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附萸汤通过调控Nrf2/GPX4介导的铁死亡对心力衰竭大鼠心肌纤维化的影响

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中国中药杂志 2024年第3期49卷 789-797页

作者：王青青张莉芬马金苗黄静王毅孝玲玲顼志兵上海中医药大学附属第七人民医院急诊科上海200137

探究附萸汤(Fuyu Decoction,FYD)对心力衰竭(heart failure,HF)大鼠心肌纤维化的作用及机制。将60只Wistar大鼠分为造模组50只和假手术组(sham)10只。采用结扎大鼠左冠状动脉前降支构建心肌梗死后HF模型。将建模成功大鼠分为模型组(mod... 详细信息

探究附萸汤(Fuyu Decoction,FYD)对心力衰竭(heart failure,HF)大鼠心肌纤维化的作用及机制。将60只Wistar大鼠分为造模组50只和假手术组(sham)10只。采用结扎大鼠左冠状动脉前降支构建心肌梗死后HF模型。将建模成功大鼠分为模型组(model)、FYD低剂量组(FYD-L)、FYD高剂量组(FYD-H)、FYD+Nrf2抑制剂组(FYD+ML385),每组各10只。FYD-L和FYD-H大鼠分别给予2.5、5.0 g·kg^(-1)FYD灌胃,FYD+ML385大鼠给予5.0 g·kg^(-1)的FYD灌胃同时腹腔注射30 mg·kg^(-1)的ML385,sham和model大鼠给予等量生理盐水灌胃。各组大鼠干预8周后,检测心功能指标,观察心肌组织形态结构和胶原沉积,检测心肌组织collagenⅠ、collagenⅢ蛋白阳性表达、细胞凋亡、氧化应激、二价亚铁离子(Fe^(2+))和活性氧(reactive oxygen species,ROS)水平,检测心肌组织核因子E2相关因子2(nuclear factor-erythroid 2-related factor 2,Nrf2)、溶质载体家族7成员11(solute carrier family 7 member 11,SLC7A11)、谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4,GPX4)、酰基辅酶A合成酶长链家族成员4(recombinant acyl coenzyme A synthetase long chain family,member 4,ACSL4)蛋白表达。与sham组相比,model组大鼠左室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)、左室短轴缩窄率(left ventricular fractional shortening,LVFS)显著降低,左室收缩末期内径(left ventricular end systolic diameter,LVIDs)、左室舒张末期内径(left ventricular end diastolic diameter,LVIDd)显著升高,心肌胶原沉积增多,且collagenⅠ、collagenⅢ蛋白阳性表达,细胞凋亡率,丙二醛(malondialdehyde,MDA),Fe^(2+),ROS水平均显著升高,超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH)水平以及Nrf2、SLC7A11和GPX4蛋白表达均显著降低,ACSL4蛋白表达显著升高。与model相比,FYD各剂量组大鼠上述指标均得到显著改善。与FYD-H组相比,ML385能够显著逆转FYD对HF大鼠心肌纤维化的保护作用。FYD能够通过激活Nrf2/GPX4通路,抑制心肌细胞铁死亡,从而改善HF大鼠心肌纤维化。

关键词：心力衰竭附萸汤心肌纤维化铁死亡 Nrf2/GPX4通路

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线粒体代谢微环境与心肌纤维化的研究进展

中华心血管病杂志 2024年第4期52卷 425-429页

作者：谢赛阳邓伟唐其柱武汉大学人民医院心血管内科代谢与相关慢病湖北省重点实验室武汉430060

心肌纤维化主要包括修复性纤维化和适应性纤维化,适应性心肌纤维化是不良心肌重构和心力衰竭的主要病理生理变化,以广泛的胶原增生和细胞外基质过度沉积为主要特征。活化的成纤维细胞和肌成纤维细胞是心肌纤维化的最主要效应细胞,抑制... 详细信息

心肌纤维化主要包括修复性纤维化和适应性纤维化,适应性心肌纤维化是不良心肌重构和心力衰竭的主要病理生理变化,以广泛的胶原增生和细胞外基质过度沉积为主要特征。活化的成纤维细胞和肌成纤维细胞是心肌纤维化的最主要效应细胞,抑制成纤维细胞激活并拮抗肌成纤维细胞的胶原分泌成为改善心肌纤维化的重要策略。应激条件下,成纤维细胞的线粒体代谢微环境改变是导致心肌纤维化病变的重要驱动因素,近年来针对线粒体代谢微环境的靶向治疗成为心肌纤维化和心力衰竭的研究热点。该文重点讨论了心肌纤维化病变过程中成纤维细胞的代谢底物或中间产物和线粒体信号调控网络变化,以期为心肌纤维化和心肌重构患者的临床治疗提供新思路。

关键词：线粒体代谢微环境心肌纤维化胶原合成

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心肌纤维化特殊染色方法比较与优化

中国实验动物学报 2024年第3期32卷 347-354页

作者：王亚恒马嘉昕雷雨张连峰吕丹中国医学科学院医学实验动物研究所国家卫生健康委比较医学重点实验室北京100021 中国医学科学院医学实验动物研究所北京市人类重大疾病实验动物模型工程技术研究中心北京100021 中国医学科学院医学实验动物研究所国家人类疾病动物模型资源库北京100021 中国医学科学院医学实验动物研究所国家动物模型技术创新中心北京100021

目的对目前已有心肌纤维化染色方法进行优化,弥补目前心肌纤维常用染色方法在定量分析中存在的胶原纤维漏读及误读等问题,为心肌纤维化半定量及诊断提供参考。方法利用实验室前期构建的心肌组织特异性cTnT~(R141W)基因突变致扩张型心... 详细信息

目的对目前已有心肌纤维化染色方法进行优化,弥补目前心肌纤维常用染色方法在定量分析中存在的胶原纤维漏读及误读等问题,为心肌纤维化半定量及诊断提供参考。方法利用实验室前期构建的心肌组织特异性cTnT~(R141W)基因突变致扩张型心肌病转基因小鼠模型,制备心脏组织石蜡切片,分别进行马松三色(Masson’s trichrome, Masson)染色法、天狼星红(picric sirius red, PSR)染色法、天狼星红-品红(van Gieson, VG)染色法、天狼星红-固绿(sirius red/fast green staining, SR/FG)染色法染色,利用Image J 2.1.0软件对胶原纤维面积进行定量比较,并从染液浓度、染色时间、酸性溶液预染3个方面对SR/FG染色法进行优化,对后续的胶原纤维定量分析进行应用验证。结果 4种特染方法均可实现胶原纤维的分布观察,其中,优化后的SR/FG染色法,即0.1%天狼星红-苦味酸酸性溶液预染5 min,随后于0.1%天狼星红-苦味酸与0.04%固绿的混合液中染色1 h,在软件识别中具有更低的漏读率和遗失率。结论本文优化后的SR/FG染色法较其他传统胶原纤维特染方法,胶原纤维与心肌组织着色鲜亮、颜色对比明显、稳定性佳、方便快捷,更适用于后续胶原纤维占比定量分析应用。

关键词：心肌纤维化特殊染色方法天狼星红-固绿定量分析

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中医药调控心肌纤维化相关信号通路研究进展

中国实验方剂学杂志 2024年第13期30卷 230-239页

作者：闫景顺朱林平张红霞黄丹妮吕鑫良李雯玥李晓凤李玉红天津中医药大学研究生院天津301617 天津中医药大学第二附属医院天津300250 天津中医药大学中医药研究院组分中药国家重点实验室天津301617

心肌纤维化(MF)是多种心脏疾病的常见病理过程,如心肌梗死、高血压性心脏病和扩张型心肌病,其特征是细胞外基质过度沉积、心肌顺应性下降和心功能受损,可诱发心律失常和心源性猝死。目前治疗主要以抑制纤维化进展为主,疗效欠佳。MF的发... 详细信息

心肌纤维化(MF)是多种心脏疾病的常见病理过程,如心肌梗死、高血压性心脏病和扩张型心肌病,其特征是细胞外基质过度沉积、心肌顺应性下降和心功能受损,可诱发心律失常和心源性猝死。目前治疗主要以抑制纤维化进展为主,疗效欠佳。MF的发病涉及多种信号通路,包括转化生长因子-β(TGF-β)/Smads信号通路、核转录因子-κB(NF-κB)信号通路、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)信号通路、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路等。中医药在心血管疾病治疗方面具有丰富的经验,并具有不良反应小、安全性高的独特优势,在MF的治疗中显示出良好的疗效。近年来,越来越多的研究关注中医药在MF信号通路调控方面的应用,并表明中医药可通过调节MF相关信号通路,发挥抑制炎症反应、调节细胞自噬、增殖与凋亡、减少心肌氧化应激与损伤、抑制成纤维细胞活化和胶原合成等生理作用,具有减轻甚至逆转MF的潜力。实验研究和临床观察表明,中药复方如益心附葶饮、鹿红方、蛭龙活血通瘀胶囊、抗纤益心方等,可通过多成分调控多条细胞通路,有效改善MF,提升心功能;中药成分如金雀异黄素、黄芪甲苷等可抑制TGF-β_(1)的表达,阻断Smad信号通路;甘草素、大蒜素等可抑制NF-κB信号通路,减少心肌细胞胶原蛋白合成;连翘苷可激活PI3K/Akt信号通路,发挥抗纤维化作用。

关键词：心肌纤维化中医药信号通路研究进展

巨噬细胞激活与极化在心肌纤维化的作用及中医药干预

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中国实验方剂学杂志 2024年第9期30卷 272-282页

作者：姚昆鹏蔡虎志赵祥宫克田楚宁罗云涛彭丽琪欧广洋陈青扬陈新宇湖南中医药大学长沙410208 湖南中医药大学第一附属医院长沙410007

心肌纤维化(MF)是多种心脏疾病的常见病理表现,由于心肌细胞的不可再生性,MF的发生代表心肌出现不可逆性的损伤。以往的研究认为,成纤维细胞介导的胶原沉积是心肌纤维化的主要机制。最新的研究发现,心脏本身存在免疫调控机制,巨噬细胞激... 详细信息

心肌纤维化(MF)是多种心脏疾病的常见病理表现,由于心肌细胞的不可再生性,MF的发生代表心肌出现不可逆性的损伤。以往的研究认为,成纤维细胞介导的胶原沉积是心肌纤维化的主要机制。最新的研究发现,心脏本身存在免疫调控机制,巨噬细胞激活/极化在MF中占有重要地位。随着中医药研究的不断深入,学者们发现中药可通过调控肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)系统、调节炎症进程、修复细胞外基质、管理氧化应激、维护自噬平衡等方面干预MF,而这一过程与巨噬细胞的激活及M1/M2型极化密切相关。在整个MF过程中,巨噬细胞活化是有益的,但不可过度,否则将变为有害。在MF早期,适当的M1型巨噬细胞极化有利于激活免疫,清除有害物质;在MF中后期,适当的M2型巨噬细胞极化有利于重塑受损的心肌。若巨噬细胞活化过度/不足,或M1/M2型巨噬细胞极化的平衡被打破,则效应由挽救变为破坏。具有调控巨噬细胞活化/极化的中药多具有益气养阴,理气活血的功效,但也不乏清热燥湿解毒之品。因此,MF的发生可能为气阴不足、湿热蕴毒、气滞血瘀所致。通过总结巨噬细胞激活/极化在MF中涉及的生物学过程,阐述中医药从不同角度调控巨噬细胞激活及M1/M2型极化改善MF的研究进展,以期为中医药治疗MF提供借鉴。

关键词：巨噬细胞心肌纤维化中医药心力衰竭

穿心莲内酯介导c-SKI抑制心肌成纤维细胞转分化和心肌纤维化

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中国病理生理杂志 2024年第2期40卷 213-220页

作者：高敏丁欢欢郑丽华王娟新疆医科大学第五附属医院心内科新疆乌鲁木齐830001

目的:探讨c-SKI(cellular Sloan-Kettering Institute)蛋白表达变化对穿心莲内酯(andrgrapholide,Andr)治疗小鼠心肌纤维化的影响。方法:将18只C57雄性小鼠随机分为control组、模型组[异丙肾上腺素(isoprenaline,ISO)组]和ISO+Andr组,每组6只。ISO组和ISO+Andr组小鼠皮下注射ISO,control组注射生理盐水;ISO+Andr组小鼠给予Andr灌胃,ISO组和control组给予等体积生理盐水灌胃。给药8周,取心脏组织进行HE和Masson染色检测病理特征;免疫组化或Western blot实验检测c-SKI和细胞外基质(extracellular matrix,ECM)相关蛋白水平;qPCR检测c-SKI mRNA水平。用不同浓度Andr干预人心脏成纤维细胞(human cardiac fibroblasts,HCFBs)48 h,CCK-8实验检测细胞活力,Western blot实验检测c-SKI和ECM相关蛋白水平。用Andr最低有效剂量处理转分化细胞模型,显微镜观察细胞形态,Western blot实验检测c-SKI和ECM相关蛋白水平,qPCR检测c-SKI mRNA水平。敲减c-SKI和Andr联合处理转化生长因子β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)诱导的HCFBs,CCK-8实验检测细胞增殖活力,Western blot实验检测c-SKI和ECM相关蛋白水平。结果:与ISO组相比,Andr干预后小鼠心肌纤维排列整齐,心肌细胞形态基本正常,细胞膜完整,胶原容积分数显著减少(P心肌成纤维细胞增殖和ECM沉积,从而抑制心肌纤维化。

关键词：穿心莲内酯心肌纤维化细胞外基质 c-SKI蛋白转化生长因子β1

柚皮素对慢性心力衰竭大鼠心肌纤维化及激活素A/卵泡抑素系统的影响

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世界科学技术-中医药现代化 2024年第3期26卷 751-757页

作者：阮丹黄磊任凤娟罗波武汉市武昌医院武汉430063

目的研究柚皮素(Naringenin,NAR)对慢性心力衰竭(Chronic heart failure,CHF)大鼠心肌纤维化的影响,并探讨作用机制。方法构建CHF大鼠模型,随机分为CHF模型组(CHF)、NAR低剂量组(LNAR)、中剂量组(M-NAR)和高剂量组(H-NAR),另设置假手术... 详细信息

目的研究柚皮素(Naringenin,NAR)对慢性心力衰竭(Chronic heart failure,CHF)大鼠心肌纤维化的影响,并探讨作用机制。方法构建CHF大鼠模型,随机分为CHF模型组(CHF)、NAR低剂量组(LNAR)、中剂量组(M-NAR)和高剂量组(H-NAR),另设置假手术组(Sham),每组10只。采用超声心电图检测大鼠心功能;HE染色和Masson染色观察心肌组织病理学变化;碱水解法测定心肌组织羟脯氨酸(Hydroxyproline,HYP)含量并计算胶原蛋白含量;qRT-PCR检测心肌组织激活素A(Activin A,Act A)和卵泡抑素(Follistatin,FS)mRNA表达水平;Western blot检测心肌组织Act A、FS、Ⅰ型胶原蛋白(CollagenⅠ)、Ⅲ型胶原蛋白(CollagenⅢ)、Smad2、Smad3、p-Smad2及p-Smad3蛋白表达水平。结果与Sham组比较,CHF组大鼠肌纤维排列紊乱,细胞肿胀,纤维化程度较高,左心室舒张末内径(Leftventricularenddiastolic dimension,LVEDD)、左心室收缩末内径(Left ventricular endsystolic dimension,LVESD)、胶原蛋白含量和Act A、CollagenⅠ、CollagenⅢ蛋白表达水平、p-Smad2/Smad2及p-Smad3/Smad3比值均显著升高(P心肌组织病理变化及纤维化程度得到改善,LVEDD、LVESD、胶原蛋白含量和Act A、CollagenⅠ、CollagenⅢ蛋白表达水平、p-Smad2/Smad2及p-Smad3/Smad3比值均显著降低(P心肌纤维化和Act A/FS系统紊乱的改善效果更显著(P心肌纤维化,其作用机制可能与调节Act A/FS系统有关。

关键词：慢性心力衰竭柚皮素心肌纤维化激活素A 卵泡抑素

艾灸对慢性心力衰竭大鼠PTEN/mTOR信号通路和心肌纤维化的影响

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北京中医药大学学报 2024年第4期47卷 562-569页

作者：宫甜甜高兵朱玲李澜纵艳平胡婧王茎安徽中医药大学针灸推拿学院合肥230031 安徽中医药大学中医学院安徽中医药大学新安医学教育部重点实验室新安医学与中医药现代化研究所

目的观察艾灸对慢性心力衰竭(CHF)大鼠心肌病理形态、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源蛋白(PTEN)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路的影响,探讨艾灸减轻CHF大鼠心肌纤维化的可能机制。方法60... 详细信息

目的观察艾灸对慢性心力衰竭(CHF)大鼠心肌病理形态、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源蛋白(PTEN)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路的影响,探讨艾灸减轻CHF大鼠心肌纤维化的可能机制。方法60只雄性SD大鼠按随机数字表法分为正常组(10只)和手术组(50只),手术组结扎大鼠左冠状动脉复制CHF模型。40只造模成功的大鼠按随机数字表法分为模型组、艾灸组、bpV(phen)组、艾灸+bpV(phen)组,每组10只。正常组、模型组不给予任何干预;艾灸组用定制艾条悬灸大鼠背部双侧“肺俞”“心俞”,每穴30 min,每日1次;bpV(phen)组腹腔注射bpV(phen)溶液(0.15 mg/kg),每周2次;艾灸+bpV(phen)组在bpV(phen)组的基础上,按艾灸组操作。干预4周。观察大鼠摄食、活动等一般情况;HE染色观察心肌细胞形态学变化;Masson染色观察心肌纤维化情况;超声心动检测射血分数(EF)、缩短分数(FS);实时荧光PCR法检测心肌组织PTEN、mTOR mRNA表达;蛋白质印迹法检测心肌组织PTEN、mTOR、α-SMA蛋白表达。结果与正常组比较,模型组大鼠心肌细胞形态改变,心肌纤维结构严重损伤,EF、FS,以及mTOR mRNA和蛋白表达明显降低,PTEN、α-SMA蛋白表达及PTEN mRNA表达明显升高(P心肌超微结构损伤减轻,EF、FS,以及mTOR mRNA和蛋白表达明显升高,α-SMA蛋白表达明显降低,PTEN mRNA和蛋白表达明显降低(P心肌超微结构损伤较重,EF、FS,以及mTOR mRNA和蛋白表达明显降低,α-SMA蛋白表达明显升高,PTEN mRNA和蛋白表达明显升高(P心肌细胞病理形态和功能,减轻心肌纤维化,其机制可能与下调PTEN表达、进而上调mTOR表达有关。

关键词：艾灸慢性心力衰竭第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源蛋白/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路心肌纤维化大鼠

青藤碱调控TLR4/NOX4信号通路对心房颤动大鼠炎症反应及心肌纤维化的影响

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现代药物与临床 2024年第5期39卷 1092-1098页

作者：王霞赵丽杜庆玲李志平烟台市蓬莱人民医院心血管内科山东烟台265600 山东中医药大学中医学院山东济南250355

目的探讨青藤碱调控Toll样受体4(TLR4)/NADPH氧化酶4(NOX4)信号通路对心房颤动大鼠炎症反应及心肌纤维化的影响。方法将SD大鼠随机分为对照组、模型组、青藤碱(20、40、80 mg/kg)组、维拉帕米组及青藤碱+Pam3Cys组,每组12只。对照组... 详细信息

目的探讨青藤碱调控Toll样受体4(TLR4)/NADPH氧化酶4(NOX4)信号通路对心房颤动大鼠炎症反应及心肌纤维化的影响。方法将SD大鼠随机分为对照组、模型组、青藤碱(20、40、80 mg/kg)组、维拉帕米组及青藤碱+Pam3Cys组,每组12只。对照组大鼠通过舌下iv等量的生理盐水以代替心房颤动诱导液;其余各组大鼠均通过舌下iv心房颤动诱导液构建心房颤动大鼠模型,建模成功后,进行给药处理,1次/d,持续2周。彩色多普勒超声仪检测大鼠左室射血分数(LVEF)、左室短轴缩短率(LVFS)的变化;ELISA法检测大鼠血清中白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平;检测大鼠左心室质量指数;苏木精–伊红(HE)染色检测大鼠心肌组织病理变化;Masson染色检测大鼠心肌组织纤维化程度;qRTPCR检测左心室心肌组织中转化生长因子-β1(TGF-β1)、胶原蛋白Ⅰ型(Collagen-Ⅰ)mRNA表达;Western blotting检测大鼠左心室心肌组织中TLR4、NOX4蛋白表达。结果与模型组比较,青藤碱各剂量组大鼠心肌组织病理损伤及心肌纤维化程度有所改善,LVEF、LVFS显著升高,IL-6、TNF-α水平,TGF-β1和Collagen-ⅠmRNA表达及TLR4、NOX4蛋白表达降低(P心肌组织病理损伤及心肌纤维化加重,LVEF、LVFS显著降低,IL-6、TNF-α水平,TGF-β1和Collagen-ⅠmRNA表达及TLR4、NOX4蛋白表达显著升高(P心肌纤维化。

关键词：青藤碱 Toll样受体4/NADPH氧化酶4信号通路心房颤动心肌纤维化左室射血分数左室短轴缩短率转化生长因子-β1 胶原蛋白Ⅰ型