尼罗替尼的合成工艺研究

作     者：余鸿垚 

作者单位：郑州大学 

学位级别：硕士

导师姓名：李雯

授予年度：2022年

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 10[医学] 

主      题：慢性粒细胞性白血病 酪氨酸激酶抑制剂 尼罗替尼 帕金森病 工艺优化 绿色化工 

摘      要：尼罗替尼(nilotinb)是伊马替尼的结构改进物,同伊马替尼相比,对9号染色体长臂上断簇区基因与22号染色体长臂上的Abelson基因易位形成的BCRABL融合基因具有更强的选择性,可以克服由伊马替尼耐药产生的突变,用于治疗慢性粒细胞性白血病(chronic myelocytic leukemia,CML)。此外,有研究显示尼罗替尼可穿过血脑屏障,促进α-突触核蛋白(α-synclein)聚集体自噬清除,从而改善帕金森病(Parkinson’s disease,PD)患者的症状,且具有良好的安全性。查阅相关文献研究发现,尼罗替尼的合成工艺存在瓶颈步骤,如一些步骤的反应收率低、严重污染环境等。因此,按照绿色化工理念开展尼罗替尼的合成工艺优化研究,具有重要的学术价值和经济效益。本文对尼罗替尼的合成工艺进行研究,在文献调研分析的基础上,选择3-乙酰基吡啶、3-氨基-4-甲基苯甲酸甲酯和3-溴-5-三氟甲基苯胺为原料,经多步反应合成目标物。本路线涉及三个关键中间体,为4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(尼罗甲酯)、尼罗甲酯水解产物尼罗甲酸以及5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-三氟甲基苯胺(尼罗胺)。本文对每个步骤进行了工艺优化的探索。在多个反应步骤探索中,取得的较为显著的改进为:(1)在3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(伊马替尼-丙烯酮)合成工艺优化中,采用绿色的无溶剂反应,所需的反应温度较低(85℃),降低了能耗,收率也有一定的提高。(2)在尼罗胺合成工艺优化中,首次选用催化剂硫氰酸亚铜、配体1,3-丙二胺,收率有较大的提高(较文献值提高了11.25%)。(3)在尼罗替尼合成工艺优化中,采用尼罗胺盐酸盐参与反应,能够更好地控制反应的进程,抑制副反应,收率有一定的提高。总之,我们以绿色化工为指导,经过探索,获得了较已有文献成本低、污染小、收率高的尼罗替尼合成工艺条件,为该药物的进一步开发提供了坚实的基础。