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结直肠癌胆固醇代谢及相关治疗研究进展

中华肿瘤防治杂志 2023年第8期30卷 497-502页

作者：周星辰张惟纲赵昆缪洪明陆军军医大学(第三军医大学)高原军事医学系病理生理学教研室重庆400038

目的分析结直肠癌的胆固醇代谢重编程过程,为结直肠癌的预防、治疗及预后判断提供指导和依据。方法以“cholesterol metabolism reprogramming,colorectal cancer,molecular mechanism,advances in therapy,prognostic marker”为英文关键词,以“胆固醇代谢重编程、结直肠癌、分子机制、疗法进展、预后标志物”为中文关键词,检索PubMed与中国知网相关文献,检索时间为2000年11月-2022年12月。纳入标准:(1)结直肠癌胆固醇代谢相关酶基因表达及酶活性变化;(2)结直肠癌胆固醇衍生物代谢改变;(3)基于靶向胆固醇代谢结直肠癌疗法;(4)基于胆固醇代谢重编程的结直肠癌相关流行病学研究。排除标准:(1)存在以上关键词,但内容毫无关联的文章;(2)会议性、评论类等文章;(3)研究机制模糊、存在争议的文章。共纳入文献45篇(中文5篇,英文40篇)。结果结直肠癌中胆固醇及相关衍生物的生物合成和摄取增强。除了结直肠癌实质细胞外,胆固醇代谢重编程也发生在间质免疫细胞如肿瘤相关巨噬细胞中,并且在促进癌症发生发展、调控肿瘤免疫等方面发挥复杂的作用。针对胆固醇代谢关键靶点,以靶向胆固醇合成、抑制胆固醇酯化、调节胆汁生成等途径为中心的代谢干预疗法逐渐成为结直肠癌综合治疗的新方向。结论结直肠癌胆固醇代谢重编程过程复杂,基于靶向胆固醇治疗结直肠癌的方法以及胆固醇相关的结直肠癌预后标志物众多,有待进一步探索。

关键词：胆固醇代谢重编程结直肠癌分子机制疗法进展预后标记物综述文献

DNase 2α在缺氧诱导大鼠肺动脉平滑肌细胞增殖中的作用及机制研究

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陆军军医大学学报 2022年第8期44卷 731-739页

作者：耿建慧陈建张二龙阳一栋陈德伟吴刚王羽赵文琦高钰琪陆军军医大学(第三军医大学)高原军事医学系:高原特需药品与器材研究室重庆400038 陆军军医大学(第三军医大学)高原军事医学系:极端环境医学教育部重点实验室重庆400038 陆军军医大学(第三军医大学)高原军事医学系:高原生理学教研室重庆400038 陆军军医大学(第三军医大学)高原军事医学系:病理生理学教研室重庆400038

目的探讨DNase 2α在缺氧诱导大鼠肺动脉平滑肌细胞(rat pulmonary artery smooth muscle cells, RPASMCs)增殖中的作用及机制。方法培养原代RPASMCs,采用3%O;缺氧处理细胞构建缺氧诱导细胞增殖模型。采用小干扰RNA(small interfering... 详细信息

目的探讨DNase 2α在缺氧诱导大鼠肺动脉平滑肌细胞(rat pulmonary artery smooth muscle cells, RPASMCs)增殖中的作用及机制。方法培养原代RPASMCs,采用3%O;缺氧处理细胞构建缺氧诱导细胞增殖模型。采用小干扰RNA(small interfering RNA sequence, siRNA)敲低Dnase2a的表达,采用质粒过表达上调细胞中Dnase2a和Hif1a的表达。采用外源性加入线粒体DNA(mitochondrial DNA,mtDNA)诱导细胞增殖,使用脯氨酸羟化酶抑制剂ROXA作为HIF-1α激动剂上调细胞中HIF-1α的表达。采用MTS法检测各组细胞增殖能力,实时荧光定量PCR法检测Dnase2a的mRNA表达,Western blot法检测DNase 2α、增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen, PCNA)和细胞周期蛋白(cell cycle protein D1,Cyclin D1)的表达。结果缺氧可诱导RPASMCs增殖,并上调DNase 2α的表达(P<0.05)。siRNA可显著降低RPASMCs中Dnase2a的表达(P<0.05),并显著增强缺氧诱导的RPASMCs增殖(P<0.05),同时显著上调PCNA和Cyclin D1的蛋白表达(P<0.05)。过表达Dnase2a可显著上调RPASMCs中DNase 2α的表达(P<0.05),并显著抑制缺氧诱导RPASMCs增殖(P<0.05)。外源性加入mtDNA可诱导RPASMCs增殖,而过表达Dnase2a可显著抑制mtDNA诱导的RPASMCs增殖(P<0.05)。过表达Hif1a或使用脯氨酸羟化酶抑制剂ROXA可显著上调HIF-1α表达,并显著上调DNase 2α的蛋白表达(P<0.05)。结论 DNase 2α可抑制缺氧或线粒体DNA诱导的大鼠肺动脉平滑肌细胞增殖,缺氧诱导的DNase 2α表达上调与HIF-1α有关。

关键词： DNase 2α 线粒体DNA 大鼠肺动脉平滑肌细胞缺氧增殖

三七和银杏叶片对高原脱习服大鼠心功能及血清炎症因子的影响及其机制

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中国应用生理学杂志 2019年第1期35卷 34-38页

作者：崔宇李晓栩黄缄陆军军医大学高原军事医学系高原生理学与病理学教研室重庆400038

目的:研究三七、银杏叶片和红景天对高原脱习服大鼠心功能和白细胞介素-6(IL-6)、IL-10、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的影响,探讨高原脱习服的机制。方法:40只SD大鼠在模拟海拔5 000 m的低压氧舱内常规喂养3个月后随机分为三七组、银杏叶... 详细信息

目的:研究三七、银杏叶片和红景天对高原脱习服大鼠心功能和白细胞介素-6(IL-6)、IL-10、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的影响,探讨高原脱习服的机制。方法:40只SD大鼠在模拟海拔5 000 m的低压氧舱内常规喂养3个月后随机分为三七组、银杏叶组、红景天组、未用药组(脱习服对照组),每组10只;另取10只SD大鼠常氧下喂养3个月作为未缺氧组。三七组、银杏叶组及红景天组分别按200 mg·kg-1剂量给予三七、银杏叶片和红景天混悬液灌胃,每日2次,连续10 d,未用药组则在出舱后常规喂养。10 d后通过心导管测定肺动脉压力(PAP)、左右室收缩压(VSP)和舒张压(VEDP)等。测压结束后,分离右心室(RV)、左心室加室间隔(LV+IVS),并依次称重,计算RV/(LV+IVS)比值即右心室肥厚指数(RVHI),并采血检测血清IL-6、IL-10和TNF-α、SOD和MDA。结果:与未缺氧组相比,未用药组、红景天组、三七组和银杏叶组RVHI、RVSP、RVEDP、m PAP及血清中IL-6、IL-10含量均有所增高(P高原脱习服过程中心室功能、抑制高原脱习服大鼠炎症因子表达、提高机体抗氧化能力。

关键词：三七银杏叶片高原心功能炎症因子大鼠

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结直肠癌腹膜转移治疗的基础与临床研究

现代医药卫生 2023年第15期39卷 2521-2529页

作者：田铭锒黄磊梅秀升刘洋高源缪洪明陆军军医大学高原军事医学系病理生理学教研室

在中国，结直肠癌(CRC)发病率在各癌种中位于第2位，死亡率在各癌种中位于第4位。其中5%～15%的CRC患者会发生同时性腹膜转移(PM),约20%会发生异时性PM。CRC PM是位于肝、肺转移之后的第3大常见转移方式。虽然化疗取得了较好进展，使CRC... 详细信息

在中国，结直肠癌(CRC)发病率在各癌种中位于第2位，死亡率在各癌种中位于第4位。其中5%～15%的CRC患者会发生同时性腹膜转移(PM),约20%会发生异时性PM。CRC PM是位于肝、肺转移之后的第3大常见转移方式。虽然化疗取得了较好进展，使CRC PM患者的预后有所改善，但CRC PM患者的生存获益仍较少。目前，主要采用细胞减灭术联合腹腔内热疗法，预后较好，但仍会复发。目前，CRC PM的机制主要是肿瘤细胞自身生物学发生改变及肿瘤微环境改变。随着人们对CRC PM机制的深入研究，CRC PM治疗的潜在途径也变得更加多样。该文简要介绍了临床常见CRC PM的治疗方法，并从CRC PM机制出发对CRC PM潜在治疗方法进行了综述。

关键词：结直肠肿瘤腹膜转移机制治疗综述

缺氧诱导线粒体DNA释放后激活cGAS-STING通路促进肺动脉平滑肌细胞增殖

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陆军军医大学学报 2022年第2期44卷 117-124页

作者：韦汉南陈德伟张二龙高钰琪陆军军医大学(第三军医大学)高原军事医学系高原特需药品与器材研究室重庆400038 陆军军医大学(第三军医大学)高原军事医学系极端环境医学教育部重点实验室重庆400038 陆军军医大学(第三军医大学)高原军事医学系病理生理学教研室重庆400038

目的探究线粒体DNA(mitochondrial DNA,mtDNA)释放在缺氧诱导大鼠肺动脉平滑肌细胞(rat pulmonary arterial smooth muscle cells,RPASMCs)增殖中的作用及可能机制。方法①1%O_(2)缺氧处理RPASMCs分3组(n=3):常氧组、缺氧24 h组、缺氧48 h组。②环孢素A(CsA)抑制线粒体通透性转换孔(mitochondrial permeability transition pore,MPTP)分为3组(n=3):常氧组、缺氧48 h组、缺氧48 h+CsA处理组。③siRNA敲低干扰素基因刺激因子(stimulator of interferon genes,STING)表达分为3组(n=3):常氧+NC组、缺氧48 h+NC组、缺氧48 h+si-STING组。④采用CCK-8检测细胞增殖,RT-qPCR、Western blot检测环状GMP-AMP合酶(cyclic GMP-AMP synthase,cGAS)、STING、增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen,PCNA)的基因与蛋白表达,qPCR检测细胞质mtDNA释放,ELISA检测细胞培养上清中CXC趋化因子配体10(C-X-C motif chemokine ligand 10,CXCL10)水平。结果缺氧可诱导RPASMCs释放mtDNA(P<0.01),显著上调cGAS、STING、PCNA的表达(P<0.05),并增强CXCL10的分泌(P<0.01),进而促进RPASMCs增殖(0.44±0.02 vs 0.72±0.03)(P<0.05)。抑制MPTP可阻断mtDNA释放(P<0.01),显著下调cGAS、STING、PCNA的表达(P<0.01),降低CXCL10的分泌水平(P<0.01),并显著抑制缺氧诱导的RPASMCs增殖(0.74±0.12 vs 0.43±0.06)(P<0.01)。敲低STING可显著下调PCNA的表达(P<0.05),降低CXCL10的分泌水平(P<0.01),并显著抑制缺氧诱导的RPASMCs增殖(0.68±0.03 vs 0.58±0.01)(P<0.01)。结论缺氧可诱导平滑肌细胞释放mtDNA,介导缺氧诱导的平滑肌细胞增殖,其机制可能与cGAS-STING通路的激活有关。

关键词： mtDNA释放 cGAS-STING通路肺动脉平滑肌细胞缺氧增殖

铁蛋白自噬抑制调控低氧诱导的肺动脉平滑肌细胞增殖

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陆军军医大学学报 2023年第12期45卷 1249-1258页

作者：印承杨陈德伟张二龙徐刚高钰琪陆军军医大学(第三军医大学):高原军事医学系高原特需药品与器材研究室重庆400038 陆军军医大学(第三军医大学)极端环境医学教育部重点实验室重庆400038 陆军军医大学(第三军医大学)高原军事医学系高原生理学与病理学教研室重庆400038

目的探究低氧诱导小鼠肺动脉平滑肌细胞(pulmonary artery smooth muscle cells,PASMCs)游离铁减少的机制及其在PASMCs增殖和肺血管重塑中的作用。方法①体外培养原代小鼠PASMCs,分为常氧组(C)、常氧柠檬酸铁铵组(C+FAC)、常氧雷帕霉素... 详细信息

目的探究低氧诱导小鼠肺动脉平滑肌细胞(pulmonary artery smooth muscle cells,PASMCs)游离铁减少的机制及其在PASMCs增殖和肺血管重塑中的作用。方法①体外培养原代小鼠PASMCs,分为常氧组(C)、常氧柠檬酸铁铵组(C+FAC)、常氧雷帕霉素组(C+R)、低氧组(H)、低氧柠檬酸铁铵组(H+FAC)、低氧雷帕霉素组(H+R)。C组、C+FAC组和C+R组置于常氧(21%O_(2))环境中培养48 h,H组、H+FAC组和H+R组置于低氧(1%O_(2))环境中培养48 h。C+FAC组和H+FAC组使用柠檬酸铁铵(ferric ammonium citrate,FAC)处理,C+R组和H+R组使用雷帕霉素(rapamycin)处理。检测各组细胞增殖情况,细胞内游离铁含量,铁调节蛋白(iron regulatory proteins,IRPs)、转铁蛋白受体(transferrin receptor,TFR)、铁转运蛋白(ferroportin,FPN)和铁蛋白重链(ferritin heavy chain,FTH)等铁稳态调节蛋白表达水平。②将24只C57/BL6N小鼠(雄性,6周龄,体质量18~22 g)分4组:常氧组(C-4W)、常氧高铁饮食组(C+HID-4W)、低氧组(H-4W)和低氧高铁饮食组(H+HID-4W)(n=6);H-4W组与H+HID-4W组置于模拟海拔5000 m低压低氧环境中4周。检测各组小鼠右心功能,右心室收缩压,以及肺血管重塑变化。结果与C组相比,H组PASMCs增殖活性显著增强(P室收缩压显著降低(P<0.05),右心肥厚显著减轻(P<0.01),肺动脉增厚显著抑制(P<0.01)。结论低氧通过抑制铁蛋白自噬途径,介导游离铁减少,进而促进PASMCs增殖以及肺动脉重塑。

关键词：低氧性肺动脉高压铁蛋白自噬肺动脉平滑肌细胞铁稳态细胞增殖

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高原肺水肿大鼠肺组织基因表达谱分析

陆军军医大学学报 2024年第11期46卷 1235-1243页

作者：徐刚吴刚孙滨达刘宝高志奇陈建高钰琪高文祥陈德伟陆军军医大学(第三军医大学)高原军事医学系高原特需药品与器材研究室重庆400038 陆军军医大学(第三军医大学)高原军事医学系极端环境医学教育部重点实验室(培育) 重庆400038 陆军军医大学(第三军医大学)高原军事医学系高原生理学与病理学教研室重庆400038

目的利用基因芯片技术分析高原肺水肿(high altitude pulmonary edema,HAPE)大鼠模型肺组织差异表达基因,为深入探讨HAPE发生的分子机制提供新线索。方法将8周龄健康雄性SD大鼠[体质量(200±20)g]按随机数字表法分为常氧对照(NC)组、脂... 详细信息

目的利用基因芯片技术分析高原肺水肿(high altitude pulmonary edema,HAPE)大鼠模型肺组织差异表达基因,为深入探讨HAPE发生的分子机制提供新线索。方法将8周龄健康雄性SD大鼠[体质量(200±20)g]按随机数字表法分为常氧对照(NC)组、脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)组、低压低氧(Hypoxia)组和低压低氧复合低剂量LPS(HL)组。LPS组和HL组按照每100 g体质量尾静脉注射0.1 mL浓度为0.05%的LPS溶液,NC组和Hypoxia组给予等量生理盐水;Hypoxia组和HL组进行模拟海拔5000 m低压低氧处理6 h,NC组和LPS组于舱外同时饲养。检测肺组织的湿/干质量比(wet/dry mass ratio,WDR)、支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid,BALF)蛋白含量,HE染色观察肺组织病理改变。提取肺组织总RNA,采用Affymetrix基因芯片检测mRNA表达谱,采用Metascape在线基因注释和分析系统(http://***)对差异表达基因进行基因本体论(gene ontology,GO)和京都基因与基因组百科全书(Kyoto encyclopedia of genes and genomes,KEGG)信号通路聚类分析。结果HL组大鼠肺组织表现出明显的充血、水肿、肺泡间隔增宽。与NC组比较,HL组大鼠肺WDR显著增加(P<0.01),BALF蛋白含量显著升高(P<0.05)。基因表达检测发现,相对NC组,Hypoxia组有79个基因表达上调,59个基因表达下调,LPS组473个基因表达上调,695个基因表达下调,HL组669个基因表达上调,1253个基因表达下调。GO和KEGG信号通路聚类分析显示:HL组差异表达上调基因主要富集于细胞因子介导的信号通路、对IL-1的反应、炎症反应调节等生物学过程,以及细胞因子-细胞因子受体相互作用、TNF、NF-κB、IL-17、补体和凝血级联反应等信号通路;表达下调的基因主要富集到细胞外基质组织、内皮细胞迁移调控、细胞-基质黏附等生物学过程,以及黏着斑、Wnt、cGMP-PKG、PI3K-Akt、Rap1等信号通路。HL组大鼠肺组织中NF-κB、TNF-α、IL-1β以及IL-6的mRNA表达均显著上调(P<0.01)。结论低氧复合低剂量LPS可稳定复制大鼠HAPE模型,低氧可显著增强LPS诱导的炎症、免疫反应,显著增强炎症介质的表达,促进HAPE的发生发展。

关键词：高原肺水肿低氧基因表达谱基因芯片

2,4-二硝基氟苯和粉尘螨诱导的特应性皮炎样小鼠模型皮损中固有淋巴样细胞的变化

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免疫学杂志 2022年第12期38卷 1038-1045页

作者：冯树晶王宇高翠娥刘文英宋志强陆军军医大学西南医院皮肤科重庆400038 陆军军医大学高原军事医学系病理生理学教研室重庆400038 西南大学医学研究院重庆400715

目的本研究以半抗原和过敏原建立特应性皮炎(AD)样小鼠模型,并初步观察固有淋巴样细胞的数量和表面标志。方法将2,4-二硝基氟苯(2,4-dinitrofluorobenzene, DNFB)和粉尘螨(dermatophagoides farina, DfE)提取物交替涂擦于Balb/c小鼠... 详细信息

目的本研究以半抗原和过敏原建立特应性皮炎(AD)样小鼠模型,并初步观察固有淋巴样细胞的数量和表面标志。方法将2,4-二硝基氟苯(2,4-dinitrofluorobenzene, DNFB)和粉尘螨(dermatophagoides farina, DfE)提取物交替涂擦于Balb/c小鼠的背部皮肤8周。记录小鼠皮损临床特征,观察固有淋巴样细胞的变化。结果致敏小鼠背部出现严重的红斑、糜烂和表皮剥落,Th2型免疫反应因子在皮损中升高,具有典型特应性皮炎临床特征。模型组皮损中总固有淋巴样细胞数量显著升高,分泌IL-10的类调节型固有淋巴细胞数量显著降低。II型固有淋巴细胞(typy two innate lymphoid cells, ILC2s)在模型小鼠皮肤中数量显著升高,激活的ILC2细胞数量增多。在模型组与对照组小鼠脾中,ILC2细胞数量、激活标志以及胞内炎症因子IL-12、IL-13无明显差异。结论 DNFB和粉尘螨提取物能够诱导特应性皮炎样皮损,总固有淋巴样细胞在皮损中显著增加,激活的ILC2细胞在皮损中显著增加。该研究对于深入了解半抗原和变应原同时致敏的AD样小鼠模型病理机制具有参考价值。

关键词：特应性皮炎 2 4-二硝基氟苯粉尘螨 Balb/c小鼠固有淋巴样细胞

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高原医学专业课程思政体系的设计

医学教育研究与实践 2023年第4期31卷 455-458,484页

作者：吴玉谢佳新袁超李晓栩王泽军季雨晴欧阳琳陆军军医大学高原军事医学系高原作业医学教研室重庆400038 陆军军医大学高原军事医学系教学办公室重庆400038 陆军军医大学高原军事医学系高原生理学与病理学教研室重庆400038 陆军军医大学高原军事医学系寒区医学教研室重庆400038

高原医学专业作为陆军医科院校的特色专业,近年来积极探索了“专业思政”模式,将“铸魂为战”的思政要求融入人才培养全过程,确立了“五高”专业思政目标,建立了以思想政治、科学文化、军事基础、专业背景、岗位任职为主要素的专业思政... 详细信息

高原医学专业作为陆军医科院校的特色专业,近年来积极探索了“专业思政”模式,将“铸魂为战”的思政要求融入人才培养全过程,确立了“五高”专业思政目标,建立了以思想政治、科学文化、军事基础、专业背景、岗位任职为主要素的专业思政培养体系,注重“五个融入”,不断拓展思政平台育人功能,构建了以课程思政为主线,课内思政与课外思政相衔接,显性思政与隐性思政相统一的全员、全程、全方位专业思政育人体系,取得了预期的育人成效,也为军队院校医学类专业课程思政建设提供了有益参考。

关键词：高原医学军事院校专业思政课程思政