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2-苯基环丙胺类衍生物合成研究进展

中国医药工业杂志 2023年第6期54卷 813-824页

作者：张静雅王艺霞郜文硕余斌郑州大学药学院河南郑州450001 郑州大学药物关键制备技术教育部重点实验室河南郑州450001

2-苯基环丙胺及其衍生物是合成抗肿瘤药、抗抑郁药和抗凝血药等的重要手性中间体。其合成途径主要包括由环丙烷类衍生物直接合成和从头构建环丙烷策略(如Corey-Chaykovsky反应、Kulinkovich-de Meijere反应等)。文章对2-苯基环丙胺及其... 详细信息

2-苯基环丙胺及其衍生物是合成抗肿瘤药、抗抑郁药和抗凝血药等的重要手性中间体。其合成途径主要包括由环丙烷类衍生物直接合成和从头构建环丙烷策略(如Corey-Chaykovsky反应、Kulinkovich-de Meijere反应等)。文章对2-苯基环丙胺及其衍生物的合成路线进行系统总结和概括,并对各路线进行简要评述。

关键词： 2-苯基环丙胺类衍生物药物分子优势骨架成药性合成工艺

济源冬凌草甲素衍生物作为潜在抗肿瘤药物的合成及药理学活性研究

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有机化学 2023年第2期43卷 646-659页

作者：王妮郑姿君贾小苹赵梦圆王亚蕾周臣王志佳肖泽霖刘宏民可钰郑州大学药物研究院药物关键制备技术教育部重点实验室郑州450001 省部共建食管癌防治国家重点实验室郑州450001 广州新华学院健康学院广州510310

济源冬凌草甲素(JOA)是从河南省济源市收集的冬凌草中纯化得到的二萜类成分,表现出多种抗肿瘤活性.为了进一步研究JOA的药用效果,设计合成了一系列其14-OH苯甲酸衍生物,随后评估了它们的体外抗增殖活性.结果证明,该系列衍生物的抗肿瘤... 详细信息

济源冬凌草甲素(JOA)是从河南省济源市收集的冬凌草中纯化得到的二萜类成分,表现出多种抗肿瘤活性.为了进一步研究JOA的药用效果,设计合成了一系列其14-OH苯甲酸衍生物,随后评估了它们的体外抗增殖活性.结果证明,该系列衍生物的抗肿瘤活性优于先导化合物JOA及冬凌草甲素.其中,7α,20-内酯-对映-贝壳杉-16-烯-11,15二酮-14β-(2-硝基-5-氯苯甲酸)酯(OJW8-9)的活性最好[对SW1990细胞的IC_(50)=(0.478±0.109)μmol/L].进一步的作用机制研究表明,化合物OJW8-9通过阻断处于G2/M期的SW-1990来抑制细胞增殖,且具有浓度依赖性,其可能通过活性氧(ROS)途径诱导细胞凋亡.

关键词：对映-贝壳杉烯二萜济源冬凌草甲素抗增殖活性活性氧

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SHP2调节剂在肿瘤免疫治疗中的研究进展

药学学报 2023年第8期58卷 2226-2238页

作者：杨欣语尚佳文于海云宋宜辉余斌郑州大学药学院药物研究院河南郑州450001 药物关键制备技术教育部重点实验室河南郑州450001

Src同源酪氨酸磷酸酶2(Src homology phosphotyrosyl phosphatase 2,SHP2)是由PTPN11编码的蛋白酪氨酸磷酸酶,可催化蛋白酪氨酸位点的去磷酸化。作为汇聚节点,SHP2介导鼠肉瘤(rat sarcoma,RAS)-快速加速纤维肉瘤(rapidly accelerated fibrosarcoma,RAF)-丝裂原活化细胞外信号调节激酶(mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase,MEK)-细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)、磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)-丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(serine/threonine kinase,AKT)、Janus激酶(janus kinase,JAK)-信号转导和转录激活因子(signal transducer and activator of transcription,STAT)和程序性死亡受体1(programmed death-1,PD-1)/程序性死亡受体-配体1(programmed cell death-ligand 1,PD-L1)等多个信号通路,不仅可调控肿瘤细胞的生长增殖,还可通过影响肿瘤微环境介导肿瘤细胞的免疫逃逸,在肿瘤免疫调控中发挥双重生物学功能,是一种很有前景的肿瘤免疫治疗靶点。截止目前,已有多种SHP2变构抑制剂开展了单一或联合用药策略的肿瘤免疫治疗临床研究,此外SHP2激活剂也在肿瘤免疫调控领域呈现出治疗潜力。本文综述了SHP2在肿瘤细胞和免疫细胞中的双重肿瘤免疫调控功能,概述了目前SHP2调节剂在肿瘤免疫治疗领域的最新研究进展,并对该领域的研究挑战和应用前景进行了讨论和展望,旨在开拓SHP2调节剂在肿瘤免疫治疗领域的新视野。

关键词：蛋白质磷酸化蛋白酪氨酸磷酸酶 SHP2 肿瘤免疫调控 SHP2调节剂

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近年来炔酰胺参与的成环反应研究进展

有机化学 2021年第4期41卷 1288-1318页

作者：周欣悦梁宗显王晓娜郑州大学药学院新药研发与安全性评价协同创新中心药物关键制备技术教育部重点实验室郑州450001

炔酰胺作为一种杂原子取代的炔,具有独特的结构特征,其反应活性和稳定性能够达到很好的平衡,已作为一种多功能型的有机合成子被广泛应用于有机化学中.尤其是随着炔酰胺高效型和原子经济型制备方法的出现,炔酰胺参与的反应类型渐渐趋于... 详细信息

炔酰胺作为一种杂原子取代的炔,具有独特的结构特征,其反应活性和稳定性能够达到很好的平衡,已作为一种多功能型的有机合成子被广泛应用于有机化学中.尤其是随着炔酰胺高效型和原子经济型制备方法的出现,炔酰胺参与的反应类型渐渐趋于多样化.在这多样化的反应类型中有关炔酰胺成环反应的研究占主要部分,这跟炔酰胺的结构特征密切相关,炔酰胺炔基上的α碳具有一定的亲电性,β碳具有一定的亲核性,有利于成环反应的发生.另一方面,炔酰胺参与成环反应所生成的含氮环状化合物,为大量活性天然产物和药物分子的构建提供了重要的结构单元,因此,关于炔酰胺参与的成环反应的研究具有重要的意义.概述了近年来炔酰胺参与成环反应的最新研究进展.

关键词：炔酰胺含氮杂环环化环加成重排

新型丁烯内酯衍生物的设计合成及诱导胃癌细胞凋亡研究

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有机化学 2020年第1期40卷 69-77页

作者：徐海伟李媛媛董航歧孟夏赵玲洁吕春涛王振亚金成允郑州大学药学院药物关键制备技术教育部重点实验室新药创制与药物安全性评价河南省协同创新中心药物质量控制与评价河南省重点实验室郑州450001

开发了一条合成天然产物Uncinine的新方法,基于此设计合成了一系列新型的丁烯内酯衍生物.通过噻唑蓝(MTT)法评价了目标化合物对胃癌细胞的增殖抑制活性,分析了其构效关系.其中,3-吗啉甲基-4-(4-叔丁基苯基)亚基丁烯内酯(9l)对MGC803的I... 详细信息

开发了一条合成天然产物Uncinine的新方法,基于此设计合成了一系列新型的丁烯内酯衍生物.通过噻唑蓝(MTT)法评价了目标化合物对胃癌细胞的增殖抑制活性,分析了其构效关系.其中,3-吗啉甲基-4-(4-叔丁基苯基)亚基丁烯内酯(9l)对MGC803的IC50为2.9μmol/L,对胃癌细胞MGC803、HGC27以及SGC7901具有明显的选择性增殖抑制作用,而对正常的胃粘膜上皮细胞GES1具有较小的毒性.初步的作用机制研究表明,化合物9l诱导胃癌细胞MGC803凋亡依赖Caspase 9/3激活.

关键词：丁烯内酯合成胃癌,诱导凋亡 Caspase

新型2,2'-缩水-L-苏糖嘧啶膦酸核苷的合成

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有机化学 2023年第9期43卷 3167-3173页

作者：朱传涛王松赵一凡 Herdewijn Piet 刘丰五郑州大学药物研究院、XNA生物医学研究所郑州450001 郑州大学药物关键制备技术教育部重点实验室郑州450001 Medicinal Chemistry Rega Institute for Medical ResearchKU LeuvenHerestraat 493000 LeuvenBelgium

首先通过九步反应合成了一系列L-苏糖嘧啶核苷膦酸酯. 用二乙胺基三氟化硫(DAST)处理L-苏糖嘧啶核苷膦酸酯, 分别以中高收率得到相应的2,2'-缩水-1-(L-苏糖)尿嘧啶核苷膦酸酯类似物. 对所得到的L-苏糖嘧啶核苷膦酸酯和2,2'-缩水-L-苏糖... 详细信息

首先通过九步反应合成了一系列L-苏糖嘧啶核苷膦酸酯. 用二乙胺基三氟化硫(DAST)处理L-苏糖嘧啶核苷膦酸酯, 分别以中高收率得到相应的2,2'-缩水-1-(L-苏糖)尿嘧啶核苷膦酸酯类似物. 对所得到的L-苏糖嘧啶核苷膦酸酯和2,2'-缩水-L-苏糖嘧啶膦酸核苷进行了初步的生物学评价, 未发现任何活性.

关键词： 2,2'-缩水核苷二乙胺基三氟化硫(DAST) L-苏糖嘧啶膦酸酯

赖氨酸特异性去甲基酶1反苯环丙胺类不可逆抑制剂的研究进展

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药学进展 2020年第4期44卷 313-320,I0003,I0004页

作者：高琦冰刘超亿孙旭东马超亚王志正郑甲信丁丽娜郑州大学药学院药物关键制备技术教育部重点实验室河南郑州450001

组蛋白赖氨酸特异性去甲基酶1(LSD1)在调节组蛋白H3K4、H3K9的甲基化状态中起重要作用,在多种肿瘤细胞中高表达,已成为一种新型抗肿瘤靶点。目前为止,已报道的LSD1抑制剂中对反苯环丙胺(TCP)类抑制剂的研究相对更为深入。综述TCP类抑制... 详细信息

组蛋白赖氨酸特异性去甲基酶1(LSD1)在调节组蛋白H3K4、H3K9的甲基化状态中起重要作用,在多种肿瘤细胞中高表达,已成为一种新型抗肿瘤靶点。目前为止,已报道的LSD1抑制剂中对反苯环丙胺(TCP)类抑制剂的研究相对更为深入。综述TCP类抑制剂的作用机制、与辅酶黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)结合模式及设计优化的研究进展。

关键词：组蛋白赖氨酸特异性去甲基酶1 反苯环丙胺类抑制剂抑制机制结合模式

基于ABBV-075的新型溴结构域蛋白4(BRD4)小分子抑制剂的设计、合成及活性评价

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有机化学 2021年第4期41卷 1712-1721页

作者：徐晨淏龚云鹏陈雅欣宋启梦李娇郑一超李雯孙凯刘宏民郑州大学药学院郑州450001 郑州大学药物研究院郑州450001 新药创制与药物安全性评价河南省协同创新中心郑州450001 药物关键制备技术教育部重点实验室郑州450001

为发现新型溴结构域蛋白4(BRD4)小分子抑制剂,基于ABBV-075,通过骨架跃迁,设计并合成4种不同母核,共16个化合物.优化了合成步骤中Suzuki偶联反应条件,并测试了化合物对BRD4的抑制活性.结果表明,N-(4-(2,4-二氟氧代苯基)-3-(4-氧代-4,5-... 详细信息

为发现新型溴结构域蛋白4(BRD4)小分子抑制剂,基于ABBV-075,通过骨架跃迁,设计并合成4种不同母核,共16个化合物.优化了合成步骤中Suzuki偶联反应条件,并测试了化合物对BRD4的抑制活性.结果表明,N-(4-(2,4-二氟氧代苯基)-3-(4-氧代-4,5-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)苯基)乙磺酰胺(15o)的抑制率在10μmol/L达到了51%,IC _(50)=(16.39±1.20)μmol/L,具有明显的BRD4抑制活性.分子对接结果表明,15o可与Asn433和Asp381形成关键氢键,其与ABBV-075同源物的叠合图显示了二者结合模式的差异.阐明了化合物15o与ABBV-075活性差异的原因,为进一步发现高活性BRD4抑制剂提供设计思路.

关键词： BRD4抑制剂 ABBV-075 合成与优化生物活性分子对接

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丁葵草提取物对小鼠急性炎症抑制作用的研究

浙江农业学报 2018年第5期30卷 738-743页

作者：陈秀英张宇晨徐向坤冯雪建郑州大学药学院国家药物安全性评价研究中心药物关键制备技术教育部重点实验室河南郑州450001

通过二甲苯致小鼠耳肿胀试验、角叉菜胶致小鼠足肿胀试验、腹腔毛细血管通透性抑制率的测定及足肿胀部位病理学的分析,探讨丁葵草提取物对急性炎症的作用。结果表明,丁葵草高(20 g·kg^(-1))、中剂量(6.6 g·kg^(-1))组可不同程度抑制... 详细信息

通过二甲苯致小鼠耳肿胀试验、角叉菜胶致小鼠足肿胀试验、腹腔毛细血管通透性抑制率的测定及足肿胀部位病理学的分析,探讨丁葵草提取物对急性炎症的作用。结果表明,丁葵草高(20 g·kg^(-1))、中剂量(6.6 g·kg^(-1))组可不同程度抑制二甲苯所致的小鼠耳肿胀及角叉菜胶所致的足肿胀作用,降低毛细血管的通透性,减轻足肿胀部位病理学炎症改变及炎症部位前列腺素E_2(PGE_2)渗出。丁葵草具有良好的抗急性炎症作用,其抗炎机制可能与抑制炎症部位PGE_2的产生有关。

关键词：丁葵草抗炎作用 PGE2 小鼠