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Preventive and therapeutic benefits of nelfinavir in rhesus macaques and human beings infected with SARS-CoV-2

Signal Transduction and Targeted Therapy 2023年第5期8卷 2384-2391页

作者： Zhijian Xu Danrong Shi Jian-Bao Han Yun Ling Xiangrui Jiang Xiangyun Lu Chuan Li Likun Gong guangbo ge Yani Zhang Yi Zang Tian-Zhang Song Xiao-Li Feng Ren-Rong Tian Jia Ji Miaojin Zhu Nanping Wu Chunhui Wu Zhen Wang Yechun Xu Cheng Peng Min Zheng Junling Yang Feifei Du Junliang Wu Peipei Wang Jingshan Shen Jianliang Zhang Yong-Tang Zheng Hangping Yao Weiliang Zhu State Key Laboratory of Drug Research Shanghai Institute of Materia MedicaChinese Academy of SciencesShanghai201203China Drug Discovery and Design Center Shanghai Institute of Materia MedicaChinese Academy of SciencesShanghai201203China School of Pharmacy University of Chinese Academy of SciencesBeijing100049China State Key Laboratory for Diagnosis and Treatment of Infectious Diseases National Clinical Research Center for Infectious DiseasesFirst Affiliated HospitalZhejiang University School of MedicineHangzhou310003China Kunming National High-level Biosafety Research Center for Non-human Primates Center for Biosafety Mega-ScienceKunming Institute of ZoologyChinese Academy of SciencesKunmingYunnan650107China Department of Infectious Disease Shanghai Public Health Clinical CenterFudan UniversityShanghai201508China Center for Drug Safety Evaluation and Research Shanghai Institute of Materia MedicaChinese Academy of SciencesShanghai201203China Shanghai Frontiers Science Center of TCM Chemical Biology Institute of Interdisciplinary Integrative Medicine ResearchShanghai University of Traditional Chinese MedicineShanghai201203China Key Laboratory of Animal Models and Human Disease Mechanisms of the Chinese Academy of Sciences KIZ-CUHK Joint Laboratory of Bioresources and Molecular Research in Common DiseasesKunming Institute of ZoologyChinese Academy of SciencesKunmingYunnan650223China Jinan Microecological Biomedicine Shandong Laboratory Jinan250117China

Effective drugs with broad spectrum safety profile to all people are highly expected to combat COVID-19 caused by *** we report that nelfinavir,an FDA approved drug for the treatment of HIV infection,is effective against SARS-CoV-2 and *** of nelfinavir could inhibit the activity of the main protease of the SARS-CoV-2(IC50=8.26μM),while its antiviral activity in Vero E6 cells against a clinical isolate of SARS-CoV-2 was determined to be 2.93μM(EC50).In comparison with vehicle-treated animals,rhesus macaque prophylactically treated with nelfinavir had significantly lower temperature and significantly reduced virus loads in the nasal and anal swabs of the *** necropsy,nelfinavir-treated animals had a significant reduction of the viral replication in the lungs by nearly three orders of magnitude.A prospective clinic study with 37 enrolled treatment-naive patients at Shanghai Public Health Clinical Center,which were randomized(1:1)to nelfinavir and control groups,showed that the nelfinavir treatment could shorten the duration of viral shedding by 5.5 days(9.0 vs.14.5 days,P=0.055)and the duration of fever time by 3.8 days(2.8 vs.6.6 days,P=0.014)in mild/moderate COVID-19 *** antiviral efficiency and clinical benefits in rhesus macaque model and in COVID-19 patients,together with its well-established good safety profile in almost all ages and during pregnancy,indicated that nelfinavir is a highly promising medication with the potential of preventative effect for the treatment of COVID-19.

关键词： drugs infected treatment

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β-葡萄糖醛酸苷酶荧光底物试卤灵葡萄糖醛酸苷的高效制备

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高等学校化学学报 2015年第7期36卷 1321-1327页

作者：王欣欣吕侠葛广波冯磊辛红李耀光曹云峰韩冠英郭斌辽宁医学院药学院锦州121000 中国科学院大连化学物理研究所大连116023 辽宁医学院附属第一医院锦州121000

以猴肝微粒体(Cy LM)为酶源,采用生物制备法实现了荧光底物试卤灵(Resorufin)向试卤灵葡萄糖醛酸苷(Resorufinβ-D-glucuronide)的高效转化,同时借助新型色谱分离材料C18WAX及固相萃取技术实现了Resorufinβ-D-glucuronide的高效富集及... 详细信息

以猴肝微粒体(Cy LM)为酶源,采用生物制备法实现了荧光底物试卤灵(Resorufin)向试卤灵葡萄糖醛酸苷(Resorufinβ-D-glucuronide)的高效转化,同时借助新型色谱分离材料C18WAX及固相萃取技术实现了Resorufinβ-D-glucuronide的高效富集及选择性洗脱,最终获得纯度大于98%的目标产物.所得产物结构经LC-MS,1H NMR和13C NMR等手段进行了表征.在此基础上,以该葡萄糖醛酸产物为探针底物建立了β-葡萄糖醛酸苷酶活性检测及抑制剂高通量筛选的方法.

关键词：试卤灵试卤灵葡萄糖醛酸苷固相萃取 β-葡萄糖醛酸苷酶抑制剂筛选

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中药多糖抗病毒机制研究进展

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上海中医药大学学报 2021年第5期35卷 89-96页

作者：卞娅葛广波丁侃上海中医药大学交叉科学研究院上海201203 中国科学院上海药物研究所上海201203

中药多糖是中药中重要的生物活性大分子,具有抗病毒、抗菌、抗炎、抗氧化、免疫调节、调节肠道菌群等多种药理活性。近年来,研究发现,中药多糖在抗病毒及缓解病毒引发的炎症反应等方面具有较为显著的优势和独特的作用机制,因此引起了国... 详细信息

中药多糖是中药中重要的生物活性大分子,具有抗病毒、抗菌、抗炎、抗氧化、免疫调节、调节肠道菌群等多种药理活性。近年来,研究发现,中药多糖在抗病毒及缓解病毒引发的炎症反应等方面具有较为显著的优势和独特的作用机制,因此引起了国内外学者的广泛关注。系统综述中药多糖在抗病毒及缓解病毒引发相关症状方面的机制研究进展,包括直接杀灭病毒、阻止病毒黏附和侵袭、阻止病毒复制、调节免疫、抗炎、抗氧化以及调节肠道菌群等,以期为科学诠释中药复方抗病毒的作用机制和基于中药多糖的抗病毒药物开发提供参考。

关键词：中药多糖抗病毒作用机制新冠病毒综述

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工业色谱法分离制备7-木糖基-10-去乙酰紫杉醇酶解产物10-去乙酰紫杉醇

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色谱 2012年第2期30卷 165-169页

作者：刘兴宝栾宏伟葛广波侯琨杜逊甫杨凌中国科学院大连化学物理研究所辽宁大连116023

基于工业色谱法分离制备抗癌药物紫杉醇的半合成前体10-去乙酰紫杉醇(10-DAP)。7-木糖基-10-去乙酰紫杉醇(10-DAXP)在我国特有红豆杉品系(中华红豆杉)枝叶中含量丰富,以其为原料可制备紫杉醇最理想的半合成前体——10-DAP。本研究以部... 详细信息

基于工业色谱法分离制备抗癌药物紫杉醇的半合成前体10-去乙酰紫杉醇(10-DAP)。7-木糖基-10-去乙酰紫杉醇(10-DAXP)在我国特有红豆杉品系(中华红豆杉)枝叶中含量丰富,以其为原料可制备紫杉醇最理想的半合成前体——10-DAP。本研究以部分纯化后的7-木糖基-10-去乙酰紫杉烷为原料,通过β-木糖苷酶水解该粗提物中的主要成分10-DAXP及其两个微量类似物7-木糖基-10-去乙酰三尖杉宁碱(10-DAXC)和7-木糖基-10-去乙酰紫杉醇C(10-DAXP C),脱去其C-7位上的木糖基,水解产物采用大孔吸附树脂吸附,正相快速柱分离和反相制备色谱分离,可获得高纯度的目标物10-DAP,产物纯度为96%,整个工艺的收率大于75%。该方法适合以10-DAXP为原料大规模制备紫杉醇的半合成前体化合物10-DAP,为工业化生产紫杉醇开辟了一条新途径。

关键词：制备色谱 7-木糖基-10-去乙酰紫杉醇 10-去乙酰紫杉醇紫杉醇 7-木糖基-10-去乙酰紫杉烷分离纯化

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细胞色素P450酶介导的中药代谢激活与毒性研究进展

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世界科学技术-中医药现代化 2018年第8期20卷 1303-1313页

作者：吴敬敬马虹莹王丹丹葛广波杨凌大连医科大学药学院大连116044 上海中医药大学交叉科学研究院上海201203

代谢激活是药物性肝损伤和上市药物被撤销的主要原因。代谢激活过程中产生的具有亲电活性的代谢中间体,一方面能够和细胞内的生物大分子,如蛋白质或核酸,发生共价结合而诱发肝毒性、肾毒性及致癌性等毒性作用;另一方面还会共价修饰药物... 详细信息

代谢激活是药物性肝损伤和上市药物被撤销的主要原因。代谢激活过程中产生的具有亲电活性的代谢中间体,一方面能够和细胞内的生物大分子,如蛋白质或核酸,发生共价结合而诱发肝毒性、肾毒性及致癌性等毒性作用;另一方面还会共价修饰药物代谢酶,使其产生不可逆性抑制,从而诱发严重的药物-药物相互作用。中药成分的代谢激活已经成为了国内外中草药毒性研究领域的热点。本文针对易被细胞色素P450酶代谢激活的不同结构与关键基团,如芳香胺、芳香硝基物、含氮杂环化合物、对苯二酚、亚甲二氧基苯、呋喃等,各类型的代表性中药成分,以及所涉及的P450亚型酶与相关毒性进行了综述,并对该领域进行了研究展望。

关键词：中草药细胞色素P450酶代谢激活肝毒性肾毒性致癌性药药相互作用

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源于中草药的冠状病毒3CL蛋白酶抑制剂研究现状

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中国科学：生命科学 2022年第6期52卷 873-893页

作者：胡情朱广灏熊媛张雅妮张轶雯黄萍葛广波上海中医药大学交叉科学研究院上海201203 浙江省人民医院杭州医学院附属人民医院临床药学研究中心药学部杭州310014

由高致病性β-冠状病毒(如SARS-CoV-2,SARS-CoV和MERS-CoV)引发的急性呼吸道传染病仍然缺乏安全有效的药物.中草药在上述疾病的治疗中显现了独特的优势,但其效应物质和作用机制尚未被完全揭示.冠状病毒中高度保守的主蛋白酶(M^(pro),又... 详细信息

由高致病性β-冠状病毒(如SARS-CoV-2,SARS-CoV和MERS-CoV)引发的急性呼吸道传染病仍然缺乏安全有效的药物.中草药在上述疾病的治疗中显现了独特的优势,但其效应物质和作用机制尚未被完全揭示.冠状病毒中高度保守的主蛋白酶(M^(pro),又称为3CL^(pro))是一种重要的半胱氨酸水解酶,在病毒复制过程中发挥了关键作用,是防治冠状病毒相关疾病(包括新冠肺炎等)的关键靶标.因此,抑制3CL^(pro)的催化活性可阻止病毒的复制.近年来,国内外大量研究发现多种中草药提取物及其化学成分如黄酮醇类、三萜类和多酚类化合物等均可抑制冠状病毒3CL^(pro)的活性,为抗冠状病毒药物的研发提供了新的先导化合物.本文着重围绕冠状病毒3CL^(pro)这一抗冠状病毒药物靶标,系统总结归纳了中药提取物及其化学成分对SARS-CoV-23CL^(pro),SARS-CoV 3CL^(pro)和MERS-CoV 3CL^(pro)的抑制效应和抑制机制,还对该领域面临的挑战和未来源于天然的抗冠状病毒药物研发等进行了展望.上述信息不仅有助于科学地诠释中药复方抗冠状病毒的效应物质和作用机制,还可为源于中药的3CL^(pro)抑制剂及广谱抗冠状病毒药物的研发提供新思路.

关键词：冠状病毒 3CL^(pro) 中药天然成分抑制剂

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药物代谢酶特异性探针底物的研发与应用进展

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药学进展 2017年第2期41卷 110-123页

作者：王丹丹宁静吕侠葛广波上海中医药大学系统药代动力学中心上海201203 中国科学院大连化学物理研究所辽宁大连116023

人体内分布数百种结构多样、功能各异的药物代谢酶,其表达和功能易受遗传和环境因素的影响,导致其在不同人种、个体及组织中的分布都不尽相同。特异性探针底物作为药物代谢酶活性表征的关键工具分子,其在新药发现、药-药相互作用评价、... 详细信息

人体内分布数百种结构多样、功能各异的药物代谢酶,其表达和功能易受遗传和环境因素的影响,导致其在不同人种、个体及组织中的分布都不尽相同。特异性探针底物作为药物代谢酶活性表征的关键工具分子,其在新药发现、药-药相互作用评价、临床药理学及精准医学检测等领域具有重要的应用价值。围绕人体分布的重要药物代谢酶,综述其特异性探针底物的设计研发及生物医学应用进展,以期为药物代谢酶的精准检测及相关应用研究提供参考。

关键词：药物代谢酶特异性探针底物酶抑制剂药-药相互作用生物医学应用

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仿制药质量和疗效一致性评价工作建议

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世界科学技术-中医药现代化 2016年第5期18卷 731-734页

作者：宁静葛广波吴敬敬杨凌中国科学院大连化学物理研究所大连116023

目前,中国医药产业正处于蓬勃发展期,国家在此时推行仿制药质量一致性评价对提升中国制药行业整体水平,保障公众用药安全等具有重大意义。本建议针对当前中国制药行业在药品质量一致性评价中面临的困惑,结合国外药品评价相关制度和经验... 详细信息

目前,中国医药产业正处于蓬勃发展期,国家在此时推行仿制药质量一致性评价对提升中国制药行业整体水平,保障公众用药安全等具有重大意义。本建议针对当前中国制药行业在药品质量一致性评价中面临的困惑,结合国外药品评价相关制度和经验,从药品分类及其申报原则、药品终点评价指标及其科学内涵、仿制药生物等效性评价相关原则等方面进行了细致剖析,并归纳总结了药品质量一致性和优劣性的评价原则及注意事项。此外,作者还针对中国制药行业的现状和存在的一些具体问题,提出了仿制药质量和疗效一致性评价的一些具体工作建议。

关键词：仿制药新药申报一致性评价终点指标生物等效性

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基于网络药理学和实验药理学探究补骨脂治疗肺腺癌的分子机制

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上海中医药大学学报 2023年第4期37卷 36-46页

作者：叶桐张璐葛广波赵咏芳刘俊上海中医药大学交叉科学研究院上海201203 上海中医药大学附属市中医医院上海200071 上海中医药大学附属曙光医院上海201203

目的:运用网络药理学、分子对接、实验验证等手段探讨补骨脂抗肺腺癌的作用和机制。方法:在症状映射数据库(SymMap)、中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP)、中药分子机制的生物信息学分析工具(BATMANTCM)、中草药数据库(TCMID)和基... 详细信息

目的:运用网络药理学、分子对接、实验验证等手段探讨补骨脂抗肺腺癌的作用和机制。方法:在症状映射数据库(SymMap)、中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP)、中药分子机制的生物信息学分析工具(BATMANTCM)、中草药数据库(TCMID)和基因表达谱互动分析平台(gePIA)中检索补骨脂活性成分、对应靶点及肺腺癌有关的潜在靶点;利用韦恩图获取补骨脂活性成分作用于肺腺癌的靶点,Cystoscape 3.7.2软件构建补骨脂活性成分作用于肺腺癌靶点网络图。采用STRING数据库进行蛋白质-蛋白质相互作用分析;采用注释、可视化和综合发现数据库(DAVID)进行富集分析,Origin 2021软件构建补骨脂“活性成分-靶点-通路”网络关系图。采用AutoDockTools 1.5.6和PyMOL进行分子对接。结果:①筛选获得补骨脂治疗肺腺癌的交集靶点55个,涉及β1-肾上腺素能受体(ADRB1)、β2-肾上腺素能受体(ADRB2)等核心靶点,以及环磷酸鸟苷酸(cGMP)-蛋白激酶G(PKG)和细胞缺氧诱导因子-1(HIF-1)等信号通路。②分子对接结果提示,补骨脂酚与肺腺癌核心治疗靶点ADRB1、ADRB2均有较低的结合能。③实验验证结果证实,补骨脂酚能够抑制肿瘤细胞增殖及肾上腺素能受体亚型ADRB1、ADRB2、α1A-肾上腺素受体(ADRA1A)等基因的表达水平,与网络药理学分析结果相符。结论:补骨脂及其活性成分补骨脂酚可通过干预β-肾上腺素能受体及其信号通路,从而发挥抗肺腺癌的作用。

关键词：补骨脂肺腺癌网络药理学分子对接 β-肾上腺素能受体

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中草药抑制CYP3A4的效应物质研究进展

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遵义医科大学学报 2021年第5期44卷 559-574页

作者：张凤张甜甜涂东珠何芋岐葛广波上海中医药大学交叉科学研究院上海201203 遵义医科大学药学院贵州遵义563099

细胞色素P4503A(CYP3A)是人体最重要的药物代谢酶之一,其参与大约50%已上市药物的代谢清除,包括抗肿瘤药物和心血管疾病药物等。CYP3A4不仅催化众多药物等外源物的代谢清除,还参与诸多内源性化合物(如激素类和胆汁酸类等)的氧化代谢。CY... 详细信息

细胞色素P4503A(CYP3A)是人体最重要的药物代谢酶之一,其参与大约50%已上市药物的代谢清除,包括抗肿瘤药物和心血管疾病药物等。CYP3A4不仅催化众多药物等外源物的代谢清除,还参与诸多内源性化合物(如激素类和胆汁酸类等)的氧化代谢。CYP3A4的抑制剂不仅可通过延长药物的体内代谢半衰期进而调控药物体内效应的发挥,同时还可通过调控内源物代谢平衡改善部分代谢性疾病的症状。此外,CYP3A4抑制剂还可逆转紫杉醇、顺铂等抗肿瘤药物的耐药性。近年来,国内外学者从诸多中草药中发现了多种可强效抑制/灭活CYP3A4的化学成分,包括黄酮类、香豆素类、生物碱类、五环三萜类和木脂素类等天然产物。本文着重汇总了近年来从中草药中发现的CYP3A4天然抑制剂/灭活剂,以及其抑制效能和抑制机制,以期为临床中西药联用提供科学指导,并为草药-药物相互作用提供风险预警。

关键词：细胞色素P4503A4 CYP3A4抑制剂中草药效应物质抑制机制

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