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皮肤桥蛋白通过TGF-β/NF-κB通路促进扩张型心肌病的发生发展

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武汉大学学报(医学版) 2025年第1期 14-19+47页

作者：黄霞任伟阮永乐胡锐石烽吴智勇武汉大学人民医院心血管外科心血管病湖北省重点实验室武汉大学心血管病研究所

目的：探讨皮肤桥蛋白(DPT)在扩张型心肌病中纤维化和重塑中的作用及其分子机制。方法：选取确诊为扩张型心肌病的患者为扩心病组，另选取健康器官捐献者作为对照组，检测两组心脏DPT表达水平。用阿霉素培养人心脏成纤维细胞(HCFs)以模... 详细信息

目的：探讨皮肤桥蛋白(DPT)在扩张型心肌病中纤维化和重塑中的作用及其分子机制。方法：选取确诊为扩张型心肌病的患者为扩心病组，另选取健康器官捐献者作为对照组，检测两组心脏DPT表达水平。用阿霉素培养人心脏成纤维细胞(HCFs)以模拟体外心脏损伤，并对HCFs进行DPT敲低及过表达处理，检测HCFs中DPT及TGF-β/NF-κB信号通路相关蛋白TGF-β1、Smad2、NF-κB p65、p-NF-κB p65表达水平。通过CCK-8和细胞划痕实验检测HCFs的增殖和迁移能力。结果：在人体组织中，通过免疫组化染色及Western Blot发现，扩心病组心脏中DPT的表达显著升高（P实验中，DPT过表达后HCFs中TGF-β1、Smad2、NF-κB p65、p-NF-κB p65的表达显著升高（P病的发生、发展密切相关。

关键词：皮肤桥蛋白扩张型心肌病 TGF-β/NF-κB信号通路心脏成纤维细胞

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溴结构域蛋白4抑制剂JQ1在急性心肌梗死中的作用及机制研究

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武汉大学学报(医学版) 2025年第1期 1-7页

作者：刘雨婷邱宏亮车妍唐其柱武汉大学人民医院心血管内科/代谢与相关慢病湖北省重点实验室

目的：探究溴结构域蛋白4(BRD4)抑制剂JQ1在急性心肌梗死(心梗，AMI)中的作用及机制。方法：（1）动物模型：C57BL/6J雄性小鼠通过冠状动脉前降支（LAD）结扎手术构建MI模型。JQ1溶入相应载体溶剂（DMSO∶10%β-环糊精=1∶4），术后2周... 详细信息

目的：探究溴结构域蛋白4(BRD4)抑制剂JQ1在急性心肌梗死(心梗，AMI)中的作用及机制。方法：（1）动物模型：C57BL/6J雄性小鼠通过冠状动脉前降支（LAD）结扎手术构建MI模型。JQ1溶入相应载体溶剂（DMSO∶10%β-环糊精=1∶4），术后2周隔日以50 mg/kg浓度腹腔注射，小鼠随机分为4组：对照+溶剂组、对照+JQ1组、心梗+溶剂组、心梗+JQ1组，每组6只。造模终点取小鼠心脏和血清作病理和生化分析。测量心脏大体和心功能指标；HE染色观察心肌形态学变化；DHE染色检测心肌ROS水平；ELISA检测心肌组织炎症和氧化应激水平；RT-PCR和Western Blot检测心肌损伤和氧化应激水平。（2）细胞模型：分离和培养原代新生大鼠心肌细胞（NRCMs），经过氧化氢（H2O2,150μmol/L）刺激12 h构建细胞氧化应激损伤模型，对照组使用等量PBS,JQ1以0.5μmol/L浓度溶于0.1%DMSO中，细胞分为4组：PBS组、PBS+JQ1组、H2O2组、H2O2+JQ1组。Western Blot检测胞质氧化应激相关蛋白水平和细胞核Nrf2表达水平。结果：（1）动物实验结果：JQ1治疗显著改善心肌损伤和炎症反应（P实验结果：JQ1减轻H2O2诱导的心肌细胞氧化应激损伤，提高心肌抗氧化的水平。机制上，JQ1可上调细胞核Nrf2的蛋白水平，促进Nrf2的核转位和下游抗氧化基因的表达。结论：JQ1通过靶向Nrf2-Keap1通路，改善急性心肌梗死的心肌损伤、炎症反应和氧化应激损伤。

关键词：急性心肌梗死 JQ1 Nrf2 氧化应激炎症反应

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混合谱系激酶3在心血管疾病中的研究进展

科学通报 2022年第27期67卷 3261-3268页

作者：代畅朱钧黄鹤武汉大学人民医院心内科武汉430060 武汉大学心血管病研究所武汉430060 心血管病湖北省重点实验室武汉430060

心血管疾病是近年来全球范围内造成人类死亡的主要原因,深入研究该类疾病潜在的发病机制和可能的治疗靶点对人类的疾病防治与健康促进具有重要意义.混合谱系激酶3(MLK3)是细胞生命周期中的重要分子,具有调节细胞增殖、分化、凋亡和能量... 详细信息

心血管疾病是近年来全球范围内造成人类死亡的主要原因,深入研究该类疾病潜在的发病机制和可能的治疗靶点对人类的疾病防治与健康促进具有重要意义.混合谱系激酶3(MLK3)是细胞生命周期中的重要分子,具有调节细胞增殖、分化、凋亡和能量代谢的功能,已被证明参与介导多种肿瘤的病理生理过程.近年来的研究表明,MLK3与心血管疾病也存在密切关联,在心力衰竭、心肌缺氧性损伤和脓毒性心肌病等疾病的发生与发展中都发挥着不可忽视的作用,可能是一个潜在的心血管疾病治疗靶点.本文总结了MLK3在生理状态下的表达和相关作用通路的基本概况,并结合最新的研究进展论述了MLK3在常见心血管疾病中的作用机制,旨在为拓宽心血管疾病的研究和防治思路提供新线索.

关键词：混合谱系激酶3 MLK3 MAP3K11 心血管疾病丝裂原活化蛋白激酶发病机制

儿茶酚抑素对心肌梗死大鼠心室肌细胞钙转运及室性心律失常的影响

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中国病理生理杂志 2019年第12期35卷 2128-2134页

作者：刘韬石少波黄燕杨安康梁飒王腾胡丹武汉大学人民医院心内科武汉大学心血管病研究所心血管病湖北省重点实验室

目的:探讨儿茶酚抑素(CST)对心肌梗死(MI)大鼠心室肌细胞钙转运及室性心律失常(VA)的影响。方法:雄性SD大鼠85只,随机分为假手术(sham)组(n=20)和手术组(n=65)。手术组动物结扎左冠状动脉前降支制备大鼠MI模型,假手术组只剪开心包并不... 详细信息

目的:探讨儿茶酚抑素(CST)对心肌梗死(MI)大鼠心室肌细胞钙转运及室性心律失常(VA)的影响。方法:雄性SD大鼠85只,随机分为假手术(sham)组(n=20)和手术组(n=65)。手术组动物结扎左冠状动脉前降支制备大鼠MI模型,假手术组只剪开心包并不结扎冠状动脉。将术后存活1周的手术组大鼠随机分为梗死对照组(MI组)和CST干预组(CST组)。CST组给予CST(30 mg·kg^-1·d^-1)连续4周腹腔注射,MI组和假手术组则注射等量生理盐水。急性分离大鼠心室细胞,钙荧光染料Fura-2 AM孵育后行心肌细胞钙成像实验。在Langendorff灌流条件下行离体电生理研究,评价各组动作电位时程(APD)电交替及VA易感性。Western blot法检测心室钙/钙调素依赖性蛋白激酶II(CaMKII)、磷酸化CaMKII(p-CaMKII)、ryanodine受体2(RyR2)及磷酸化RyR2(p-RyR2)的蛋白水平。结果:与sham组相比,MI组心室p-RyR2和p-CaMKII蛋白水平、心室细胞舒张期Ca ^2+水平及VA诱发率均显著升高,而心室细胞Ca 2+瞬变(CaT)幅度、CaT交替诱发阈值及APD电交替诱发阈值均显著降低(P室p-RyR2和p-CaMKII蛋白水平、心室细胞舒张期Ca ^2+水平及VA诱发率均显著降低,而心室细胞CaT幅度、CaT交替诱发阈值及APD电交替诱发阈值均显著增加(P室RyR2及CaMKII的表达量在3组间差异无统计学显著性(P>0.05)。结论:CST可降低MI大鼠VA易感性,其机制可能与CST修复心室细胞Ca^ 2+转运有关。

关键词：心肌梗死儿茶酚抑素钙转运室性心律失常

单纯型和复合型长QT综合征3型患者的基因与临床特征研究

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中华心血管病杂志 2024年第7期52卷 777-783页

作者：张中和左静黄燕段弘毅夏豪江洪胡丹武汉大学人民医院心内科、心血管病湖北省重点实验室、武汉大学心血管病研究所武汉430060

目的:探讨长QT综合征3型(LQT3)患者的遗传背景及临床特征。方法:本研究为回顾性队列研究。选取1998年1月至2022年12月于武汉大学人民医院心内科就诊的经基因检测确诊的LQT3患者,根据是否携带单个SCN5A基因突变分为单纯型组与复合型组,... 详细信息

目的:探讨长QT综合征3型(LQT3)患者的遗传背景及临床特征。方法:本研究为回顾性队列研究。选取1998年1月至2022年12月于武汉大学人民医院心内科就诊的经基因检测确诊的LQT3患者,根据是否携带单个SCN5A基因突变分为单纯型组与复合型组,对两组患者进行随访并比较两组患者及先证者的基线特征、心电图及临床事件的差异。采用Kaplan-Meier曲线进行生存分析,并使用log-rank检验比较两组患者及先证者无首次心脏事件发生率的差异。结果:共纳入97例LQT3患者(含先证者59例),诊断年龄(23.45±19.86)岁,男性46例(47.4%)。其中单纯型组89例,复合型组8例。基因检测发现了49个SCN5A基因突变,绝大部分是错义突变(91.8%),主要分布在跨膜区(40.8%, n=20)、连接区(28.6%, n=14)和C端(22.4%, n=11)。44例(45.4%)患者发生首次心脏事件,发病年龄(13.82±12.50)岁,诱因主要是休息或睡眠(54.5%, n=24)。与单纯型组相比,复合型组诊断年龄较小[(10.35±10.28)岁比(24.63±20.13)岁, P=0.040],出现晕厥[87.5%(7/8)比33.7%(30/89), P=0.009]、心搏骤停幸存[62.5%(5/8)比11.2%(10/89), P=0.001]的患者比例较高,无首次心脏事件发生率较低[12.5%(1/8)比58.4%(52/89),log-rank P=0.001]。复合型LQT3先证者出现心搏骤停幸存的比例显著高于单纯型LQT3先证者[62.5%(5/8)比17.6%(9/51), P=0.020],两组无首次心脏事件发生率差异无统计学意义[12.5%(1/8)比39.2%(20/51),log-rank P=0.08]。结论:复合型LQT3在LQT3中并不少见,该类患者被诊断年龄更小,且表型更严重,在临床诊疗中需要密切的随访以及更积极的干预策略。

关键词： QT延长综合征基因突变 SCN5A 心原性猝死晕厥危险分层

1990—2019年中国人群退行性二尖瓣病变疾病负担研究

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中华心血管病杂志 2022年第2期50卷 172-178页

作者：王梦龙魏成徐瑶张记收陈静万军江洪武汉大学人民医院心内科武汉大学心血管病研究所心血管病湖北省重点实验室武汉430060

目的探讨1990至2019年中国人群退行性二尖瓣病变(DMVD)疾病负担变化趋势。方法基于2019年全球疾病负担研究(GBD 2019)数据库,采用患病人数、新发病例数、死亡人数、伤残调整寿命年(DALY)以及患病率、发病率、死亡率、DALY率及其年龄标... 详细信息

目的探讨1990至2019年中国人群退行性二尖瓣病变(DMVD)疾病负担变化趋势。方法基于2019年全球疾病负担研究(GBD 2019)数据库,采用患病人数、新发病例数、死亡人数、伤残调整寿命年(DALY)以及患病率、发病率、死亡率、DALY率及其年龄标化率等指标,分析1990至2019年中国人群DMVD疾病负担变化趋势。结果2019年中国DMVD患病人数、新发病例数及死亡人数分别为461.2、27.0、0.129万例,与1990年相比分别增长了209.0%、199.1%和13.2%。2019年DMVD的年龄标化患病率、发病率和死亡率分别为228.1/10万、12.7/10万和0.075/10万,与1990年相比,变化率分别为32.6%、42.8%和-54.1%。另外,2019年的数据还显示,女性的年龄标化患病率和发病率均高于男性[年龄标化患病率:男性190.1(181.5~198.9)/10万、女性262.0(250.3~273.9)/10万;年龄标化发病率:男性10.5(10.0~11.0)/10万、女性14.9(14.3~15.6)/10万];DMVD患病人数最多的年龄段为65~69岁,而发病率最高的年龄段为60~64岁。1990至2019年,中国因DMVD导致的DALY呈上升趋势,由1990年的4.6万人年升至2019年的6.9万人年,增长了49.4%;而年龄标化DALY率持续下降,由1990年的5.5/10万降至2019年的3.8/10万,降幅30.8%,且女性的DALY和年龄标化DALY率在不同年份均高于男性。结论1990至2019年中国DMVD的DALY及年龄标化患病率、发病率呈持续上升趋势,DMVD所致的疾病负担严峻。

关键词：疾病负担二尖瓣狭窄二尖瓣反流二尖瓣关闭不全心脏瓣膜病

1990—2019年中国糖尿病肾脏疾病的疾病负担及其危险因素分析

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中华肾脏病杂志 2023年第8期39卷 576-586页

作者：潘威王梦龙徐瑶张记收赵蒙蒙万军武汉大学人民医院心内科武汉430060 武汉大学心血管病研究所武汉430060 心血管病湖北省重点实验室武汉430060

目的探讨1990—2019年中国归因于1型糖尿病和2型糖尿病的慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)的疾病负担变化趋势及分析其危险因素,为糖尿病肾脏疾病(diabetic kidney disease,DKD)的防控提供参考数据。方法研究数据来自2019年全球... 详细信息

目的探讨1990—2019年中国归因于1型糖尿病和2型糖尿病的慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)的疾病负担变化趋势及分析其危险因素,为糖尿病肾脏疾病(diabetic kidney disease,DKD)的防控提供参考数据。方法研究数据来自2019年全球疾病负担(global burden of disease,GBD)数据库,使用发病率、患病率、死亡率、伤残损失寿命年(years lived with disability,YLD)、早死损失寿命年(years of life lost,YLL)、伤残调整寿命年(disability-adjusted life year,DALY)等指标描述中国归因于1型和2型糖尿病的CKD疾病负担变化趋势,并分析其危险因素。结果2019年中国归因于1型和2型糖尿病的CKD患病人数分别为57.4(95%UI 49.5~66.5)万例和3107.6(95%UI 2815.2~3390.9)万例,发病人数分别为0.9(95%UI 0.8~1.1)万例和43.4(95%UI 39.0~48.1)万例,死亡人数分别为1.3(95%UI 0.8~1.8)万例和6.3(95%UI 5.0~7.7)万例。归因于1型糖尿病的CKD患病人数最多的年龄段为30~34岁,发病人数最多的年龄段为病的CKD患病人数最多的年龄段为50~54岁,发病人数最多的年龄段为70~74岁。1990—2019年中国DKD患者的年龄标化患病率相对稳定,但年龄标化发病率、标化YLD率呈现逐年上升趋势;年龄标化死亡率、标化YLL率、标化DALY率则均呈现下降的趋势。与DKD患者死亡相关的主要危险因素分别为空腹血糖高、肾衰竭、收缩压高、体重指数高、高钠饮食和铅暴露,收缩压高和体重指数高对中国DKD患者的死亡贡献占比呈持续上升趋势。结论1990—2019年中国DKD年龄标化发病率、标化YLD率呈上升趋势,年龄标化患病率相对稳定,而年龄标化死亡率、年龄标化YLL率和年龄标化DALY率呈下降趋势。空腹血糖高、肾衰竭、收缩压高、体重指数高、高钠饮食和铅暴露为DKD患者死亡相关的危险因素。随着人口老龄化的进展,中国DKD疾病负担现状日益严峻,应针对重点人群制定干预措施,控制危险因素发展,改善DKD疾病负担。

关键词：肾功能不全,慢性糖尿病肾病患病率发病率疾病负担危险因素

1990—2019年中国归因于固体燃料来源的家庭空气污染的心血管疾病负担分析

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中国循证医学杂志 2022年第12期22卷 1386-1392页

作者：郭姗姗殷征万军武汉大学人民医院心内科武汉430060 武汉大学心血管病研究所武汉430060 心血管病湖北省重点实验室武汉430060

目的分析1990-2019年中国归因于固体燃料来源的家庭空气污染(HAP)的心血管疾病(CVD负担及其变化情况。方法利用2019年全球疾病负担(GBD 2019)数据,采用死亡数、伤残调整寿命年(DALY)、年龄标化死亡率、年龄标化DALY率、年度变化百分比... 详细信息

目的分析1990-2019年中国归因于固体燃料来源的家庭空气污染(HAP)的心血管疾病(CVD负担及其变化情况。方法利用2019年全球疾病负担(GBD 2019)数据,采用死亡数、伤残调整寿命年(DALY)、年龄标化死亡率、年龄标化DALY率、年度变化百分比(APC)和平均年度百分比变化率(AAPC)等指标,对1990-2019年中国归因于HAP的CVD疾病负担及变化进行分析。结果 2019年,中国归因于HAP的CVD死亡数为22.70万例,DALY为518.22万人年,归因粗死亡率为15.96/10万,归因粗DALY率为364.34/10万。2019年,中国归因标化死亡率为12.52/10万,归因标化DALY率为262.65/10万,低于全球水平,且均表现为男性高于女性(13.90/10万vs. 11.32/10万、291.76/10万vs. 234.50/10万)。2019年,归因于HAP的CVD死亡率和DALY率均随着年龄的增长呈上升趋势,分别于95岁以上和85~89岁年龄段达到最高峰。1990-2019年,中国CVD的归因标化死亡率和标化DALY率均随年份变化呈下降趋势,AAPC分别为-6.0%[95%CI(-6.2%,-5.8%)]和-5.8%[95%CI(-6.1%,-5.6%)],其子类疾病负担也呈下降趋势。结论 1990-2019年,中国归因于固体燃料来源的HAP的CVD疾病负担呈明显下降趋势,且存在性别和年龄差异。男性和老年人群是该类疾病负担的重点人群,应采取有效措施进行干预。

关键词：家庭空气污染死亡率伤残调整寿命年疾病负担疾病预防

山楂酸对异丙肾上腺素诱导的小鼠心肌纤维化的影响

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中华医学杂志 2020年第23期100卷 1820-1825页

作者：郭振樊迪刘方圆孔春燕唐其柱武汉大学人民医院心血管内科武汉大学心血管病研究所心血管病湖北省重点实验室武汉430060

目的探讨山楂酸(MA)对异丙肾上腺素(ISO)诱导的小鼠心肌纤维化的影响。方法使用ISO诱导成年雄性C57BL/6小鼠心肌纤维化,MA给药2周,检测MA对心功能和纤维化的影响。RT-PCR和免疫印迹检测纤维化标志物和信号通路分子变化。将原代培养的大... 详细信息

目的探讨山楂酸(MA)对异丙肾上腺素(ISO)诱导的小鼠心肌纤维化的影响。方法使用ISO诱导成年雄性C57BL/6小鼠心肌纤维化,MA给药2周,检测MA对心功能和纤维化的影响。RT-PCR和免疫印迹检测纤维化标志物和信号通路分子变化。将原代培养的大鼠成纤维细胞中分别加入磷酸缓冲盐溶液(PBS)、PBS+p38 MAPK抑制剂(SB203580)、PBS+MA、ISO、ISO+SB203580、ISO+MA。48 h后收集细胞进行后续检测。结果本研究成功制备心肌纤维化小鼠模型,ISO+MA组的左心室短轴缩短率(FS)和左心室内压最大上升速率和最大下降速率(±dp/dt)显著高于ISO组[分别为(35.1±1.8)%比(28.5±2.6)%、(7256±153)mmHg/s比(6402±240)mmHg/s、(7156±163)mmHg/s比(6319±219)mmHg/s,P血管周胶原沉积程度高于ISO组(P实验结果显示,p38 MAPK特异性抑制剂(SB203580)组和MA组的COL-1、COL-3、TGF-βmRNA水平均显著低于ISO组(分别为2.25±0.51,2.16±0.48比5.29±1.21;1.58±0.34,1.69±0.29比4.97±1.32;1.41±0.31,1.55±0.38比3.53±0.56,P<0.05);SB203580组和MA组的p38 MAPK、Smad3的磷酸化水平均显著低于ISO组,TGF-β1的蛋白表达低于ISO组(分别为1.81±0.18,1.77±0.16比2.56±0.32;1.85±0.21,1.81±0.17比2.48±0.37;1.84±0.24,1.72±0.17比2.52±0.29,P<0.05)。结论MA可抑制p38 MAPK的磷酸化,进而抑制经典的TGF-β1/Smads纤维化信号通路来发挥抗纤维化的作用。

关键词：山楂酸心肌纤维化 p38促分裂素原活化蛋白激酶转化生长因子-β1信号通路