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BMP2表达上调剂E40071体外抗骨质疏松活性研究

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BMP2表达上调剂E40071体外抗骨质疏松活性研究

人高密度脂蛋白受体CLA-1上调剂9179D的分离、结构鉴定和活性研究

2015年中国药学大会暨第十五届中国药师周

作者：韩小婉宫世强李雪虹贺晓波姜威司书毅中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所国家新药(微生物)筛选实验室

骨形态发生蛋白Ⅱ（Bone morphogenetic protein 2, BMP2）在骨发育与重建中具有重要作用,本研究利用前期已构建的BMP2表达上调剂高通量筛选模型对20000个化合物进行了筛选,得到阳性化合物E40071[2-（4-（5-甲基-3-苯基吡唑并[1,5-a]嘧... 详细信息

骨形态发生蛋白Ⅱ（Bone morphogenetic protein 2, BMP2）在骨发育与重建中具有重要作用,本研究利用前期已构建的BMP2表达上调剂高通量筛选模型对20000个化合物进行了筛选,得到阳性化合物E40071[2-（4-（5-甲基-3-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基）哌嗪-1-基）乙-1-醇],其EC50值为2.73μmol·L-1。体外活性研究表明,E40071能上调BMP2及其下游特异性转录因子Runx2、Osx的mRNA的表达,并通过促进Smad1/5/8蛋白磷酸化,上调Runx2蛋白的表达;对成骨细胞碱性磷酸酶活性具有一定的上调作用;茜素红染色结果表明,E40071能够促进成骨细胞钙化。进一步研究发现,E40071能够明显抑制RANKL诱导下小鼠巨噬细胞Raw264.7分化为破骨细胞,并降低破骨细胞分化标志MMP9和NFATc1蛋白的表达水平。研究结果表明,E40071可促进成骨细胞骨形成活性并抑制破骨细胞的分化。

关键词： 2-（4-（5-甲基-3-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基）哌嗪-1-基）乙-1-醇骨形态发生蛋白Ⅱ 骨质疏松成骨分化破骨分化

来源： cnki会议评论

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中国抗生素杂志 2012年第5期37卷 377-382页

作者：徐扬许艳妮巫晔翔余利岩洪斌司书毅中国医学科学院医药生物技术研究所北京100050

目的从微生物代谢产物中分离能够上调人高密度脂蛋白受体(CLA-1)表达的新型活性化合物,并对其活性进行研究。方法应用已建立的CLA-1表达上调剂的模型,对阳性菌株链霉菌104A-9179发酵产物的活性成分进行分离纯化,获得活性化合物9179D;通... 详细信息

目的从微生物代谢产物中分离能够上调人高密度脂蛋白受体(CLA-1)表达的新型活性化合物,并对其活性进行研究。方法应用已建立的CLA-1表达上调剂的模型,对阳性菌株链霉菌104A-9179发酵产物的活性成分进行分离纯化,获得活性化合物9179D;通过理化性质、质谱、紫外和核磁等波谱学数据进行结构鉴定;利用RT-PCR和Western Blot方法检测9179D对HepG2中CLA-1表达的影响;利用流式细胞仪检测其对小鼠巨噬细胞RAW264.7结合DiI-HDL的影响。结果从链霉菌104A-9179发酵产物中得到活性化合物9179D,并确定了其结构为曲占柳菌素D(Trichostatin D);9179D在CLA-1上调剂模型上的EC_(50)为46.02μmol/L,表达活性最高值为934%;9179D能增加HepG2中CLA-1的mRNA和蛋白表达;增加RAW264.7对DiI-HDL的结合。结论得到一个微生物来源的具有强的上调CLA-1的表达活性的化合物-9179D(曲古柳菌素D),属首次报道。

关键词：人高密度脂蛋白受体上调剂高通量筛选微生物次级代谢产物

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调血脂药物的研究进展

中国药学杂志 2005年第24期40卷 1849-1852,1855页

作者：高培平田德峰司书毅山东省泰安市中心医院山东泰安271000 中国医学科学院-协和医科大学医药生物技术研究所北京100050

目的介绍调血脂药物及其治疗靶点的研究进展,为其深入研究提供参考。方法对近年来有代表性的文献进行综述。结果由于医学及分子生物学的发展,出现了许多针对调血脂的治疗靶点,也有许多药物正处于临床前研究阶段。结论目前临床上常... 详细信息

目的介绍调血脂药物及其治疗靶点的研究进展,为其深入研究提供参考。方法对近年来有代表性的文献进行综述。结果由于医学及分子生物学的发展,出现了许多针对调血脂的治疗靶点,也有许多药物正处于临床前研究阶段。结论目前临床上常用的较为有效、不良反应较小的调血脂药物仍为他汀类药物,因此开发针对多靶点的不良反应小、疗效确切的调血脂药物对于广大医药工作者面临巨大的挑战。

关键词：动脉粥样硬化调血脂药物治疗靶点

血管平滑肌细胞中c-Src介导的信号转导研究进展

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中国分子心脏病学杂志 2009年第6期9卷 381-384页

作者：来芳芳左联司书毅北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050

心血管平滑肌细胞的生长、收缩、迁移、脂质氧化,纤维化和细胞骨架的重排都跟心血管疾病(比如高血压)的发生发展密切相关。C-Src蛋白作为非受体酪氨酸激酶,在血管平滑肌细胞信号转导中起到了重要作用。本文主要就C-Src蛋白作为Na+/K+-AT... 详细信息

心血管平滑肌细胞的生长、收缩、迁移、脂质氧化,纤维化和细胞骨架的重排都跟心血管疾病(比如高血压)的发生发展密切相关。C-Src蛋白作为非受体酪氨酸激酶,在血管平滑肌细胞信号转导中起到了重要作用。本文主要就C-Src蛋白作为Na+/K+-ATP酶,血管紧张素Ⅰ型受体(AT1R)和五羟色胺2A型受体(5-HT2AR)的初始效应子,如何进行信号转导进行相关论述。

关键词： Src蛋白血管平滑肌信号转导高血压

1株发光杆菌Photorhabdus asymbiotica的次级代谢产物研究

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中国抗生素杂志 2022年第7期47卷 677-681页

作者：卢宇闫璧滢陈渝川朱小红李妍司书毅陈明华袁丽杰华北理工大学基础医学院河北省慢性疾病基础医学重点实验室唐山市慢性病临床基础研究重点实验室唐山063210 中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050

目的研究1株发光杆菌Photorhabdus asymbiotica抗革兰阴性菌的活性次级代谢产物。方法以抗革兰阴性菌活性为导向,采用大孔吸附树脂、MCI柱色谱,以及反相高效液相色谱等多种分离纯化技术,利用HR-ESIMS和NMR等波谱学方法,分离Photorhabdus... 详细信息

目的研究1株发光杆菌Photorhabdus asymbiotica抗革兰阴性菌的活性次级代谢产物。方法以抗革兰阴性菌活性为导向,采用大孔吸附树脂、MCI柱色谱,以及反相高效液相色谱等多种分离纯化技术,利用HR-ESIMS和NMR等波谱学方法,分离Photorhabdus asymbiotica发酵液中的化合物并鉴定其结构。结果从菌株Photorhabdus asymbiotica中获得3个次级代谢产物,并鉴定为darobactin(1)、环(L-色氨酸-L-脯氨酸)(2)和环(L-脯氨酸-L-苯丙氨酸)(3)。其中化合物1对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌均具有显著的抗菌活性。结论化合物1为发光杆菌Photorhabdus asymbiotica中主要的抗革兰阴性菌活性化学成分。

关键词：发光杆菌 Darobactin 肽类抗革兰阴性菌活性

以DNA回旋酶B亚基为靶点的抗结核药物筛选模型的建立及初步应用

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中国抗生素杂志 2004年第12期29卷 742-745页

作者：张明肖春玲郝雪秦司书毅姚天爵中国协和医科大学中国医学科学院医药生物技术研究所北京100050

实验采用Mycobacteriumphlei为出发菌株,利用NTG和紫外线复合诱变得到新生霉素特异性的超敏菌株M.phleiSS12和耐药菌株M.phleiRR11,建立了以DNA回旋酶B亚基为靶点的抗结核药物的筛选模型;并应用此模型对1600株真菌和100株放线菌发酵液... 详细信息

实验采用Mycobacteriumphlei为出发菌株,利用NTG和紫外线复合诱变得到新生霉素特异性的超敏菌株M.phleiSS12和耐药菌株M.phleiRR11,建立了以DNA回旋酶B亚基为靶点的抗结核药物的筛选模型;并应用此模型对1600株真菌和100株放线菌发酵液进行了初筛,获得了38株阳性菌,阳性率为2.4%;对阳性菌株3277的发酵液进行了提取分离,得到X1和X2两个活性化合物。根据两个化合物的分子量和特征性紫外吸收,经MPMS数据库及PubMed联机检索,认为X1、X2可能为新化合物。

关键词： DNA回旋酶新生霉素抗结核药物筛选模型

以FOXP3为靶点的免疫抑制剂药物筛选模型的建立

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中国医药生物技术 2011年第1期6卷 2-6页

作者：巫晔翔司书毅蒋建东唐巍然中国医学科学院医药生物技术研究所国家新药(微生物)筛选实验室北京100050 中国医学科学院医药生物技术研究所国家新药(微生物)病毒室北京100050 中国医学科学院医药生物技术研究所国家新药(微生物)药理室北京100050

目的构建以FOXP3为靶点的免疫抑制剂筛选模型,用于筛选免疫抑制剂。方法以人类基因组DNA为模板,通过PCR扩增人类FOXP3基因启动子,将扩增的启动子DNA片段克隆至pGeneBLAzer-TOPO载体,以PCR方法确定插入片段方向,选取有正向片段的质粒克... 详细信息

目的构建以FOXP3为靶点的免疫抑制剂筛选模型,用于筛选免疫抑制剂。方法以人类基因组DNA为模板,通过PCR扩增人类FOXP3基因启动子,将扩增的启动子DNA片段克隆至pGeneBLAzer-TOPO载体,以PCR方法确定插入片段方向,选取有正向片段的质粒克隆进行测序鉴定,用Lipofectine2000转染Jurkat细胞株,经G418抗性筛选获得阳性细胞克隆,通过PCR扩增鉴定阳性细胞克隆基因组中整合有FOXP3启动子/pGeneBLAzer-TOPO载体。以阳性对照前列腺素-2(PGE2)和PMA/Ionophore刺激细胞,探讨FOXP3启动子对下游报告子β-内酰胺酶活性的影响,并筛选了研究所内约2500余种天然产物。结果通过PCR成功扩增人类FOXP3基因启动子全长区域,构建了FOXP3启动子/pGeneBLAzer-TOPO载体,以PCR方法鉴定稳定转染细胞株Jurkat细胞基因组中整合有FOXP3启动子/pGeneBLAzer-TOPO载体,探讨了阳性对照PGE2和PMA/Ionophore对FOXP3基因启动子活性的影响,建立了以FOXP3为靶点的免疫抑制剂药物筛选模型,筛选了研究所2500余种天然产物,获得4个对FOXP3基因启动子具有上调作用的天然产物。结论建立了以FOXP3为靶点的免疫抑制剂筛选模型。

关键词：免疫抑制剂 T淋巴细胞,调节性转录因子启动区(遗传学) 遗传载体

海南东寨港红树林植物和沉积物真菌多样性及其药用活性

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中国抗生素杂志 2023年第2期48卷 158-171页

作者：闫璧滢陈渝川雷丽娟王潇解云英赵午莉张晶司书毅陈明华中国医学科学院&北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050

目的对海南东寨港红树林3种植物和沉积物来源真菌多样性进行勘探,旨在发现潜在的真菌新物种和药用真菌。方法基于内转录间隔区(ITS)序列测定对分离得到的真菌进行初步鉴定,并对真菌发酵粗提物进行抗菌、抗新冠病毒靶标、抗结核、抗动脉... 详细信息

目的对海南东寨港红树林3种植物和沉积物来源真菌多样性进行勘探,旨在发现潜在的真菌新物种和药用真菌。方法基于内转录间隔区(ITS)序列测定对分离得到的真菌进行初步鉴定,并对真菌发酵粗提物进行抗菌、抗新冠病毒靶标、抗结核、抗动脉粥样硬化,以及抑制胰腺癌细胞增殖的广泛活性筛选。结果从海南东寨港红树林植物和沉积物中共分离得到164株真菌,鉴定出106株,分布在17个目33个科43个属,其中优势菌群为镰刀菌属(Fusarium)、青霉属(Penicillium)和曲霉属(Aspergillus),分别占总体的12.26%、12.26%和9.43%。结论初步认知了海南东寨港红树林3种植物及沉积物来源真菌的多样性,发现了一些潜在的能产生活性物质的真菌,为后续研究红树林环境来源的真菌代谢产物的化学多样性及其生物活性奠定了基础。

关键词：红树林来源真菌抗菌活性抗冠状病毒活性细胞毒性海南东寨港

酵母模型在Aurora-B激酶抑制剂筛选中的应用

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中国抗生素杂志 2009年第9期34卷 529-532页

作者：付达华张晶李妍姜威司书毅漳州卫生职业学院漳州363000 中国医学科学院医药生物技术研究所北京100050

目的以酵母细胞为模式菌高通量筛选微生物来源的Aurora-B激酶抑制剂。方法以野生型酵母菌Y300和ipl1-321温度敏感型突变株为模式菌,筛选微生物来源的Aurora-B激酶抑制剂;体外酶学实验验证候选化合物对Aurora-B激酶的抑制作用;Western Bl... 详细信息

目的以酵母细胞为模式菌高通量筛选微生物来源的Aurora-B激酶抑制剂。方法以野生型酵母菌Y300和ipl1-321温度敏感型突变株为模式菌,筛选微生物来源的Aurora-B激酶抑制剂;体外酶学实验验证候选化合物对Aurora-B激酶的抑制作用;Western Blotting分析候选化合物对肿瘤细胞中histone H3磷酸化的影响。结果Jadomycin B显示出对ipl1-321温度敏感型突变株的特异性抑制作用;体外酶学实验证实jadomycin B对重组纯化的人Aurora-B激酶具抑制作用;jadomycin B能抑制多种肿瘤细胞中histone H3的磷酸化并呈剂量依赖性。结论以Y300和ipl1-321酵母细胞为高通量筛选模型筛选到一个新的Aurora-B激酶抑制剂jadomycin B。

关键词：酵母细胞 Aurora—B激酶抑制剂 Jadomycin B Histone H3 酶学分析