FGFR3基因突变影响膀胱癌酪氨酸激酶抑制剂敏感性的研究

作     者：邓李歆旭 车文安 徐海波 丁雪 孙远东 DENG Lixinxu;CHE Wenan;XU Haibo;DING Xue;SUN Yuandong

作者机构：湖南科技大学湘潭411201 深圳市第二人民医院医学合成生物学临床应用关键技术国家地方联合工程实验室深圳518036 

出 版 物：《中国生物工程杂志》 (China Biotechnology)

年 卷 期：2024年第44卷第2期

页      面：1-13页

核心收录：

学科分类：0710[理学-生物学] 071010[理学-生物化学与分子生物学] 081704[工学-应用化学] 1001[医学-基础医学(可授医学、理学学位)] 07[理学] 08[工学] 0817[工学-化学工程与技术] 10[医学] 

基　　金：国家重点研发计划(2019YFA0906000) 深圳市科技计划(JCYJ20200109120016553)资助项目 

主　　题：膀胱癌 FGFR3 酪氨酸激酶抑制剂 类器官 

摘      要：目的:通过构建含FGFR3不同位点突变的膀胱癌细胞系与类器官模型,检测上述模型对不同FGFR3酪氨酸激酶抑制剂的敏感性差异。方法:构建野生型FGFR3、点突变型FGFR3(S249C、R248C、Y373C)和FGFR3-TACC3基因融合的细胞系。随后选取8种酪氨酸激酶抑制剂(TKI)并测试这些细胞的药物敏感性差异。利用蛋白质印迹法检测FGFR3下游通路蛋白质的磷酸化水平,探索不同稳转细胞系出现TKI敏感性差异的机制。构建膀胱癌患者肿瘤组织来源的类器官模型,重复上述实验,从类器官水平检测不同突变型膀胱癌类器官对不同TKI的敏感性差异。结果:细胞系水平中FGFR3 R248C点突变和FGFR3-TACC3融合基因型细胞相较野生型FGFR3对TKI的敏感性增加5~10倍(P0.05)。成功构建膀胱癌患者肿瘤组织来源类器官,证实类器官具备原位肿瘤的组织形态与遗传特征,并从类器官水平证实FGFR3 R248C点突变提高细胞对所有药物的敏感性,相比野生型可达1~5倍,此外FGFR3-TACC3融合基因和FGFR3 Y373C点突变明显改变细胞对药物的敏感性。结论:成功构建含不同FGFR3突变的细胞系和类器官,并进一步证明不同突变型FGFR3对酪氨酸激酶抑制剂存在不同的敏感性,其中FGFR3 R248C点突变的细胞系及类器官均对所有TKI药物有高敏感性。