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作者：郭宇大连医科大学

学位级别：硕士

目的：研究磁敏感加权成像（SWI）对帕金森病（PD）脑核团的显示,以及探讨PD的发病机制与脑病理性铁沉积的关系。方法：收集58例原发性PD患者,均为大连医科大学附属第一医院2013年10月一2015年2月住院期间确诊患者,其中男32例,女26例,年... 详细信息

目的：研究磁敏感加权成像（SWI）对帕金森病（PD）脑核团的显示,以及探讨PD的发病机制与脑病理性铁沉积的关系。方法：收集58例原发性PD患者,均为大连医科大学附属第一医院2013年10月一2015年2月住院期间确诊患者,其中男32例,女26例,年龄45～78岁,平均65.34±8.96岁,病程0.5-9年,所有PD患者均选用Hoehn-Yahr分级,其中33例在H-Y分级≤2期,男18例,女15例,平均年龄65.42±8.98岁,选为早期PD组;25例在H-Y分级＞2期,男14例,女11例,平均年龄65.57±8.72岁,选为中晚期PD组。选取性别年龄匹配的健康自愿者20例为健康对照组（NC组）,男12例,女8例,年龄范围为55-76岁,平均年龄为65.38±8.84岁。所有研究对象符合以下标准：（1）无任何精神或神经系统疾病史;（2）常规神经内科查体无明显阳性定位体征;（3）头颅MRI平扫未见明显异常改变。所有被捡者均知情同意。采用美国GE公司1.5T超导MR扫描仪,8通道相控阵头接收线圈。对上述三组行SWI、T1W1-FLAIR, FSE-T2WI, T2WI-FLAIR检查。依据各个核团与周边脑组织的信号比较、边缘清晰度、核团信号均匀性等方面,由两名经验丰富的影像科医师将图像的质量分为1、2、3、4四个等级。比较SWI、T1W1-FLAIR, FSE-T2WI, T2WI-FLAIR不同序列对尾状核头（CNc）、壳核（PUT）、内侧苍白球（GPi）、红核（RN）、黑质（SN）的显示。并且在SWI校正后的相位图上选择感兴趣区（ROI）,分布测量PD组与正常组各个核团的相位值。回顾性横断面分析SWI显示黑质“燕尾”征象,统计出NC组和PD组的敏感性和特异性。所获得数据采用SPSS19.0软件进行分析。结果：1.不同序列对ROI的显示质量,存在差异(P＜0.05, SWI序列中,各个核团平均信号对比好,均匀度高,界线清晰,核团易于区分。在FSE-T2WI、TIWI-FLAIR、T2WI-FLAIR中图像,多数核团与周围邻近组织间的信号对比差,边界不清,不均匀,难以分辨。2.早期PD、中晚期PD组、NC组在左右侧相位值上无显著差异（P＞0.05）。***组不同脑区相位值与文献报道脑铁含量的实际测量值之间存在负相关性（R2=-0.897,P=0.006）。***、GPi相位值比较,中晚期期PD组与NC组有差异（P＜0.05）,早期PD与NC组、中晚期PD组与早期PD组比较无差异（P＞0.05）。***、RN、SN比较,早期PD组、中晚期PD组与NC组均存在差异（P＜0.05）。***对NC组的nigrosome-1显示“燕尾”征象、PD组缺如的共同诊断的准确性：91%,灵敏度：100%,特异性90%,经结果显示具有统计学意义（P＜0.001）。结论：***序列较常规MRI序列能更清晰地显示锥体外系的核团。***患者在黑质、红核等部位铁沉积异常增多。3.在SWI上,PD患者的“燕尾”生理征象消失,对早期不典型的PD患者有影像学诊断意义。

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脑干皮质脊髓束及内侧丘系的DTI及DTT研究及临床应用

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作者：郭翠萍南方医科大学

学位级别：硕士

目的：利用3.0T超高场磁共振扫描仪进行DTI研究,探讨正常人脑干不同部位不同年龄组皮质脊髓束及内侧丘系的部分各向异性(FA)、平均弥散率(MD)等扩散特征,以及这些扩散特征与年龄之间的相关性变化。材料与方法： 1.研究对象 50例正常... 详细信息

目的：利用3.0T超高场磁共振扫描仪进行DTI研究,探讨正常人脑干不同部位不同年龄组皮质脊髓束及内侧丘系的部分各向异性(FA)、平均弥散率(MD)等扩散特征,以及这些扩散特征与年龄之间的相关性变化。材料与方法： 1.研究对象 50例正常健康志愿者,其中男27例,女23例,平均年龄31.7岁,范围6-58岁。将所有研究对象按年龄分为3组：40岁为中老年组(17例)。所有研究对象均无神经系统或影响神经系统的疾病,无各种潜在影响中枢神经系统的全身性疾病,神经系统检查无明确的阳性体征。 2.扫描设备与序列所有受试对象均行常规MR[检查和DTI检查。使用美国GEsigna Excite3.0T超导型核磁共振扫描仪,标准8通道头部线圈。常规序列T1WI、T2WI、T2FLAIR轴位.T1WI矢状位及DWI扫描,层厚5mm,层间距1mm,FOV240×240mm2;DTI扫描：采用EPI序列,在25个方向上施加扩散敏感梯度,扩散加权系数(b值)为1000s/mm2,层厚3mn3,层间距0mm。 3.图像后处理将扫描所得的DTI原始数据传输到GE公司提供的AW4.3工作站,利用Functool软件包对DTI原始数据进行后处理,根据皮质脊髓束及内侧丘系在中脑、脑桥及延髓的解剖走行,在b=0s/mm2图上,并结合方向彩色编码图(directionally encoded color, DEC)、FA及DTT图,分别在中脑、脑桥及延髓层面放置感兴趣区(regions of interest, ROI)。分别得出并一记录每个ROI的FA值、λ1、λ2、及λ3。MD值由计算得出：MD=λ1+λ2+λ3/3。 4.数据分析所有数据(计量资料)均以均数±标准差表示(x±s)。使用SPSS13.0统计学分析软件包,检验水准取0.05,P值系FA值、MD值及与年龄的相关性。结果： 1、正常人脑干不同部位皮质脊髓束及内侧丘系的扩散特征 (1)脑干左右对称部位皮质脊髓束及内侧丘系的FA值、MD值差异均无统计学意义(P>0.05)。男性与女性同一部位的FA值、MD值间差异无统计学意义(P>0.05)。 (2)脑干不同部位皮质脊髓束及内侧丘系之间的FA值、MD值差异均有统计学意义(P系的FA值、MD值不同,差异有统计学意义(P系的FA值不同,差异有统计学意义(P系MD值(P=0.004)不同,差异有统计学意义。不同年龄组皮质脊髓束的MD值(P=0.274)差异不具有统计学意义。 2、脑干不同部位皮质脊髓束及内侧丘系的FA值、MD值与年龄因素的相关性 (1)皮质脊髓束：年龄与中脑、脑桥、延髓的FA值呈负相关(P0.05),但无统计学意义。 (2)内侧丘系：年龄与中脑、脑桥的FA值呈负相关(P0.05),但无统计学意义。结论： 1、***磁共振DTI及DTT技术能够很好的显示脑干内皮质脊髓束及内侧丘系的解剖结构及形态学特点,为精确定位、定量分析脑干内皮质脊髓束、内侧丘系的微观改变及相关病变的研究提供了条件。 2、FA值、MD值能定量反应脑白质纤维的功能状态,正常人脑干皮质脊髓束及内侧丘系的这些扩散特征与年龄有一定的相关性。 3、获得了3.0TMR检查条件下正常人脑干不同部位不同年龄组皮质脊髓束、内侧丘系的FA值、MD值的参考值范围,为临床研究皮质脊髓束、内侧丘系的相关病变提供了重要的参考信息。目的：利用3.0T磁共振DTI、DTT技术对累及脑干肿瘤皮质脊髓束及内侧丘系进行评估,探讨皮质脊髓束及内侧丘系的损伤分级与临床症状的相关性,以及DTI及DTI技术在累及脑干肿瘤患者术前及术后随访中的应用价值。材料与方法： 1.研究对象 (1)35例肿瘤患者,20例为脑干肿瘤患者,男1

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ZIP4参与头颈部鳞状细胞癌神经侵犯的机制研究

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作者：徐旖旎天津医科大学

学位级别：硕士

研究目的:头颈部鳞状细胞癌(Head and neck squamous cell carcinoma,HNSCC)是在头颈部肿瘤中最常见的病理类型之一。有文献报告提示,其神经侵犯(Perineural invasion,PNI)发生率达到63%。根据2020年头颈部肿瘤美国国立综合癌症网络(Nat... 详细信息

研究目的:头颈部鳞状细胞癌(Head and neck squamous cell carcinoma,HNSCC)是在头颈部肿瘤中最常见的病理类型之一。有文献报告提示,其神经侵犯(Perineural invasion,PNI)发生率达到63%。根据2020年头颈部肿瘤美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南中的阐述,T3或T4期原发肿瘤、或者出现切缘阳性、神经侵犯、血管侵犯、淋巴结包膜外侵犯(一个阳性淋巴结大于3cm或多个阳性淋巴结)时,是术后补充放射性治疗的危险因素。本课题组前期研究表明锌离子转运蛋白4(Zinc transporter 4,ZIP4)在HNSCC转移过程中具有重要作用,但ZIP4在HNSCC神经侵犯中的作用机制尚不明确,有待进一步研究。研究方法:第一部分:ZIP4与HNSCC神经侵犯的相关性研究:1)收集包括HNSCC在内的发生神经侵犯的不同肿瘤患者手术标本,进行免疫组化染色,明确ZIP4与神经侵犯的关系。2)选用HNSCC细胞系Fadu和Fadu-ZIP4细胞与大鼠背根神经结共培养,验证ZIP4表达是否影响神经突生长。3)用大鼠背根神经结作为Transwell下室,验证不同ZIP4表达水平的HNSCC细胞迁移能力变化。4)Fadu细胞、Fadu-ZIP4细胞与大鼠背根神经结共培养,进行不同ZIP4表达水平的HNSCC细胞迁移方向分析。5)通过超高分辨小动物超声影像系统评估Fadu-ZIP4细胞小鼠坐骨神经侵犯体内模型,通过组织病理学方法评估不同ZIP4表达对小鼠坐骨神经侵犯的影响。第二部分:ZIP4通过Caprin1/BDNF轴影响神经侵犯:1)使用细胞因子分芯片分析筛选在Fadu-ZIP4培养上清液中表达升高的神经生长因子。2)通过收集HNSCC患者标本,提取蛋白,通过Western Blotting验证BDNF及其配体Trk B表达。3)通过Co-IP证明ZIP4与Caprin1相互作用。4)通过RIP验证ZIP4能够增加Caprin1与BDNF m RNA结合。5)Caprin1影响BDNF的分泌。第三部分:施旺细胞与HNSCC细胞相互影响:1)通过ELISA验证施旺细胞与Fadu细胞共培养后BDNF分泌水平。2)通过Western Blotting验证施旺细胞与Fadu细胞共培养后BDNF表达水平。3)通过Transwell、划痕实验验证施旺细胞与Fadu细胞共培养后细胞的侵袭迁移能力。4)对Fadu-ZIP4细胞转染BDNF si RNA,收取细胞上清液培养施旺细胞,验证施旺细胞侵袭迁移能力变化。5)通过Western Blotting验证BDNF、Trk B、STAT3以及EMT相关蛋白表达变化。研究结果:在HNSCC、甲状腺癌、胰腺癌标本中ZIP4与神经纤维标志物S100表达呈正相关。Fadu细胞,Fadu-ZIP4细胞与大鼠背根神经结共培养之后,促进神经突生成;且ZIP4过表达细胞对于大鼠背根神经结的迁移能力和方向性增强。构建坐骨神经侵犯模型,Fadu-ZIP4组小鼠在10天后出现坐骨神经受累的偏瘫,28天后,Fadu ZIP4组小鼠出现完全瘫痪,通过超高分辨小动物超声影像系统提示Fadu-ZIP4组坐骨神经宽度明显增粗。组织病理学检测证明小鼠坐骨神经被肿瘤细胞侵犯。细胞因子芯片分析在Fadu-ZIP4细胞培养基上清液中神经生长因子BDNF表达升高(P神经结长出神经突减少。Co-IP实验证实ZIP4与Caprin1能够相互作用。RIP实验表明ZIP4增加Caprin1与BDNF m RNA的结合。ELISA实验验证施旺细胞与Fadu共培养后BDNF分泌增多。Western Blotting实验证明施旺细胞与Fadu细胞共培养后BDNF、Trk B表达升高。Transwell、划痕实验证明施旺细胞与Fadu细胞共培养后施旺细胞的侵袭迁移能力增强。对Fadu-ZIP4细胞转染BDNF si RNA,收取细胞上清培养施旺细胞,发现施旺细胞侵袭迁移能力增强。Western Blotting实验验证BDNF能影响HNSCC中STAT3信号通路。研究结论:***4过表达可促进包括HNSCC在内的肿瘤发生神经侵犯。***4通过影响Caprin1/BDNF轴促进神经突生长。3.神经侵犯微环境中BDNF分泌增加促进肿瘤细胞发生上皮间质转化。

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274例淋巴瘤临床分析

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作者：何娟娟福建医科大学

学位级别：硕士

目的:淋巴瘤(malignant lymphoma,ML)作为淋巴造血系统的恶性肿瘤,在我国其发病具有不同与欧美国家的特点。与其他恶性肿瘤相同,ML的预后也取决于是否早期诊断及有无淋巴结外转移。本文通过回顾性分析原发性结外淋巴瘤(primary extranod... 详细信息

目的:淋巴瘤(malignant lymphoma,ML)作为淋巴造血系统的恶性肿瘤,在我国其发病具有不同与欧美国家的特点。与其他恶性肿瘤相同,ML的预后也取决于是否早期诊断及有无淋巴结外转移。本文通过回顾性分析原发性结外淋巴瘤(primary extranodal lymphoma,PENL)的临床特点,同时通过比较PENL、继发性结外ML及无结外侵犯ML的临床差异与预后的关系。方法:回顾性收集2010.01-2014.12我院血液科收治的274例首次治疗或复发初治于我院的淋巴瘤患者,收集其一般资料、是否有淋巴结外侵犯、病理类型、化疗前后血白细胞(White blood cell,WBC)、血红蛋白(hemoglobin,Hb)、血小板(blood platelet,PLT)、白蛋白(albumin,Alb)、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)等水平变化、国际预后指数(international prognostic index,IPI)分组、症状等相关临床信息,分析我国PENL临床特点和PENL及继发性结外淋巴瘤的临床影响及预后之间的关系。统计分析中,采用了SPSS18.0进行统计学分析,P神经系统等。在85例继发性结外ML侵犯部位则以全身多处转移多见。在274例ML中以非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkinlymphoma,NHL)所占比例较大(93.8%),在NHL中病理类型以弥漫大B细胞多见,首发胃肠部的病理类型为弥漫大B细胞多见,首发鼻部则以NK/T细胞多见。相较PENL、无结外侵犯ML,继发性结外ML临床分期多为晚期,IPI评分较高,疗效评估较差。对化验指标的影响可见,仅继发性结外ML对HB平均水平影响为轻度贫血,对PLT、WBC、ALB未见明显影响;PENL与无结外器官侵犯的淋巴瘤对WBC、HB、PLT、ALB未见明显影响。仅少数患者表现为一系或三系水平降低。而LDH、ESR、B2-MG、SF在三者中均高于正常水平。结论:PENL占淋巴瘤比例较高,且原发结内多出现结外侵犯,从而造成临床分期较晚,IPI评分较高,预后较差情况。因而对出现淋巴结肿大、出现器官占位的患者提倡早期诊断、早期治疗、提高预后。

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海洛因海绵状白质脑病的长期随访研究

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作者：郑精选南方医科大学

学位级别：硕士

研究背景海洛因海绵状白质脑病(Heroin spongiform leukoencephalopathy, HSLE)是发生在吸嗜海洛因成瘾人群中的比较少见的中枢神经系统白质脑病,文献报道该病的总发病率约为0.32%。HSLE于1982年在荷兰阿姆斯特丹市由Wolters EC等首次... 详细信息

研究背景海洛因海绵状白质脑病(Heroin spongiform leukoencephalopathy, HSLE)是发生在吸嗜海洛因成瘾人群中的比较少见的中枢神经系统白质脑病,文献报道该病的总发病率约为0.32%。HSLE于1982年在荷兰阿姆斯特丹市由Wolters EC等首次发现。自此以后,欧洲、美国、台湾等地区有少数的个案报道。在国内,陆兵勋等在2000年3月首先报道了本病。由于本病为吸嗜海洛因成瘾者人群中出现的罕见疾病,专业教材中未提及,专著中也极少描述,病例少见,病例搜集难度大,除1982年荷兰和本研究组报道的大宗病例外,其余仅为少数个案报道,而且当时对本病尚缺乏足够的认识,加上科技水平等条件有限,均未能进行深入系统的临床研究。随着科学技术的进步,医学神经影像学技术取得了迅猛的发展,为进一步深入地研究疾病提供了很好的条件,有助于我们对疾病的了解和认识。截至目前,尚未见HSLE大宗病例的长期随访研究和结果,关于本病的长期预后、神经功能恢复以及影像学的预后情况仍不清楚,对本病的认识和疗效评定尚不够充分。而我们又拥有目前世界范围内最多的病例数,为我们对该病的长期随访研究提供了非常好的一次机会,有助于进一步加深我们对该病的了解和认识。目的本研究通过对HSLE患者的临床和多种影像学检查结果进行总结并进行长达13年的随访,对本病的临床、影像特点和预后进行深入地分析,为全面认识本病的特点和预后提供非常重要的依据。资料和方法 1、资料 50例南方医科大学南方医院神经内科2000年3月至2008年8月收治的诊断为海洛因海绵状白质脑病的患者,其中40例为住院病人,10例为门诊、流调病人。 2、方法一般资料收集：通过对病历进行回顾,收集记录所有患者的人口学资料,包括性别、年龄、籍贯、发病地区、吸毒时间、吸毒方式、吸毒量、戒毒次数、既往其他药物应用史、家族遗传病史等基本资料;记录患者的临床症状、体征等资料。实验室检查资料收集：收集患者的脑脊液常规、生化检查结果;病毒学检测的结果：人类免疫缺陷病毒(HIV)、EB病毒(EBV)、单纯疱疹病毒(HSV)、巨细胞病毒(CMV)等：细菌学检测结果：梅毒螺旋体、结核杆菌等;寄生虫检测结果：如弓形体等;血液生化、尿液吗啡试验结果。影像学资料收集：阅片收集记录患者的头颅CT、MRI、增强MRI、MRA、 DWI、MRS检查结果,记录病灶累及的部位、范围、信号变化特点、颅内血管情况、波谱特点等。组织活检资料收集：收集记录行尸检或脑组织活检患者的病理检查结果。长期随访：统一查体的标准,在规定的随访时间内对患者进行问卷和查体,记录一般随访调查表问卷情况、自行设计主要神经功能缺损情况量表、影像学的变化等结果。随访时间为治疗前、治疗后1月、治疗后6月、治疗后1年、治疗后2年、治疗后3年、治疗后5年、治疗后10年、治疗后13年。 3、统计学分析采用SPSS13.0软件对相关的数据进行统计学分析。计量资料用均数±标准差(x±s)表示;计数资料采用频数(n)或百分比(%)表示。P系受累的表现;严重者出现意识障碍,出现去皮层状态、痉挛性四肢瘫、无动性缄默、抽搐、植物神经受损症状等。根据患者的意识状态、小脑的症状和体征以及有无锥体束的损害,我们将此病分为三期,I期：小脑受累期(单纯的小脑症状和体征);Ⅱ期：锥体束受累期(

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他汀类药物联合普罗布考或阿司匹林对缺血性脑卒中的影响

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作者：闫涛天津医科大学

学位级别：硕士

目的：观察他汀类药物联合普罗布考或者阿司匹林在治疗缺血性脑卒中和预防其复发中的作用。方法：1.他汀类药物和普罗布考联合用药对缺血性脑卒中的治疗作用：随机选择我院首次发生急性缺血性脑卒中患者162例(病例来源于三级甲等脑系... 详细信息

目的：观察他汀类药物联合普罗布考或者阿司匹林在治疗缺血性脑卒中和预防其复发中的作用。方法：1.他汀类药物和普罗布考联合用药对缺血性脑卒中的治疗作用：随机选择我院首次发生急性缺血性脑卒中患者162例(病例来源于三级甲等脑系科专科医院神经内科)为受试对象,符合全国第四届脑血管病学术会议修订的缺血性脑卒中诊断标准,全部经头颅CT、MRI检查确诊。签署知情同意书并确定排除标准。162名受试者中的90例患者,随机分为阿托伐他汀+普罗布考组(n=30),阿托伐他汀组(n=30),对照组(n=30),3组患者入院时各项临床指标差异均无显著性意义,共观察6个月。分别于治疗前、治疗后检测3组患者血脂[总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)]、高敏C反应蛋白(hs-CRP)、妊娠相关血浆蛋白(PAPP-A)水平,并进行颈动脉超声检测颈动脉内-中膜厚度(intima-media thickness IMT),及颈动脉内膜粥样硬化斑块,计算斑块面积。同时对患者入院时及1个月时进行神经功能缺损程度评分,并分析hs-CRP与美国国立卫生研究院卒中量表(National institutes of health stroke scale,NIHSS)评分和日常生活活动量表Barthel指数(Barthel Index,BI)的相关性。162名受试者中的另外72例患者,随机分为辛伐他汀+普罗布考组(n=37)和辛伐他汀组(n=35)。两组患者入院时各项临床指标差异均无显著性意义,共观察1个月,分别于治疗前、治疗后检测颈动脉管腔直径、收缩期峰值血流速度(SV)、舒张期峰值血流速度(DV)、阻力指数(RI)、氧化低密度脂蛋白(oxLDL)、超氧化物歧化酶(SOD)及丙二醛(MDA)水平。2.他汀类药物和阿司匹林联合用药对缺血性脑卒中的治疗作用：随机选择我院首次发生急性脑卒中患者168例(病例来源于三级甲等脑系科专科医院神经内科)为受试对象,符合全国第四届脑血管病学术会议修订的缺血性脑卒中诊断标准,全部经头颅CT、MRI检查确诊。签署知情同意书并确定排除标准。将168例患者随机分为阿托伐他汀+阿司匹林组(n=84)和阿托伐他汀组(n=84)两组。两组患者入院时各项临床指标差异均无显著性意义,观察两组患者在缺血性脑卒中症状出现后48h的复发情况,治疗6个月后的生活活动能力,血脂水平变化,及两组患者在住院期间及随访半年内脑血管病事件的发生情况。结果：1.阿托伐他汀+普罗布考治疗后TC、TG、LDL-C水平显著降低(P神经功能缺损程度评分有显著差异(P神经功能的影响更佳。相关性分析显示,hs-CRP水平与入院时及治疗1个月时病情的严重性显著相关。辛伐他汀+普罗布考治疗后颈动脉管腔直径、收缩期峰值血流速度(SV)、舒张期峰值血流速度(DV)均升高(P0.05)。2.阿托伐他汀+阿司匹林联合用药可降低患者急性发病后48h缺血性脑卒中事件的再发率,效果优于阿托伐他汀组(P<0.05)。治疗6个月后,阿托伐他汀+阿司匹林组TC、TG、LDL-C水平显著降低(P<0.01),HDL-C水平显著升高(P<0.01),较阿托伐他汀单用改善明显(P<0.05);阿托伐他汀+阿司匹林组生活活动能力高分值患者(ADL1,ADL2)所占比例高于阿托伐他汀组(P<0.05)。患者在住院期间及随访半年内脑血管病事件的发生率均较治疗前和他汀类单独用药治疗组改善明显(P<0.05)。结论：短期使用他汀类药物结合普罗布考或者抗血小板类药物与单用他汀类药物均能对缺血性脑卒中有显著疗效,可能起到改善血管内皮功能,稳定动脉粥样硬化斑块,调节血脂,提高患者的生活能力,降低不良脑血管事件的再发率等作用。加用普罗布考或者抗血小板药物可以发挥更显著的疗效。

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低剂量十溴联苯醚孕期及哺乳期暴露对胎盘NO和ET-1及子鼠海马cofilin-1和Vimentin的影响

低剂量十溴联苯醚孕期及哺乳期暴露对胎盘NO和ET-1及子鼠海马cofi...

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作者：杜培丽广州医科大学

学位级别：硕士

【背景】1.多溴联苯醚（Polybrominated diphenyl ethers，PBDEs）概述溴系阻燃剂近年来得到越来越多学者的关注与研究。多氯联苯醚（Polychlorinatedbiphenyls，PCBs）是应用最早的阻燃剂，被广泛应用于电介质，如电容器、变压器和电... 详细信息

【背景】1.多溴联苯醚（Polybrominated diphenyl ethers，PBDEs）概述溴系阻燃剂近年来得到越来越多学者的关注与研究。多氯联苯醚（Polychlorinatedbiphenyls，PCBs）是应用最早的阻燃剂，被广泛应用于电介质，如电容器、变压器和电动马达中。但因为发现这类阻燃剂是一种持久性有机污染物，会对环境及人体造成毒害作用，因此美国国会和针对持久性有机污染物的斯德哥尔摩公约分别于1979年和2001年禁止了PCBs的生产。多溴联苯醚（Polybrominated diphenyl ethers，PBDEs）是一系列含有溴原子的芳香族化合物，它与多氯联苯醚具有相类似的化学结构，作为多氯联苯醚的替代品，多溴联苯醚具有优异的阻燃性能。PBDEs可在高温状态下释放自由基，从而阻断燃烧反应，因此在产品制造过程中，PBDEs常被用于添加到复合材料中，以提高产品的防火性能。一般将十溴联苯醚（decabrominated diphenyl ether，PBDE-209）以下低溴含量的各类多溴联苯醚称为低溴联苯醚，只有PBDE-209是一个完全溴化的多溴联苯醚品种。工业化生产的多溴联苯醚中，最常用的为五溴、八溴和十溴联苯醚三个品种。已有研究发现，多溴联苯醚的溴化程度越低，其燃烧时生成二恶英的机率越大，毒性越高。低溴联苯醚能更有效地在生物体内积累，影响甲状腺的激素水平，并具有较高的生殖及神经系统毒性。2009年5月，《关于持久性有机污染物的斯德哥尔摩公约》中，四溴、五溴、六溴、七溴及八溴联苯醚被列入受控名单范围内。PBDE-209是多溴联苯醚家族中含溴原子数最多的一类化合物，由于它价格低廉、性能优越且急性毒性在所有溴联苯醚中最低，因此在全球范围内使用最为广泛，已越来越广泛的应用于各种消费产品中，包括建材、家具、电子、汽车、塑料、飞机、聚氨酯泡沫和纺织品等。据统计，PBDE-209占阻燃剂总量的75%以上。2.多溴联苯醚的物理化学性质PBDEs的化学通式是C12H(0-9)Br(1-10)O，其中溴原子和氢原子之和为10（结构式如图1）。依据苯环上溴原子位置和取代数目的不同，共有四溴联苯醚、五溴、六溴、八溴、十溴等209种同系物，分子量自249到959不等。PBDEs高温下可释放溴原子从而驱散电子，起到灭火功能，高溴化PBDEs在光照下可形成低溴化PBDEs。PBDEs的沸点在310～425℃之间，挥发性较小，当吸附于颗粒物上或进入大气环境中后，会跟随大气环流进行长距离的迁移，并且迁移距离随着溴原子数的增加而减少。PBDEs的化学性质非常的稳定，难以通过化学、物理或生物等方式进行降解。正因如此，PBDEs一旦进入环境体系,就可在土壤、水体及底泥等环境介质中存留数年,甚至更长的时间。几种主要的PBDEs的基本性质见下表1。PBDE-209的分子式：C12Br10O，分子量为959.17，不溶于水及一般有机溶剂。高温时溶于甲苯，二甲苯。理论含溴量83.3%。十溴联苯醚的热稳定性非常好，适用于要求加工温度高的聚合物，被广泛应用于塑料制品、电路板和建筑材料等领域的阻燃剂。2001年，全世界PBDE-209的年需求量估计为56,100吨，其中美洲占24,500吨，亚洲23,000吨，欧洲为7,600万吨。值得注意的是，环境中PBDE-209可脱溴降解为毒性更强的四溴、五溴及八溴联苯醚（图2）。这种脱溴作用可能是通过“生物”或“非生物”途径完成的。PBDE-209与其它PBDEs相同，均具有环境持久性、难降解性、强亲脂性、环境稳定性、生物富集性和高生物毒性等特征，其已成为一类新型持久性有机污染物(Persistent Organic Pollutants, POPs)。3.多溴联苯醚的生物毒性效应对PBDEs具有生物毒性的猜测始于PBDEs的分子结构（见图1）和化学性质与PCBs相似（图3），而PCBs对生物健康有明显的影响已被证实。有学者提出，PBDEs与PCBs对生物体有相似的内分泌干扰作用，可改变机体内血液中甲状腺激素的动态平衡，并可影响维生素A的储备量，而这些因素的改变又将会导致生物体的免疫能力、发育和繁殖能力及其它一些生理生化过程发生相应的改变。研究表明，PBDEs主要是对人和动物产生甲状腺毒性、神经毒性、生殖毒性和内分泌干扰作用，对实验动物还有致癌性。十溴联苯醚(Decabrominated Diphenyl Ether，PBDE-209)是一种环境持久性有机污染物，妊娠期暴露会在母体内蓄积，并可以通过胎盘、脐血及母乳对新生儿结局及子代远期生长发育产生不良影响。第一部分低剂量十溴联苯醚孕期暴露对胎盘NO和ET-1的影响【目的】建立低剂量PBD

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联合治疗对缺血性卒中认知功能障碍的影响

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作者：杨华清南方医科大学

学位级别：硕士

背景: 认知功能是脑的高级功能,包括记忆、注意、语言、视空间技能、概括、计算、判断与解决问题等能力。它是人们适应周围环境赖以生存的必要条件,与主体的种族、文化背景、经历等关系密切,是现代康复医学研究的重点问题。认知功能障... 详细信息

背景: 认知功能是脑的高级功能,包括记忆、注意、语言、视空间技能、概括、计算、判断与解决问题等能力。它是人们适应周围环境赖以生存的必要条件,与主体的种族、文化背景、经历等关系密切,是现代康复医学研究的重点问题。认知功能障碍是脑卒中后最常见的神经心理障碍。1994年曾有报道指出急性缺血性脑卒中后一周的认知障碍发生率61%,6个月仍有37%的患者遗留认知缺损。卒中后导致一系列躯体、认知、行为和情感障碍,其中认知障碍的发病率较高,对患者的远期影响超过了躯体障碍本身,可以导致患者对外界环境的感知和适应困难,使其发生生活和社会适应性的障碍,难以独立生活和工作,成为制约患者整体康复的重要因素。所以,对于认知障碍的研究已成为脑卒中研究中的重点。卒中后认知功能障碍不仅与脑损伤有关,还与脑卒中的危险因素高血压、糖尿病、高血脂等有关,而且已有大量的研究证明。除此之外,认知障碍还与年龄及其它社会因素有关,如:(1)年龄:年龄越大越易发生(2)梗死部位:脑皮质梗死比皮质下梗死更易发生;(3)文化水平、脑梗死次数、语言障碍及运动功能障碍。但是,性别、卒中半球与卒中后认知障碍的关系还存在争议。早期对认知状态评定有助于准确的向患者及其家属反馈病情,并指导给予早期康复干预,为后期评定提供基准数据,有助于判断疗效及预测患者预后。目前对认知障碍的诊断和评定的方法主要有:神经心理学检查、神经影像检查、电生理学检查等。其中临床神经心理学检查由于其能明确和定量分析认知功能的作用,是影像等其他方法无法替代的,仍是目前评定认知障碍最直接、有效的方法。因此,采用NCSE和CLOX两个量表互相补充,结合p300潜伏期变化,既能早期、全面、客观的反映卒中患者认知障碍特点,又能量化各单项认知功能分值,对疗效评价,观察疾病发展与恢复都有较好的临床应用价值。Barthel指数评定简单,可信度高,灵敏度也高,使用广泛,而且可用于预测治疗效果、住院时间和预后,被广泛用于对患者康复水平的评定。欧洲脑卒中评分(ESS)是目前世界公认的评价神经功能缺损程度的指标,可以对卒中患者进行综合评定,且与Barthel指数评定具有较好的相关性。因此,以上几个量表是目前被多数专家认可的评定量表。在治疗方面,临床上已经试用过治疗脑卒中后认知功能障碍及血管性痴呆的药物种类已不少,如氟桂利嗪、尼莫地平、氢化麦角碱类等。临床研究结果表明,这些药物不同程度改善患者的认知功能及日常生活能力,但效果不是很理想。银杏叶制剂的临床应用近年来备受关注,2008年世界卒中大会上,美国弗吉尼亚大学等机构曾报告,银杏叶提取物能短期改善记忆力,但不能减少痴呆发生。所以,银杏叶提取物对早、中及晚期认知障碍的疗效尚存争议,还有待进一步进行大样本的临床研究。认知训练可以改善认知障碍已被一些专家认可,但要根据患者病情及脑部病变部位来预测认知功能障碍的程度和结局,以便参照制定早期的认知康复计划,及早进行认知治疗,促进认知功能的改善和恢复。据报道,高压氧治疗语言障碍已经取得了很好的疗效,而且对血管性痴呆患者的认知功能障碍的康复也有积极作用。目前情况下,针对卒中后认知障碍的治疗已有人提出采用综合干预的方法。但是,采用银杏叶制剂、认知功能训练、高压氧结合常规疗法联合治疗急性脑卒中后认知障碍并评定疗效的研究文献报道还少。因此我们采用随机方法,对82例颅内动脉系缺血性卒中认知障碍患者进行药物(银杏叶制剂)、认知功能训练、高压氧结合常规疗法联合治疗,用NCSE、CLOX及P300PL相结合早期、全面、客观的观察评估认知功能,并进行神经功能缺损程度评分、运动功能评分及日常生活活动能力评分,综合评定各种治疗方案,从而为我国缺血性卒中后认知障碍的治疗,寻找一种切实、可行、有效的治疗方案。目的: 1、本研究利用神经行为认知功能检查量表(NCSE)、画钟试验量表(CLOX)及P300潜伏期变化结合神经功能缺损评分表(ESS)、运动功能评分表(FAM)、Barthel指数研究银杏叶制剂、认知功能训练、高压氧结合常规方法治疗急性缺血性卒中患者认知障碍的疗效。 2、评估联合治疗对急性缺血性卒中认知障碍患者的认知功能、运动功能及日常生活活动能力的疗效;探讨认知、运动、日常生活活动能力三者恢复的相互关系。 3、同时探讨影响脑卒中后认知功能的因素。研究对象与方法: 1.研究对象从2007年9月-2008年12月,在我院神经内科住院的患者中选择符合入组标准,存在认知障碍并完成本研究治疗及评估的82例颈内动脉系统急性缺血性卒中患者,采用随机原则将患者分为对照组、治疗1组、治疗2组。随机采用简单随机化方法:将序号,组别,随机数字,治疗方案填在随机分配的卡片上,再装入信封。信封上标上与序号相同的号码,按来诊病人顺序先后依次拆封,按所规定的方案给予治疗,治疗方案一经确认不

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代表性多溴联苯醚的类固醇激素合成干扰作用及胚胎干细胞毒性研究

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作者：韩秀梅南京医科大学

学位级别：硕士

多溴联苯醚(Polybrominated Diphenyl Ethers,PBDEs)是一类广泛使用的溴代阻燃剂。由于其热稳定性好,阻燃效率高,目前已被广泛应用于纺织、家具、建材和电子等潜在可燃产品当中。自20世纪70年代生产和使用多溴联苯醚至今,已造成全球性... 详细信息

多溴联苯醚(Polybrominated Diphenyl Ethers,PBDEs)是一类广泛使用的溴代阻燃剂。由于其热稳定性好,阻燃效率高,目前已被广泛应用于纺织、家具、建材和电子等潜在可燃产品当中。自20世纪70年代生产和使用多溴联苯醚至今,已造成全球性环境污染。环境流行病学资料调查显示,PBDEs广泛存在于各种环境介质中,并可以通过消化道、呼吸道和皮肤等途径进入机体。在人体血液、乳汁和脂肪等组织中均可以检测出PBDEs的存在。PBDEs具有难降解性、环境稳定性、高脂溶性和生物放大作用等特点,能够通过食物链的转移,使生物受到毒害,最终导致对人体健康的危害。研究发现,多溴联苯醚对试验动物有致癌性、生殖毒性、神经发育毒性和内分泌干扰毒性,作用的靶器官主要包括神经系统、脂肪组织、甲状腺和生殖系统等。因此,在美国及欧洲等地,相继限制生产和使用低溴类如BDE-47;99;153等,但高溴类BDE-209因其阻燃性能好,其生物毒性不确定而仍在广泛使用。BDE209在环境中极易发生脱溴反应,生成低溴类化合物,其危害依然不容忽视。因此,本研究选取BDE-47和BDE209为代表性多溴联苯醚类化合物,利用体外培养小鼠睾丸间质瘤细胞株(MLTC-1)和小鼠胚胎干细胞系(D3)为染毒模型,侧重于研究多溴联苯醚类化合物对类固醇激素合成的影响,以及对胚胎干细胞的细胞毒性和全能性维持的影响,并初步探讨了其相关分子机制。第一部分BDE-47/BDE-209对类固醇激素合成的影响及相关分子机制目的观察BDE-47/BDE-209对类固醇激素合成的影响,初步探讨cAMP-PKA信号通路在多溴联苯醚抑制孕酮合成中的作用。方法1.采用体外培养的小鼠睾丸间质瘤细胞株(MLTC-1)作为染毒模型。***法测定BDE-47/BDE-209对MLTC-1细胞活力的影响,确定染毒剂量。3.不同浓度BDE-47/BDE-209染毒MLTC-124h,在培养液中加入hCG(O.1U/L)继续染毒4h,用放射免疫法(RIA)检测培养液上清中的孕酮水平。4.不同浓度BDE-47/BDE-209染毒MLTC-124h,吸弃培养液,继续用不含BDE-47/BDE-209的培养液培养24h后,培养液中加入hCG继续培养4h, RIA检测培养液上清中的孕酮水平。5.不同浓度BDE-47/BDE-209染毒MLTC-1细胞24h,培养液中分别加入CT (30ng/ml)、forskolin (10μmol/L)和hCG (0.1U/L)继续染毒4h,RIA法检测细胞培养上清中的孕酮和cAMP水平。6.不同浓度BDE-47/BDE-209染毒MLTC-1细胞24h,培养液中分别加入8-Br-cAMP (500nmol/L)、22R-HC(25μmol/L)和孕烯醇酮(10μmol/L)继续染毒4h,RIA法检测细胞培养上清中的孕酮水平。7. Real-time PCR法测定类固醇激素合成急性调节蛋白(StAR)、胆固醇侧链裂解酶(P450scc)、3β-HSD mRNA表达水平的变化。8.蛋白印迹法(western blot)测定StAR、P450scc、3β-HSD蛋白表达水平的变化。结果1.根据MTT结果确定BDE-47及BDE-209染毒剂量均分别为：0、0.04、0.2、1、5和25μmol/L2.在hCG刺激下,BDE-47显著抑制孕酮的合成,且呈剂量一反应关系。在25μmol/L组,孕酮下降了87.6%。相较而言,BDE209对孕酮合成的抑制作用较弱,仅在25μmol/L组出现显著性差异。3.去除化学物继续培养24h后,BDE-47/BDE-209各剂量组的孕酮水平均无显著性差异。4.在forskolin刺激下,BDE-47和BDE-209均显著抑制孕酮的合成,但在CT刺激下,BDE-47和BDE-209各剂量组的孕酮水平均无显著差异。5.在hCG和forskolin刺激下,BDE-47显著抑制MLTC-1细胞内cAMP水平。但在CT的刺激下,这种抑制作用消失。而BDE-209处理组,hCG、forskolin、CT刺激下,细胞内cAMP水平均无明显改变。6.培养液中加入8-Br-cAMP后,BDE-47和BDE-209仍抑制孕酮的合成。7.在培养液中加入22R-HC和孕烯醇酮后,BDE-47显著抑制二者刺激下的孕酮合成;但对于BDE-209处理组,未发现该抑制效应。8. BDE-47/BDE-209染毒MLTC-1细胞24h后,StAR mRNA和蛋白水平均无显著变化。***-47染毒

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Flavopiridol对ECa9706细胞株放射增敏作用的体外研究

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作者：郭桂英大连医科大学

学位级别：硕士

全世界每年食管癌新发病例40多万，约有25万发生在我国，占全部食管癌病例数的一半以上。同时，我国也是食管癌世界年龄调整死亡率最高的国家，每年因食管癌死亡者约15万人，几乎占全国恶性肿瘤死亡人数的四分之一，世界食管癌死亡人数... 详细信息

全世界每年食管癌新发病例40多万，约有25万发生在我国，占全部食管癌病例数的一半以上。同时，我国也是食管癌世界年龄调整死亡率最高的国家，每年因食管癌死亡者约15万人，几乎占全国恶性肿瘤死亡人数的四分之一，世界食管癌死亡人数的二分之一，已经严重威胁到人群生命健康[1]。尽管放射治疗是食管癌的主要治疗手段之一[2]，但是临床效果及生存率仍不尽人意，常规放疗后原发部位肿瘤的残存率达75-96％[3]，患者5年生存率仅为8％～16％[4]。其主要原因是食管癌周边正常组织的耐受性较差，常规剂量不足以杀灭原发灶肿瘤。常规化疗效果不佳，且副作用大，患者常难以耐受，其他疗法如基因治疗、生物治疗等作用亦未见明显成效[5]。因此，寻找能提高肿瘤细胞放射敏感性的放射增敏剂，成为优化食管癌治疗的新途径。1974年英国Adams等人发现眯嗦哒唑(MIsO)有一定放射增敏作用，但因其神经毒性大，限制了临床推广应用。迄今为止临床尚无一种有效而低毒的放疗增敏剂[6]。 Flavopiridol是美国国立癌症研究所(NCI)和HMR(HoechstMarion Roussel)联合开发的一种新型抗癌药[7]，目前正处于Ⅰ期和Ⅱ期癌症临床试验[8]。它是一种强有力的小分子细胞周期素依赖性蛋白激酶(cyclin-dependentkinase，CDK)抑制剂，可以通过直接抑制CDK的活性，阻断细胞周期G1/S及G2/M的调控点，使细胞不能进入S期而生长受抑[9-10]。最近研究显示Flavopiridol能够增强TE8，TE9（食管癌高，低分化鳞癌细胞系）的放射敏感性[11]，并且对人尤文肉瘤细胞株的生长也具有强烈的抑制作用[12]。然而，中国最常见的食管癌是鳞状细胞癌（ECa9706细胞株），而Flavopiridol对食管癌鳞状细胞癌ECa9706细胞株是否也具有放射增敏作用，目前尚未见报道，因此，本实验采用体外培养食管癌ECa9706细胞株，经Flavopiridol和/或放射处理，检测细胞存活率、细胞凋亡及相关信号通路蛋白的表达，探讨Flavopiridol对食管癌放射增敏作用及机制，为临床食管癌的治疗提供新的思路和方法。目的：研究细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂Flavopiridol对人食管鳞状细胞癌细胞ECa9706细胞株的放射增敏作用并探讨其机制。方法：采用MTT法和克隆形成实验，测定Flavopiridol对食管癌细胞株的生长抑制率及放射增敏比。细胞免疫化学法检测survivin, caspase-3，P53在各组中的表达。TUNEL法检测上述各实验组细胞凋亡情况。结果:***法和克隆形成实验结果显示，Flavopiridol对ECa9706细胞株存活率有明显的抑制作用，呈现时间剂量依赖性关系，半数抑制浓度IC50为256nmol/L。 2. Flavopiridol联合不同照射剂量作用于ECa9706细胞株，存活分数（SF）与放射组治疗相比差别均有统计学意义(P<0.05)。多靶单击模型，从细胞生存曲线可以看出，随Flavopiridol浓度的增加，细胞生存曲线向左侧移动，肩区变小，直线部分斜率增大，D0、Dq及SF2值逐渐减小。B，C组放射增敏比(SER)分别为1.025和1.268。 3.细胞免疫化学法检测实验组与其它组比较：caspase-3蛋白阳性率是67%，与其三组比较有统计学意义（P<0.05）。Survivin蛋白阳性率率24%,与其三组比较有统计学意义（P<0.05）。P53蛋白阳性率是19%,与其三组比较有统计学意义（P<0.05）。 ***试验结果显示：药物组凋亡指数AI＝(35.8±1.94)%，放射组凋亡指数AI＝(47.1±1.71)%，实验组凋亡指数AI＝(68.3±2.24)%，对照组凋亡指数AI＝(5.1±0.71)%。结论：***对食管癌ECa9706细胞株具有抑制增殖作用，半数抑制浓度IC50为256nmol/L。 ***在低细胞毒性浓度下对食管癌ECa9706细胞株有放射增敏作用，并随着药物浓度的增加，放射生物学参数及细胞存活曲线表明其放射作用增强。 3.实验组与其它组比较：Survivin表达水平明显下降（P<0.05）， Caspase-3表达水平增高（P<0.05），P53蛋白表达水平下降，与其三组比较有统计学意义（P<0.05） 4．实验组凋亡的细胞数较其他三组显著增加（P＝0.000）。低剂量Flavopiridol作用于食管癌中能诱导细胞凋亡、增加放射敏感性，可能是通过阻滞细胞周期进程，导致细胞凋亡。

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