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八种GPx模拟物的合成与酶学性质研究

八种GPx模拟物的合成与酶学性质研究

作     者:谢迎 

作者单位:吉林大学 

学位级别:硕士

导师姓名:吕绍武

授予年度:2016年

学科分类:0710[理学-生物学] 071010[理学-生物化学与分子生物学] 081704[工学-应用化学] 07[理学] 08[工学] 0817[工学-化学工程与技术] 

主      题:谷胱甘肽过氧化物酶 模拟物 环糊精衍生物 酶活力 动力学 

摘      要:谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)是生物体重要的抗氧化酶,是清除HO、脂质过氧化物等多种氢过氧化物从而维持机体活性氧(ROS)代谢平衡的关键酶之一。而ROS的失调会引起多种疾病,包括心血管疾病、阿尔兹海默症等。因此,抗氧化酶GPx具有极高的药用潜力。但是天然GPx体外稳定性差、难异源表达等缺陷限制了人们对天然GPx的开发利用,因此国内外许多学者从事GPx人工模拟的研究。天然GPx的催化基团为硒代半胱氨酸(Sec)的硒氢基(-SeH),根据这一特点,目前人工模拟GPx的研究通常是在受体上引入硒或碲原子。我们参考相关文献合成了5种已被报道的环糊精类GPx模拟物,包括2-双硒桥联-β-环糊精(2-SeCD)、6-双硒桥联-β-环糊精(6-SeCD)、2-双碲桥联-β-环糊精(2-TeCD)、6-双碲桥联-β-环糊精(6-Te CD)和6-单碲桥联-β-环糊精(6-TediCD)。并根据这5种模拟物的结构特点,设计合成了与之类似的三种环糊精衍生物,包括2-单硒桥联-β-环糊精(2-SediCD)、6-单硒桥联-β-环糊精(6-SediCD)和2-单碲桥联-β-环糊精(2-TediCD)。利用两种GPx酶活力测定方法对合成的这8种模拟物进行了酶活力测定,结果显示这8种模拟物均有一定的GPx酶活力,其中比活力最大的为2-TeCD(双酶偶联法测得比活力为46.7U/μM,直接法测得酶比活力为1155U/μM),比活力最小的是6-SediCD(双酶偶联法测得其比活力仅0.1U/μM,直接法测得酶比活力为90U/μM)。这8种GPx模拟物结构相似,但活力差异较大,其中2-TeCD的比活力高出6-SediCD10倍以上(双酶法活力差约400倍,直接法活力差约10倍)。通过动力学分析这8种模拟物表现出的比活力差的原因,结果显示碲化模拟物与巯基底物(RSH)的表观速度常数kb高于硒化模拟物,2-位修饰模拟物与过氧化氢(HO)的表观速度常数ka值高于6-位修饰模拟物,而双桥联模拟物的ka与kb值都大于对应的单桥模拟物。综合这些因素,这8种环糊精模拟物活力表现出:(1)碲化酶的比活力高于硒化酶的比活力;(2)双桥联模拟物比活力高于单桥模拟物;(3)硒/碲引入在2-位的环糊精模拟物比活力高于6-位。

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