胰高血糖素样肽1受体激动剂对阿霉素诱导大鼠心肌纤维化的作用

作     者：程晓洪 李家富 宋昕雨 陈俞瑾 王欢 CHENG Xiaohong;LI Jiafu;SONG Xinyu;CHEN Yujin;WANG Huan

作者机构：西南医科大学附属医院心血管内科四川泸州646000 

出 版 物：《安徽医药》 (Anhui Medical and Pharmaceutical Journal)

年 卷 期：2023年第27卷第2期

页      面：236-240,I0001页

学科分类：1006[医学-中西医结合] 10[医学] 100602[医学-中西医结合临床] 

基　　金：国家自然科学基金项目(31300946) 四川省心血管疾病防治协同创新中心基金项目(xtcx2019-14) 四川省泸州市-川医大联合课题[2015LZCYD-S03(7/7)]。 

主　　题：胰高血糖素样肽-1受体 心肌纤维化 心室重构 cGMP-PKG信号通路 

摘      要：目的研究胰高血糖素样肽1受体(GLP-1R)激动剂对阿霉素诱导的心肌纤维化大鼠的影响及机制。方法将40只SD大鼠随机数字表法分为正常组(N组)、阿霉素组(DOX组)、阿霉素+度拉糖肽组(GLP-1RA组)、阿霉素+度拉糖肽+Exendin(9-39)组(EX9-39组)。除N组外,利用阿霉素(3 mg/kg,每周3次)建立心肌纤维化大鼠模型,GLP-1RA组予以度拉糖肽1 mg·kg^(-1)·w^(-1)皮下注射,EX-9-39组予以度拉糖肽1 mg·kg^(-1)·w^(-1)皮下注射及Ex9-39200μg·kg^(-1)·d^(-1)腹腔注射。4周后完善心脏超声测量左室收缩末期内径(LVDs),左室舒张末期内径(LVDd)和左室射血分数(LVEF)后处死大鼠,HE染色观察心脏组织形态学变化;Masson染色检测胶原含量;蛋白质印迹法(Western blotting)测GLP-1R、肌质网钙泵(SERCA2a)、受磷蛋白(PLB)、磷酸化受磷蛋白(p-PLB)、蛋白激酶G(PKG)、钙调蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)、磷酸化兰尼碱受体(p-RyR);酶联免疫吸附试验(ELISA)测N端脑钠肽前体(NT-proBNP)、环单磷酸鸟苷(cGMP)、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、血糖(GLU)、胰岛素(INS)。结果各组间血糖及胰岛素的浓度均差异无统计学意义(P0.05);HE染色提示DOX组纤维化程度较N组重,度拉糖肽可改善心肌纤维化,Exendin9-39可部分抑制度拉糖肽作用;Masson染色结果显示,与N组相比,DOX组CVF明显升高[(5.88±0.13)%比(0.3±0.05)%];给予度拉糖肽治疗后,GLP-1RA组[(0.83±0.14)%]CVF较DOX组下降;Exendin9-39削弱了度拉糖肽的保护作用(均P0.05);蛋白质印迹法(Western blotting)结果显示DOX组与N组相比,GLP-1R、PKG、SERCA2a、p-PLB水平降低,PLB、p-RYR、CaMKⅡ水平升高,给予度拉糖肽治疗后可使GLP-1R、PKG、SERCA2a、p-PLB水平升高,PLB、p-RYR、CaMKⅡ水平降低,Exendin9-39可部分削弱度拉糖肽作用(均P0.05);ELISA结果显示与N组相比,DOX组cGMP、GLP-1有所下降,GLP-1RA组则可使cGMP、GLP-1升高,Exendin9-39可使cGMP、GLP-1部分下降(均P0.05);心脏超声与NT-proBNP结果显示,与N组相比,DOX组LVDs(4.00±0.34)mm、LVDd(6.00±0.52)mm值明显上升,LVEF(68.33±1.53)%降低,给予度拉糖肽治疗后,LVDs(2.99±0.06)mm、LVDd(4.60±0.21)mm值降低,LVEF(81.00±3.61)%升高,Exendin9-39可拮抗度拉糖肽的保护作用(均P0.05)。与N组相比,DOX组NT-proBNP明显升高,予以度拉糖肽治疗后NT-proBNP有所下降,而予以Exendin9-39可抵消部分度拉糖肽保护作用(均P0.05)。结论GLP-1RA可改善阿霉素诱导的心肌纤维化而逆转心肌重构;GLP-1RA逆转心肌重构可能与cGMP-PKG通路相关。