词：十元瓜环芘类衍生物主客体作用尼罗替尼荧光探针

尼罗替尼治疗慢性髓样白血病的不良反应及处理

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中国新药与临床杂志 2013年第4期32卷 327-330页

作者：韩丹壘郭静明三峡大学第一临床医学院血液内科湖北宜昌443000

尼罗替尼,主要用于新诊断为慢性髓样白血病(CML)的患者和大多数对于伊马替尼抵抗的CML患者。尼罗替尼作用优于伊马替尼,其最优剂量,长期使用的安全性以及患者的选择仍然是一个比较关注的问题。众多临床试验数据显示,使用尼洛替尼治疗CML... 详细信息

尼罗替尼,主要用于新诊断为慢性髓样白血病(CML)的患者和大多数对于伊马替尼抵抗的CML患者。尼罗替尼作用优于伊马替尼,其最优剂量,长期使用的安全性以及患者的选择仍然是一个比较关注的问题。众多临床试验数据显示,使用尼洛替尼治疗CML,主要的不良反应有骨髓抑制、皮疹、胃肠道反应以及心脏毒性等,本文就尼罗替尼治疗CML的不良反应及其处理作一综述。

关键词：尼罗替尼白血病,髓样,慢性期药物不良反应药物疗法

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尼罗替尼的合成

中国医药工业杂志 2009年第6期40卷 401-403,411页

作者：陈永江王丽华周红王从站江苏恒瑞医药股份有限公司江苏连云港222002 连云港市第四人民医院江苏连云港222023

5-溴-3-三氟甲基苯胺和4-甲基-1H-咪唑在碳酸铯和碘化亚铜作用下缩合,得到3-三氟甲基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺(4)。另用3-氨基-4-甲基苯甲酸乙酯(5)与氨腈成胍6,6与3-二甲胺基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮环合得4-甲基-3-[[4-(3-吡啶... 详细信息

5-溴-3-三氟甲基苯胺和4-甲基-1H-咪唑在碳酸铯和碘化亚铜作用下缩合,得到3-三氟甲基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺(4)。另用3-氨基-4-甲基苯甲酸乙酯(5)与氨腈成胍6,6与3-二甲胺基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮环合得4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸乙酯(8),8经叔丁氧羰基保护、水解,再与4经酰胺化、脱保护后得到尼罗替尼,总收率40%(以5计)。

关键词：尼罗替尼酪氨酸激酶抑制剂慢性粒细胞白血病抗肿瘤药合成

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尼罗替尼的合成工艺研究

尼罗替尼的合成工艺研究

作者：余鸿垚郑州大学

学位级别：硕士

尼罗替尼(nilotinb)是伊马替尼的结构改进物,同伊马替尼相比,对9号染色体长臂上断簇区基因与22号染色体长臂上的Abelson基因易位形成的BCRABL融合基因具有更强的选择性,可以克服由伊马替尼耐药产生的突变,用于治疗慢性粒细胞性白血病(ch... 详细信息

尼罗替尼(nilotinb)是伊马替尼的结构改进物,同伊马替尼相比,对9号染色体长臂上断簇区基因与22号染色体长臂上的Abelson基因易位形成的BCRABL融合基因具有更强的选择性,可以克服由伊马替尼耐药产生的突变,用于治疗慢性粒细胞性白血病(chronic myelocytic leukemia,CML)。此外,有研究显示尼罗替尼可穿过血脑屏障,促进α-突触核蛋白(α-synclein)聚集体自噬清除,从而改善帕金森病(Parkinson’s disease,PD)患者的症状,且具有良好的安全性。查阅相关文献研究发现,尼罗替尼的合成工艺存在瓶颈步骤,如一些步骤的反应收率低、严重污染环境等。因此,按照绿色化工理念开展尼罗替尼的合成工艺优化研究,具有重要的学术价值和经济效益。本文对尼罗替尼的合成工艺进行研究,在文献调研分析的基础上,选择3-乙酰基吡啶、3-氨基-4-甲基苯甲酸甲酯和3-溴-5-三氟甲基苯胺为原料,经多步反应合成目标物。本路线涉及三个关键中间体,为4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(尼罗甲酯)、尼罗甲酯水解产物尼罗甲酸以及5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-三氟甲基苯胺(尼罗胺)。本文对每个步骤进行了工艺优化的探索。在多个反应步骤探索中,取得的较为显著的改进为:(1)在3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(伊马替尼-丙烯酮)合成工艺优化中,采用绿色的无溶剂反应,所需的反应温度较低(85℃),降低了能耗,收率也有一定的提高。(2)在尼罗胺合成工艺优化中,首次选用催化剂硫氰酸亚铜、配体1,3-丙二胺,收率有较大的提高(较文献值提高了11.25%)。(3)在尼罗替尼合成工艺优化中,采用尼罗胺盐酸盐参与反应,能够更好地控制反应的进程,抑制副反应,收率有一定的提高。总之,我们以绿色化工为指导,经过探索,获得了较已有文献成本低、污染小、收率高的尼罗替尼合成工艺条件,为该药物的进一步开发提供了坚实的基础。

关键词：慢性粒细胞性白血病酪氨酸激酶抑制剂尼罗替尼帕金森病工艺优化绿色化工

Bcr-Abl激酶抑制剂尼罗替尼的药理与临床评价

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中国新药杂志 2008年第21期17卷 1894-1897页

作者：封宇飞傅得兴卫生部北京医院药学部临床药理室北京100730

慢性粒细胞性白血病(CML)和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL),是由Bcr-Abl癌基因引起的。伊马替尼能抑制Bcr-Abl蛋白酪氨酸激酶活性,是一种有效的治疗慢性期CML的药物,但由于其耐药点突变,使加速期或急变期CML和Ph+ALL患者常... 详细信息

慢性粒细胞性白血病(CML)和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL),是由Bcr-Abl癌基因引起的。伊马替尼能抑制Bcr-Abl蛋白酪氨酸激酶活性,是一种有效的治疗慢性期CML的药物,但由于其耐药点突变,使加速期或急变期CML和Ph+ALL患者常常复发。尼罗替尼是第2代Bcr-Abl激酶抑制剂,效果比伊马替尼强20倍,对伊马替尼耐药和不能耐受的患者(T315 I除外)有广泛的活性。I/II期临床试验表明,尼罗替尼对伊马替尼耐药或不能耐受的CML患者仍能获得血液学和细胞遗传学的缓解。现对尼罗替尼的药理作用、药动学、药物相互作用、安全性进行综述。

关键词： Bcr-Abl激酶抑制剂尼罗替尼慢性粒细胞性白血病药理作用临床评价

尼罗替尼治疗不同基因亚型胃肠道间质瘤疗效的荟萃分析

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尼罗替尼治疗不同基因亚型胃肠道间质瘤疗效的荟萃分析

作者：郭珊珊大连医科大学

学位级别：硕士

目的:胃肠道间质瘤（Gastrointestinal Stromal Tumor,GIST）是消化道最常见的间质肿瘤,具有潜在的恶变可能。它们通常CD117（c-Kit）的表达呈阳性,主要是通过激活KIT或PDGFRA的突变而引起的。目前靶向药物作为胃肠道间质瘤的常规治疗,... 详细信息

目的:胃肠道间质瘤（Gastrointestinal Stromal Tumor,GIST）是消化道最常见的间质肿瘤,具有潜在的恶变可能。它们通常CD117（c-Kit）的表达呈阳性,主要是通过激活KIT或PDGFRA的突变而引起的。目前靶向药物作为胃肠道间质瘤的常规治疗,且疗效显著。尼罗替尼（Nilotinib）目前已被用作为胃肠道间质瘤在伊马替尼（Imatinib）和舒尼替尼（Sunitinib）治疗失败后的三线治疗药物。过去的研究表明胃肠道间质瘤各基因亚型之间存在明显的生物学行为差异,且伊马替尼和舒尼替尼治疗不同基因型的胃肠道间质瘤患者的疗效均存在明显差异。在这项研究中,我们旨在评估尼罗替尼在胃肠道间质瘤不同基因亚型之间是否存在明显的疗效差异。材料和方法:我们通过在EMBASE,Cochrane库和PubMed数据库上广泛检索所有有关胃肠道间质瘤患者使用尼罗替尼治疗的英文文章,所有的文章发表日期截止于2019年8月15日,将研究限定为随机对照的临床试验研究,然后对所有检索到的文章进行质量筛选及质量评估。纳入标准为:（1）胃肠道间质瘤患者在临床试验中接受尼罗替尼治疗;（2）所发表文章中胃肠道间质瘤患者具有详细的基因亚型记录(例如KIT外显子9,KIT外显子11或PDGFRA突变或是WT（wild-type,野生型）;（3）使用CBR（Clinical benefit rate,临床受益率）用于评估尼罗替尼的疗效,且有详细的各基因亚型患者的CBR。数据收集整理完毕,使用STATA软件进行统计学分析,进行统计分析的结局指标为CBR,并计算结果的OR（Odds ratio,优势比）和95%CIs（Confidence interval,置信区间）。至于具体使用固定效应模型或是随机效应模型,取决于所选研究的异质性程度。结果:我们的荟萃分析共纳入三项研究,总的临床试验参与者有372例,但部分患者最终不符合临床试验标准被排除,我们的荟萃分析最终实际纳入222个胃肠道间质瘤病例,其中具有PDGFRA突变的病例较少,未进行统计学分析。总体OR（KIT突变组与WT组）为3.26（95%CI:1.14-9.28;P=0.027,异质性=0.613）。KIT外显子11突变组与WT组的总OR值为5.30（95%CI:1.79–15.68;P=0.003,异质性=0.409）。KIT外显子9突变组与WT组的总OR为0.13（95%CI:0.02–0.86;P=0.035,异质性=0.229）。KIT外显子11突变组与KIT外显子9突变组的总体OR为9.96（95%CI:0.39–254.66;P＜0.0001,异质性=0.024）。结论:不同基因亚型的胃肠道间质瘤对尼罗替尼的反应存在差异,其中存在KIT外显子11突变的胃肠道间质瘤可以在尼罗替尼的治疗中获益最大,其次是KIT外显子9突变体和野生型的胃肠道间质瘤。此外,胃肠道间质瘤患者在使用靶向药物治疗后可能会出现继发基因突变,且继发的基因突变类型可能对尼罗替尼的疗效有影响。

关键词：胃肠道间质瘤基因亚型尼罗替尼荟萃分析

尼罗替尼应用于1型神经纤维瘤病相关肿瘤的体外研究

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实用医院临床杂志 2015年第5期12卷 65-68页

作者：姜伟黄文芳 Claudia Schnabel Lan Kluwre Victor-F.Mautner Reinhard E.Friedrich Andreas Kurtz 四川省医学科学院.四川省人民医院检验科四川成都610072 汉堡大学医学中心神经内科汉堡20246 汉堡大学医学中心口腔颌面外科汉堡20246 柏林夏瑞蒂医学院勃兰登堡再生医学中心柏林10117

目的通过体外试验研究尼罗替尼（Nilotinib）对丛状神经纤维瘤（PNF）培养的Schwann细胞和恶性周围神经鞘瘤（MPNST）细胞生长特性的影响。方法利用手术切除的PNF组织培养Schwann细胞和MPNST细胞,然后用不同浓度的尼罗替尼进行处理,测... 详细信息

目的通过体外试验研究尼罗替尼（Nilotinib）对丛状神经纤维瘤（PNF）培养的Schwann细胞和恶性周围神经鞘瘤（MPNST）细胞生长特性的影响。方法利用手术切除的PNF组织培养Schwann细胞和MPNST细胞,然后用不同浓度的尼罗替尼进行处理,测定细胞增殖、活力、凋亡和胞外胶原酶活性,评价药物的效能。结果尼罗替尼处理后,细胞增殖和活力均下降,下降的程度与药物浓度成正比,其半数抑制浓度（IC50）为2.3~10.8μM。此外,尼罗替尼抑制Schwann细胞和MPNST细胞胶原酶表达活性,并诱导MPNST细胞凋亡。结论尼罗替尼在体外可有效抑制PNF肿瘤细胞和MPNST细胞的增殖和活力,促进MPNST细胞凋亡,值得进一步开展体内试验和作用机制研究。

关键词：尼罗替尼 1型神经纤维瘤病丛状神经纤维瘤恶性周围神经鞘瘤体外研究

COX-2/NLRP3/IL-18信号通路在尼罗替尼对癫痫大鼠神经保护中的作用

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山东医药 2022年第16期62卷 44-47页

作者：罗勇毕文欢袁威峰邵阳学院附属第二医院神经内科一区湖南邵阳422000

目的探讨尼罗替尼对癫痫大鼠神经保护的机制及COX-2/NLRP3/IL-18信号通路的作用。方法采用戊四唑(PTZ)腹腔注射法诱导制作癫痫模型大鼠48只,将其随机分为模型组、SC-58125(即COX-2抑制剂)组、尼罗替尼组、尼罗替尼+SC-58125组,每组12只... 详细信息

目的探讨尼罗替尼对癫痫大鼠神经保护的机制及COX-2/NLRP3/IL-18信号通路的作用。方法采用戊四唑(PTZ)腹腔注射法诱导制作癫痫模型大鼠48只,将其随机分为模型组、SC-58125(即COX-2抑制剂)组、尼罗替尼组、尼罗替尼+SC-58125组,每组12只;另取12只正常大鼠为对照组。SC-58125组每天给予10 mg/kg的SC-58125灌胃,尼罗替尼组每天给予25 mg/kg尼罗替尼灌胃,尼罗替尼+SC-58125组每天给予25 mg/kg尼罗替尼和10 mg/kg SC-58125灌胃,对照组和模型组给予等量溶剂灌胃,每天1次,连续4周。末次给药1 h后,除对照组外,其余各组再次腹腔注射PTZ,观察大鼠癫痫发作情况,记录最终癫痫发作评分、癫痫发作潜伏期及持续时间。然后每组随机选取6只大鼠,断头取脑,分离海马组织,进行苏木精-伊红染色观察海马组织病理学变化,Western blotting法检测海马组织COX-2/NLRP3/IL-18通路相关蛋白表达。结果对照组无癫痫发作,癫痫模型大鼠最后一次注射PTZ后表现出明显的癫痫发作症状,可见海马CA1区神经元损伤。与模型组相比,SC-58125组和尼罗替尼组癫痫最终发作评分降低和癫痫发作持续时间缩短、发作潜伏期显著延长、海马CA1区神经元损伤减轻(P均尼罗替尼组COX-2、NLRP3、Cleaved Caspase-1和IL-1β、IL-18蛋白表达降低(P均尼罗替尼+SC-58125组COX-2、NLRP3、Cleaved Caspase-1和IL-1β、IL-18蛋白表达低于SC-58125组和尼罗替尼组(P均尼罗替尼可能通过抑制COX-2/NLRP3/IL-18信号通路降低PTZ诱导大鼠癫痫发作和海马神经元损伤。

关键词：癫痫尼罗替尼神经炎症戊四唑环氧合酶2 NOD样受体蛋白3 白细胞介素18 大鼠

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