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乳糖化-去甲斑蝥素磷脂复合物pH敏感型脂质体肝靶向抗肿瘤活性研究

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中草药 2014年第19期45卷 2803-2808页

作者：周奕叶建林南京医科大学附属无锡市人民医院儿童医院江苏无锡214023

目的考察乳糖化-去甲斑蝥素磷脂复合物pH敏感型脂质体(pH-LPC-lips)的体内外抑瘤作用,及其在小鼠体内的肝脏靶向性。方法以空白脂质体(blank-lips、blank-pH-lips)为对照,MTT法考察乳糖化-去甲斑蝥素(Lac-NCTD)和2种载药脂质体(Lac-lips... 详细信息

目的考察乳糖化-去甲斑蝥素磷脂复合物pH敏感型脂质体(pH-LPC-lips)的体内外抑瘤作用,及其在小鼠体内的肝脏靶向性。方法以空白脂质体(blank-lips、blank-pH-lips)为对照,MTT法考察乳糖化-去甲斑蝥素(Lac-NCTD)和2种载药脂质体(Lac-lips、pH-LPC-lips)对人体肝癌细胞HepG2的细胞毒作用。采用HPLC法评价HepG2细胞对Lac-NCTD及其脂质体的摄取过程。建立H22肝癌细胞小鼠荷瘤模型考察脂质体在体内抗肿瘤活性。用Cy-7标记羧甲基壳聚糖(CMCT)制备Cy-7荧光标记的pH-LPC-lips,通过小动物活体成像仪,采集荧光信号,考察该脂质体在小鼠体内的靶向性。结果与Lac-NCTD、Lac-lips相比,pH-LPC-lips在体外对肿瘤细胞HepG2的亲和性更好,细胞毒作用更显著。体内抑瘤实验表明,pH-LPC-lips可以更好地抑制H22肿瘤的生长。pH-LPC-lips可以靶向聚积在小鼠肝脏和肿瘤部位,有很好的靶向作用,从而减小药物毒副作用,提高抗肿瘤效果。结论优化的pH-LPC-lips可以在呈弱酸性的肿瘤部位主动释药,并对肝脏和肿瘤部位具有靶向性,从而表现出更好的抗肿瘤作用。

关键词：乳糖化-去甲斑蝥素 pH敏感型脂质体磷脂复合物抗肿瘤活性肝靶向性

乳糖化-去甲斑蝥素磷脂复合物及其pH敏感型脂质体的制备

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中国新药杂志 2011年第17期20卷 1631-1638页

作者：周奕许静玉管敏张学农苏州大学药学院药剂学教研室苏州215123

目的:合成乳糖化-去甲斑蝥素磷脂复合物,并制备其pH敏感型脂质体。方法:将乳糖化-去甲斑蝥素与磷脂聚合成药物磷脂复合物,并采用FT-IR、DSC和1H-NMR对其进行表征。逆向蒸发法制备药物磷脂复合物脂质体;利用羧甲基壳聚糖与脂质体表面的... 详细信息

目的:合成乳糖化-去甲斑蝥素磷脂复合物,并制备其pH敏感型脂质体。方法:将乳糖化-去甲斑蝥素与磷脂聚合成药物磷脂复合物,并采用FT-IR、DSC和1H-NMR对其进行表征。逆向蒸发法制备药物磷脂复合物脂质体;利用羧甲基壳聚糖与脂质体表面的静电吸附作用,使羧甲基壳聚糖吸附在脂质体表面,制备乳糖化-去甲斑蝥素磷脂复合物pH敏感型脂质体;考察了药物与磷脂的复合率,磷脂复合物脂质体的包封率,粒径大小和分布,以及体外释药特性。结果:药物磷脂复合率为(97.2±2.01)%,磷脂复合物脂质体的平均包封率为(70.00±1.30)%,平均粒径为(47.18±4.16)nm,粒径跨距为(0.70±0.07),电镜显示其形态圆整,体外释药符合Weibull方程。结论:乳糖化-去甲斑蝥素磷脂复合率高,制成的pH敏感型脂质体性质稳定,且具有缓释特性。

关键词：乳糖化-去甲斑蝥素磷脂复合物 pH敏感型脂质体体外释放

乳糖化—去甲斑蝥素磷脂复合物pH敏感型脂质体的研究

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乳糖化—去甲斑蝥素磷脂复合物pH敏感型脂质体的研究

作者：周奕苏州大学

学位级别：硕士

目的:合成乳糖化-去甲斑蝥素（lactosyl-norcantharitin,Lac-NCTD）磷脂复合物,从而提高Lac-NCTD的脂溶性,将其通过逆向蒸发法制备脂质体,并利用羧甲基壳聚糖（carboxymethyl chitosan,CMCT）与脂质体表面的静电吸附作用,制备Lac-NCTD... 详细信息

目的:合成乳糖化-去甲斑蝥素（lactosyl-norcantharitin,Lac-NCTD）磷脂复合物,从而提高Lac-NCTD的脂溶性,将其通过逆向蒸发法制备脂质体,并利用羧甲基壳聚糖（carboxymethyl chitosan,CMCT）与脂质体表面的静电吸附作用,制备Lac-NCTD磷脂复合物pH敏感型脂质体,以期其在弱酸性的肿瘤部位主动释药,增强Lac-NCTD的抗肿瘤活性。方法:（1）通过溶剂蒸发法合成Lac-NCTD磷脂复合物,以复合率为指标,考察反应溶剂、Lac-NCTD投药浓度、Lac-NCTD与磷脂投料比、反应温度、反应时间对复合率的影响,通过单因素和正交试验设计优化制备工艺,红外光谱分析（FT-IR）、差示扫描量热分析（DSC）和核磁共振分析（1H-NMR）表征磷脂复合物结构,测定磷脂复合物的表观油水分配系数,通过高效液相色谱（HPLC）考察磷脂复合物的性质。（2）分别以Lac-NCTD和Lac-NCTD磷脂复合物为原料药,分别采用逆向薄膜蒸发法蒸发法和逆向蒸发法制备脂质体,通过均匀设计优化脂质体制备工艺,考察脂质体包封率、载药量、粒径分布及Zeta电位。（3）通过CMCT与Lac-NCTD磷脂复合物脂质体表面的静电吸附作用,使CMCT包裹在脂质体表面,制得pH敏感型脂质体,并考察其与未包裹CMCT的脂质体在不同介质中的体外释放性质,与Lac-NCTD脂质体的释放特性进行比较。（4）通过MTT法考察Lac-NCTD、两种空白脂质体与两种载药脂质体对人体肝癌细胞HepG2的细胞毒作用。（5）采用HPLC法评价HepG2细胞对Lac-NCTD及其脂质体的摄取过程。（6）建立H22肝癌细胞小鼠荷瘤模型考察脂质体在体内抗肿瘤活性。（7）通过荧光染料Cy-7分子结构中的羧基与羧甲基壳聚糖中的伯胺发生反应,用Cy-7标记CMCT,制备Cy-7荧光标记的pH敏感型乳糖化-去甲斑蝥素磷脂复合物脂质体,通过小动物活体成像仪,采集荧光信号,考察该脂质体在小鼠体内的靶向性。结果:（1） Lac-NCTD磷脂复合物的复合率为97.2±2.01%,其表观油水分配系数为Lac-NCTD的135倍,脂溶性显著改善。FT-IR、DSC及1H-NMR表征磷脂复合物结构得,磷脂复合物是由氢键缔合产生的复合物,其不同于药物与磷脂的普通物理混合物;HPLC检测结果显示Lac-NCTD磷脂复合物具有与Lac-NCTD相同的保留时间,表明磷脂复合物也不是一种全新化合物。（2）磷脂复合物脂质体的平均包封率为70.00±1.30%,载药量为2.24±0.43%,平均粒径为47.18±4.16nm,粒径跨距为0.70±0.07,Zeta电位为-26.0±2.97mV,电镜显示其形态圆整;Lac-NCTD脂质体包封率为38.12±1.12%,载药量为1.22±0.21%,平均粒径为83.14±9.64nm,粒径跨距为0.63±0.07,Zeta电位为-11.0±2.42mV。（3） Lac-NCTD脂质体体外释药符合Higuchi方程;pH敏感型脂质体体外释药符合Weibull方程,并且在pH5.9~7.4的介质中表现出显著的pH依赖性和爆破释放效应。（4）与Lac-NCTD、Lac-NCTD脂质体相比,pH敏感型脂质体在体外对肿瘤细胞HepG2的亲和性更好,细胞毒作用更显著。（5）体内抑瘤实验表明,pH敏感型脂质体可以更好地抑制H22肿瘤的生长,保护免疫器官。（6） pH敏感型脂质体可以靶向聚积在小鼠肝脏和肿瘤部位,有很好的靶向作用,从而减小药物毒副作用,提高抗肿瘤效果。结论:优化的药物磷脂复合物制备工艺简单易行,成本低,复合率高,可以显著提高药物脂溶性,从而提高其在脂质体中的包封率,羧甲基壳聚糖包裹的脂质体体外释药有显著的pH敏感性,可以在呈弱酸性的肿瘤部位主动释药,并对肝脏肿瘤部位具有靶向性,从而表现出更好的抗肿瘤作用。

关键词：乳糖化-去甲斑蝥素磷脂复合物脂质体 pH敏感性肝靶向

乳糖化-去甲斑蝥素抗肿瘤药效学及急性毒性试验研究

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抗感染药学 2010年第3期7卷 171-175页

作者：管敏周奕贝永燕许静玉张学农苏州大学药学院药剂学教研江苏苏州215123 苏州大学药学院06级药学本科实习生江苏苏州215123

目的:观察乳糖化-去甲斑蝥素(Lac-NCTD)及其纳米粒(Lac-NCTD-NPs)的体内外抗肿瘤的作用,并进行急性毒性考察。方法:采用MTT法考察Lac-NCTD及Lac-NCTD-NPs对肿瘤细胞株HepG2、SMMC-7721和SGC-7901的细胞毒作用和半乳糖化小牛血清(Gal-FBS... 详细信息

目的:观察乳糖化-去甲斑蝥素(Lac-NCTD)及其纳米粒(Lac-NCTD-NPs)的体内外抗肿瘤的作用,并进行急性毒性考察。方法:采用MTT法考察Lac-NCTD及Lac-NCTD-NPs对肿瘤细胞株HepG2、SMMC-7721和SGC-7901的细胞毒作用和半乳糖化小牛血清(Gal-FBS)的竞争性抑制作用,并建立H22肝癌细胞小鼠荷瘤模型考察药物在体内抗肿瘤活性;通过急性毒性实验计算Lac-NCTD腹腔给药的最大耐受量(MTD)。结果:HepG2、SMMC-7721细胞培养48h的体外细胞毒结果显示:Lac-NCTD-NPs的最强,其次是Lac-NCTD,且均能显著被Gal-FBS抑制;对SGC-7901,Lac-NCTD-NPs和Lac-NCTD的细胞毒作用并不比去甲斑蝥素(NCTD)强,且不受Gal-FBS的影响;体内抗肿瘤实验表明Lac-NCTD能有效地抑制H22肿瘤的生长。Lac-NCTD单次给药时最大耐受量MTD>20g/kg,多次给药时MTD>30g/kg,毒性远小于NCTD。结论:Lac-NCTD是毒性较小的安全的新型抗肿瘤药物。

关键词：乳糖化-去甲斑蝥素急性毒性抗肿瘤药效学

乳糖化-去甲斑蝥素纳米粒在大鼠体内的药动学研究

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抗感染药学 2010年第2期7卷 90-93页

作者：周奕望开鹏管敏贝永燕许静玉王文娟张学农苏州大学药学院药剂学教研室江苏苏州215123 苏州大学 06届药学本科生江苏苏州215123

目的:研究乳糖化-去甲斑蝥素(lactosyl-norcantharidin,Lac-NCTD)水溶液及纳米粒2种制剂在大鼠体内药动学特征。方法:建立测定大鼠血浆中Lac-NCTD的HPLC检测法,并用3P97软件进行药动学拟合。结果:Lac-NCTD能与血浆中其他成分较好分离,在... 详细信息

目的:研究乳糖化-去甲斑蝥素(lactosyl-norcantharidin,Lac-NCTD)水溶液及纳米粒2种制剂在大鼠体内药动学特征。方法:建立测定大鼠血浆中Lac-NCTD的HPLC检测法,并用3P97软件进行药动学拟合。结果:Lac-NCTD能与血浆中其他成分较好分离,在0.1～100μg/mL范围内线性关系良好。与Lac-NCTD水溶液相比,Lac-NCTD纳米粒的AUC及t1/2β显著增加,分别为Lac-NCTD水溶液的8.96倍和1.68倍,清除率显著降低(P<0.01)。结论:与水溶液相比,Lac-NCTD制备成纳米粒制剂后能显著改变药物在大鼠体内的药动学特征,延长了药物在体内的循环时间,有利于更好地发挥抗肿瘤效果。

关键词：乳糖化-去甲斑蝥素纳米粒高效液相色谱法药动学

肝靶向去甲斑蝥素修饰物的合成及其纳米粒的制备

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中国药学杂志 2009年第9期44卷 679-684页

作者：胡展红章良周奕张学农苏州大学药学院药剂学教研室江苏苏州215123

目的合成乳糖化-去甲斑蝥素作为主动肝靶向性修饰物,并将其制成纳米粒。方法利用乙二胺为连接臂合成乳糖化-去甲斑蝥素修饰物,并考察其相关理化性质;采用离子诱导法制备乳糖化-去甲斑蝥素壳聚糖纳米粒,以粒径分布、包封率、载药量为综... 详细信息

目的合成乳糖化-去甲斑蝥素作为主动肝靶向性修饰物,并将其制成纳米粒。方法利用乙二胺为连接臂合成乳糖化-去甲斑蝥素修饰物,并考察其相关理化性质;采用离子诱导法制备乳糖化-去甲斑蝥素壳聚糖纳米粒,以粒径分布、包封率、载药量为综合指标,正交设计优化载药纳米粒的制备工艺,并考察其体外释放特性。结果乳糖化-去甲斑蝥素是一种具有良好水溶性的多羟基化合物,其合成产率为68.35%;经优化工艺制备的乳糖化-去甲斑蝥素的纳米粒的平均粒径(149.46±1.79)nm,包封率(80.29±0.56)%,载药量(9.58±0.09)%,其体外释药遵循Higuchi方程。结论乳糖化-去甲斑蝥素合成简单,产率高,其纳米粒体外释放具有良好的缓释特性。

关键词：乳糖化-去甲斑蝥素主动肝靶向壳聚糖纳米粒

肝靶向去甲斑蝥素修饰物的结构确证及急性毒性研究

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时珍国医国药 2012年第1期23卷 39-40页

作者：胡展红张全英张学农苏州大学附属第二医院江苏苏州215004 苏州大学药学院江苏苏州215123

目的对具有主动肝靶向性的去甲斑蝥素(NCTD)修饰物乳糖化-去甲斑蝥素(Lac-NCTD)的结构进行进一步的确证,同时对其进行小鼠腹腔注射给药的急性毒性研究。方法通过氢氢相关谱(1H-1HCOSY)和碳氢相关谱(13C-1HCOSY)进一步确证Lac-NCTD的结构... 详细信息

目的对具有主动肝靶向性的去甲斑蝥素(NCTD)修饰物乳糖化-去甲斑蝥素(Lac-NCTD)的结构进行进一步的确证,同时对其进行小鼠腹腔注射给药的急性毒性研究。方法通过氢氢相关谱(1H-1HCOSY)和碳氢相关谱(13C-1HCOSY)进一步确证Lac-NCTD的结构,并以其能配制的最大浓度和最大给药体积对小鼠腹腔注射,测定一日内单次给药的最大耐受量(MTD)。结果1H-1HCOSY和13C-1HCOSY谱图表征了Lac-NCTD的结构,通过腹腔注射给药时,小鼠对Lac-NCTD的MTD大于4 ***-1,远大于人临床去甲斑蝥素的拟用量。结论新化合物Lac-NCTD结构确证,且安全性高,有望应用于临床。

关键词：氢氢相关谱碳氢相关谱肝靶向性乳糖化-去甲斑蝥素急性毒性

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新型肝靶向去甲斑蝥素修饰物纳米粒的研制

新型肝靶向去甲斑蝥素修饰物纳米粒的研制

作者：胡展红苏州大学

学位级别：硕士

目的:本课题旨在利用体内肝细胞表面的去唾液酸糖蛋白受体(ASGP-R)能特异性识别药物分子的半乳糖残基,将治疗原发性肝癌的去甲斑蝥素(NCTD)进行乳糖化修饰得到具有主动肝靶向性的修饰物乳糖化-去甲斑蝥素(Lac-NCTD),并初步评价了该新化... 详细信息

目的:本课题旨在利用体内肝细胞表面的去唾液酸糖蛋白受体(ASGP-R)能特异性识别药物分子的半乳糖残基,将治疗原发性肝癌的去甲斑蝥素(NCTD)进行乳糖化修饰得到具有主动肝靶向性的修饰物乳糖化-去甲斑蝥素(Lac-NCTD),并初步评价了该新化合物的安全性,同时以其为模型药物制备壳聚糖纳米粒(Lac-NCTD-NPs),并对纳米粒的体内外抗肿瘤活性进行了研究,以期得到一种安全有效的主被动肝靶向相结合的去甲斑蝥素修饰物纳米粒。方法:(1)利用乙二胺为连接臂合成Lac-NCTD,并测定了药物的溶解度、油水分配系数和稳定性等基本理化性质。(2)通过急性毒性实验,计算Lac-NCTD腹腔给药的最大耐受量(MTD)。(3)采用离子诱导法制备Lac-NCTD-NPs,以粒径分布、包封率、载药量为综合指标,采用L9(34)正交实验优化制备工艺。(4)采用红外光谱(FT-IR)、差示扫描量热法(DSC)、粉末X-ray衍射和透射电镜等方法和技术,对Lac-NCTD-NPs的表面特征、外观形态进行验证,并以透析袋法考察纳米粒胶体的体外释放特性。(5)通过MTT法考察Lac-NCTD及Lac-NCTD-NPs对肿瘤细胞株HepG2、SMMC-7721和SGC-7901的细胞毒作用和半乳糖化小牛血清(Gal-FBS)的竞争性抑制作用。(6)采用HPLC法评价SMMC-7721细胞对Lac-NCTD的摄取过程。(7)通过建立H22肝癌细胞小鼠荷瘤模型考察药物的体内抗肿瘤活性。结果:(1)Lac-NCTD是一种具有良好水溶性的多羟基化合物,其合成产率为68.35%。(2)急性毒性实验结果得出Lac-NCTD单次给药时MTD>20 g?kg-1,多次给药时MTD>30 g?kg-1,远大于人临床去甲斑蝥素的拟用量。(3)经正交优化后,Lac-NCTD-NPs制备工艺条件为:壳聚糖溶液浓度2.0 mg?mL-1、药物浓度2.0 mg?mL-1、壳聚糖和TPP质量比3:1,优化工艺制备的纳米粒的平均粒径(149.46±1.79) nm,包封率(80.29±0.56)%,载药量(9.58±0.09)%。(4)纳米粒的FT-IR、DSC、X衍射图谱中,LCS与TPP的特征吸收峰均消失或转移;透射电镜(TEM)照片显示纳米粒近似球形、边缘清晰;纳米粒体外释放符合Higuch方程。(5)体外细胞毒作用结果显示:对HepG2和SMMC-7721,当细胞培养48 h时Lac-NCTD-NPs的细胞毒作用最强,其次是Lac-NCTD,且都能显著的被Gal-FBS抑制;对SGC-7901,Lac-NCTD-NPs和Lac-NCTD的细胞毒作用并不比NCTD强,且不受Gal-FBS的影响。(6)培养12 h后,SMMC-7721对Lac-NCTD的摄取量为3.89μg?106cell-1。(7)体内抗肿瘤实验表明Lac-NCTD-NPs能有效地抑制H22肿瘤的生长。结论:(1)Lac-NCTD合成简单,产率高,吸湿性强,保存时需防潮。(2)急性毒性实验初步证实Lac-NCTD是安全的。(3)该新化合物上大量的-OH能与壳聚糖上正电荷以分子间氢键结合,从而以吸附和包裹的方式形成纳米粒以致Lac-NCTD-NPs的包封率明显地优于相同条件下去甲斑蝥素壳聚糖纳米粒(NCTD-NPs)。(4)FT-IR、DSC、X-衍射图谱和TEM照片显示,纳米粒已经形成,形成机理为三聚磷酸根与壳聚糖氨基发生交联,药物被包裹其中,Lac-NCTD-NPs体外释放具有良好的缓释特性。(5)HepG2和SMMC-7721表面的ASGP-R能识别Lac-NCTD上的半乳糖残基,Lac-NCTD及其纳米粒对HepG2和SMMC-7721的毒性比NCTD强,且能被Gal-FBS抑制,NCTD的作用与ASGP-R的识别无关,它对三种细胞的毒杀作用不受Gal-FBS的影响。(6)SMMC-7721对Lac-NCTD的摄取实验结果进一步证实了部分药物是通过ASGP-R的识别吞噬作用而发挥抗癌效果的。(7)Lac-NCTD-NPs结合了药物的主动靶向性和纳米粒自身的被动靶向性,在体内被肝细胞ASGP-R特异性识别,达到药物在体内的双重肝靶向作用,在小鼠体内表现出强的抑瘤活性。

关键词：去甲斑蝥素乳糖化-去甲斑蝥素纳米粒肝靶向性