肺癌生存影响因素、DNA双链断裂修复基因多态性与肺癌患者预后关系的流行病学研究

作     者：李晓玉 

作者单位：福建医科大学 

学位级别：硕士

导师姓名：蔡琳

授予年度：2014年

学科分类：1002[医学-临床医学] 100214[医学-肿瘤学] 10[医学] 

主      题：肺癌 预后 DSBR 单核苷酸多态性 XRCC3 XRCC4 BRCA1BRCA2 NBS1 

摘      要：【研究目的】肺癌是世界上最常见的癌症，也是我国恶性肿瘤的首位死因，其早期诊断率和生存率低。手术、化疗和放疗是目前治疗肺癌的主要方法，但效果尚不理想。临床研究发现，具有相同临床特征和治疗方案的患者其预后仍有较大的差异。因此，深入探索肺癌预后的影响因素，对个体化治疗极为重要。本研究在分析福建地区原发性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的1年、3年、5年生存率的基础上，探讨原发性NSCLC患者的人口学特征（年龄、性别、文化程度、吸烟情况等）、临床特征（组织病理学类型、TNM分期、肿瘤大小、淋巴结转移等）、治疗方式（是否手术、手术切除方式、是否化疗、是否放疗等）等因素对预后的影响，并探讨DNA双链断裂修复基因（XRCC3、XRCC4、BRCA1、BRCA2、NBS1）遗传多态性SNPs对NSCLC预后的影响。 【研究方法】共收集1114例原发性NSCLC患者，采用统一编制的“健康习惯与疾病史调查表、“肺癌生存分析调查问卷进行面访、查阅病案室资料收集患者的临床信息。采集患者外周血液5ml，提取外周血DNA，采用Taqman探针法检测XRCC3（rs6869366、rs1056503、rs3734091）、XRCC4（rs861539、rs861537、rs1799794）、BRCA1（rs16942）、BRCA2（rs144848）、NBS1（rs1805794、rs2735383）基因多态性。对患者从确诊之日起每半年进行一次电话随访，核对临床信息、治疗情况及存活情况，随访截止日期为2013年12月1日。对失去联系的患者，根据身份证号（ID）从公安局、省疾控死亡登记系统查阅存活信息或根据家庭住址询问当地“114台，联系当地政府获得患者生存信息。在1114例NSCLC患者中成功随访1019例，占91.5%，失访95例，占8.5%。 采用Epidata3.1软件独立双录入数据，SPSS19.0进行统计分析。采用χ2检验分析人口学特征和临床资料在随访成功的肺癌患者和失访的肺癌患者间、在基因型间的分布情况（用于分类变量资料分析）;Kaplan-Meier法绘制生存曲线并计算1、3、5年生存率及中位生存时间;Cox比例风险模型进行单因素和多因素分析，从个体因素、肿瘤临床特征、治疗方法、遗传因素等方面探讨肺癌预后因素。 【结果】 1.自2006年12月至2012年12月收集福建医科大学附属第一医院、福建医科大学附属协和医院、南京军区福州总院经组织/细胞学确诊的新发NSCLC1114例。其中，成功随访1019例，占91.5%，失访95例，占8.5%。出现结局事件（死亡）731例，占全部病例的65.6%，存活288例，占全部病例25.9%。在完成基因多态检测的679例NSCLC中，成功随访611例，占90.0%;失访68例，占10.0%;存活96例，占14.1%，死亡515例，占75.8%。随访与失访患者间的一般人口学特征、临床资料分布和基因型分布差异无统计学意义，表明该样本人群具有一定的代表性。 2. NSCLC患者的中位生存时间（Median Survival Time，MST）为25±0.976个月（95%CI=23.088-26.912），1年、3年、5年生存率分别是：76.5%、36.9%、24.2%。 3.单因素分析结果显示：性别、年龄、BMI、是否吸烟、KPS评分、病理类型、临床分期、肿瘤大小、首诊转移、胸膜侵犯、胸腔积液、淋巴转移、血行转移、有无手术、手术方式、切除方式、有无化疗、化疗周期、化疗方案、综合治疗情况、性格特征是NSCLC患者的预后因素。 4.多因素分析结果显示：是否吸烟、病理类型、临床分期、肿瘤最大径、首诊转移、有无手术、有无化疗、化疗周期、性格特征是NSCLC患者的独立预后因素。 5. NBS1rs2735383基因多态是NSCLC晚期化疗患者的独立预后影响因素。携带突变（GG+GC）基因型的NSCLC晚期化疗患者的中位生存时间为23个月（95%CI=19.11-26.89），携带野生CC基因型的NSCLC晚期化疗患者的中位生存时间为21个月（95%CI=16.70-25.30），携带CC基因型的NSCLC晚期化疗患者的死亡风险是携带（GG+GC）基因型患者的1.42倍（95%CI=1.01-1.95，P=0.045）。在晚期化疗的肺鳞癌患者中尤为明显，携带NBS1rs2735383（GG+GC）基因型的患者生存时间明显长于携带CC基因型的患者（PLog-rank=0.043;HR=1.99;95%CI=1.01-3.94）。携带NBS1rs2735383CC基因型的鳞癌手术患者的死亡风险是携带（GG+GC）基因型的1.82倍（95%CI=1.07-3.10，P=0.028）。 6. BRCA1rs16942基因多态性是早期鳞癌、早期化疗、非吸烟的早期NSCLC患者的独立预后因素。携带BRCA1rs16942（AG+GG）基因型较AA野生型的死亡风险大。携带（AG+GG）基因型的早期鳞癌患者的死亡风险是携带AA基因型的1.74倍（95%CI=1.04-2.93，P=0.037）;早期化疗患者中，携带（AG+GG）基因型的死亡风险是携带AA基因型的1.55倍（95%CI=1.05-2.29，P=0.027）;早期非吸烟的NSCLC患者携带（AG+GG）基因型的死亡风险是携带AA基因型的1.96倍（95%CI=1.04-3.70，P=0.038）。 7.携带NBS1rs1805794（CG+GG）基因型的肺腺癌（Ⅲ期）手术患者的死亡风险是CC基因型的0.49倍（95%CI=0.23-1.01，P=0.054）。NBS1rs1805794（CG+GG）基因型可能是腺癌（Ⅲ期）手术患者预后的保护因素。【结论】吸烟、病理类型、临床分期、首诊转移、肿瘤最大径、有无手术、有无化疗、化疗周期、性格特征是NSCLC患者的独立预后因素;NBS1rs2735383和BRCA1rs16942基因多态性与NSCLC化疗的预后有关，可作为临床选择治疗方案参考。NBS1rs1805794和NBS1rs2735383基因多态性与NSCLC手术患者的预后有关，可作为预后的预测参考指标。