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基于GC-MS/MS和LC-MS/MS检测原料药中的14种磺酸酯类基因毒性杂质

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药学学报 2024年第2期59卷 424-431页

作者：刘蝶彭霄逍方静美杨帆何方陈敏林岚王国伟西南大学药学院重庆400715 博腾制药科技股份有限公司重庆400722

本研究建立了气相色谱串联质谱法(GC-MS/MS)和高效液相色谱串联质谱法(LC-MS/MS)对常见烷基磺酸酯类和芳基磺酸酯类基因毒性杂质进行检测。4种烷基磺酸酯和苯磺酸甲酯以甲磺酸丁酯做内标通过GC-MS/MS法测定,色谱柱为HP-5MS UI(30 mm×0.... 详细信息

本研究建立了气相色谱串联质谱法(GC-MS/MS)和高效液相色谱串联质谱法(LC-MS/MS)对常见烷基磺酸酯类和芳基磺酸酯类基因毒性杂质进行检测。4种烷基磺酸酯和苯磺酸甲酯以甲磺酸丁酯做内标通过GC-MS/MS法测定,色谱柱为HP-5MS UI(30 mm×0.25 mm,0.25μm),载气为氦气,流速为1.0 mL·min-1,进样口温度设为250℃,分流比为10∶1,升温程序的初始温度为80℃,保持1 min,然后以30℃·min-1的升温速率上升到240℃保持2 min。质谱检测器为电子轰击离子源(EI源),数据采集条件为多反应监测模式(MRM),以临床药物氯沙坦钾和甲磺酸加贝酯的原料药为样品进行验证。结果显示,线性范围在3~50 ng·mL^(-1)和9~150 ng·mL^(-1),相关系数r>0.999加标回收率在80%~120%之间,检测限分别是1和3 ng·mL^(-1);10种芳基磺酸酯通过LC-MS/MS法测定,色谱柱为CSH Fluoro-phenyl(100 mm×2.1 mm,1.7μm),流动相为甲醇(B)-5 mmol·L^(-1)甲酸铵(D),流速为0.2 mL·min-1,进行梯度洗脱,梯度程序(T/%B)设置为0/20、25/90、35/90、42/20。质谱检测器为电喷雾电离,电离模式为正模式(ESI+)数据采集为动态多反应监测模式(dMRM),以临床药物氢溴酸西酞普兰的原料药为样品进行方法验证。结果显示线性范围分别在9~2000 ng·mL^(-1)、3~100 ng·mL^(-1)和0.9~30 ng·mL^(-1),相关系数r>0.999,加标回收率在80%~120%之间,检测限分别是30、1和0.3 ng·mL^(-1)。两种检测方法在上述原料药中均未检出潜在的磺酸酯类基因毒性杂质,建立的分析方法可靠有效,可为药物质量控制和检测提供参考依据。

关键词：基因毒性杂质磺酸酯气相色谱串联质谱液相色谱串联质谱分析方法开发

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基于蛋白质组学和网络药理学探讨小儿化痰止咳颗粒治疗过敏性咳嗽的作用机制

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中国实验方剂学杂志 2024年

作者：杜友启徐旖旎廖佳佳龙朝文邰诗蝶杜友文李松甘诗泉沈祥春陶玲杨熟英付凌云贵州医科大学贵州省科晖制药有限公司

目的：基于蛋白质组学、网络药理学共同探讨小儿化痰止咳颗粒（XEHT）在治疗过敏性咳嗽（Allergic Cough， AC）可能涉及的药理作用机制。方法：通过腹腔注射1 mL 含2 mg卵蛋白（OVA）和100 mg氢氧化铝的混悬液致敏后，以1% OVA雾化构... 详细信息

目的：基于蛋白质组学、网络药理学共同探讨小儿化痰止咳颗粒（XEHT）在治疗过敏性咳嗽（Allergic Cough， AC）可能涉及的药理作用机制。方法：通过腹腔注射1 mL 含2 mg卵蛋白（OVA）和100 mg氢氧化铝的混悬液致敏后，以1% OVA雾化构建豚鼠过敏性咳嗽模型，随机分为模型组、XEHT低、中、高剂量组(1、5、20 g·kg-1)与孟鲁斯特钠组(1 mg·kg-1)每组6只，正常组6只。给药组按剂量灌胃给予相应药液，正常组和模型组灌胃给予同体积生理盐水，1次/d，连续给药10天后，以1% OVA雾化刺激豚鼠，观察咳嗽次数；苏木精-伊红染色法（HE）染色观察肺组织病理变化；酶联免疫吸附法（ELISA）检测肺泡灌洗液（BALF）中C-反应蛋白（CRP）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）及血清中免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白A（IgA）的含量；免疫组织化学（IHC）观察肺部组织中IL-6和TNF-α的蛋白表达；透射电镜观察肺泡Ⅱ型上皮细胞超微结构；实时荧光定量聚合酶链式反应（Real-time PCR）测定肺组织中IL-6、白细胞介素-1β（IL-1β）、TNF-α的mRNA水平。采用非标记蛋白质组学技术（Label Free）检测各干预组间差异蛋白；网络药理学预测XEHT治疗过敏性咳嗽的作用靶点，将蛋白组学以及网络药理学的结果进行KEGG富集分析并寻找相同的作用通路。结果：与正常组比较，模型组咳嗽次数显著增加（P＜0.01），BALF中CRP、TNF-α含量显著升高、SOD显著降低（P<0.01）、IL-6、MDA明显升高（P＜0.05），血清中IgA、IgG的含量升高（P＜0.05、P＜0.01），肺组织充血及炎症细胞浸润明显，IL-6和TNF-α蛋白表达水平明显升高（P＜0.01），Ⅱ型上皮细胞可见大范围低电子密度水肿区，细胞器明显肿胀、空泡化，胞核固缩或染色质稀疏、溶解，IL-6、IL-1β、TNF-α的mRNA表达水平显著升高（P<0.01），差异有统计学意义；与模型组比较，各给药组咳嗽次数显著减少（P＜0.01）、BALF中CRP、TNF-α、IL-6、MDA含量减少（P<0.05、P<0.01），SOD活性明显增加（P<0.05），孟鲁司特钠、XEHT中剂量组血清IgA、IgG含量不同程度降低（P<0.05、P<0.01），各给药组肺组织充血及炎症细胞浸润及Ⅱ型上皮细胞损伤不同程度缓解，IL-6和TNF-α蛋白表达水平显著降低（P＜0.01），孟鲁司特钠、XEHT中、高剂量组IL-6、IL-1β、TNF-α mRNA表达减少（P<0.05、P<0.01），XEHT低剂量组IL-6、TNF-α mRNA表达不同程度减少（P<0.05、P<0.01），差异有统计学意义。Phospholipase D、mTOR以及ErbB信号通路在蛋白组学和网络药理学KEGG通路富集中存在交集。结论：蛋白质组学结合网络药理学分析共同揭示了XEHT改善AC的作用与调控Phospholipase D、mTOR以及ErbB信号通路密切相关。

关键词：过敏性咳嗽小儿化痰止咳颗粒蛋白质组学网络药理学作用机制

全反式维甲酸全身给药在皮肤病有效性和安全性的系统综述

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中文科技期刊数据库（引文版）医药卫生 2024年第5期 0001-0006页

作者：刘洪亮郭永建姜智腾刘文婷山东良福制药有限公司山东济宁272600 维甲酸工程技术上海有限公司上海200000 上海瑞替诺医药科技有限公司上海200000

对全反式维甲酸(All-trans retinoic acid,ATRA)治疗银屑病、扁平苔藓、痤疮、口腔白斑的疗效和安全性进行系统综述。方法检索中国知网、万方、维普数据库,Pubmed,Embase,Cochrane Library数据库,收集ATRA全身给药治疗银屑病、扁平苔... 详细信息

对全反式维甲酸(All-trans retinoic acid,ATRA)治疗银屑病、扁平苔藓、痤疮、口腔白斑的疗效和安全性进行系统综述。方法检索中国知网、万方、维普数据库,Pubmed,Embase,Cochrane Library数据库,收集ATRA全身给药治疗银屑病、扁平苔藓、痤疮、口腔白斑患者的研究,按照纳入排除标准进行筛选,提取有效文献数据并进行质量评估,分析有效性和安全性。结果共纳入1987年-2017年期间发表的22篇国内外文献,共计1843例患者,ATRA单药和联合用药治疗银屑病、扁平苔藓、痤疮、口腔白斑的总有效率分别为85.19%/87.96%、79.73%/80.58%、89.22%/93.79%、89.22%(联合用药)。发生率较高的不良事件包括口干、唇干、皮肤干燥、脱屑等,停药或给予相应处理后症状缓解或消失。结论 ATRA全身给药对银屑病、扁平苔藓、痤疮及口腔白斑具有良好疗效,且安全性良好。

关键词：全反式维甲酸皮肤病银屑病扁平苔藓痤疮口腔白斑疗效安全性

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制药企业公用设施的设计和管理

流程工业 2024年第8期 32-33页

作者：夏琴谱重庆博腾制药科技股份有限公司

制药企业的公用工程用能源介质主要包括水(自来水、冷冻水、污水)、电、气(燃气、蒸汽、氮气、压缩空气、真空),这些公用介质在生产过程中所占生产成本的比例根据产品、工艺的不同而有所不同。这些公用介质的管理应该引起所有企业的重视... 详细信息

制药企业的公用工程用能源介质主要包括水(自来水、冷冻水、污水)、电、气(燃气、蒸汽、氮气、压缩空气、真空),这些公用介质在生产过程中所占生产成本的比例根据产品、工艺的不同而有所不同。这些公用介质的管理应该引起所有企业的重视,如何规划设计、如何管理是企业管理的关键,本文将从公用工程的设计、规划、管理方面分别进行阐述,以供大家在实施中借鉴。

关键词：公用工程公用介质规划设计

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基于模糊PID的CDMO产品超声波清洗机电动机转速控制方法

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中国机械 2024年第9期 60-63页

作者：邓君重庆博腾制药科技股份有限公司

为提高CDMO产品超声波清洗机电动机转速控制效果，本文提出基于模糊PID的CDMO产品超声波清洗机电动机转速控制方法。首先，分析CDMO产品超声波清洗机电动机的模型结构，构建超声波清洗机电动机模型。然后，基于模糊PID完成清洗机电动机... 详细信息

为提高CDMO产品超声波清洗机电动机转速控制效果，本文提出基于模糊PID的CDMO产品超声波清洗机电动机转速控制方法。首先，分析CDMO产品超声波清洗机电动机的模型结构，构建超声波清洗机电动机模型。然后，基于模糊PID完成清洗机电动机转速控制器设计，以此实现电动机转速的自适应控制。最后，采用实验证明所提方法的先进性。测试结果表明：该方法的控制精准度明显优于传统电动机速度控制方法，且该方法具有较高的电动机转速控制稳定性。应用所提方法控制后，CDMO产品超声波清洗机电动机转速可在15s内达到理想状态，具有更大的应用价值。

关键词：电动机转速控制 CDMO产品超声波清洗机清洗机电动机模糊PID控制

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不同来源的呋塞米原料杂质研究

中国药物化学杂志 2024年第3期 217-223页

作者：茅关兴赵丽敏丁溪影雷江尚越王英杰李琦君闫冬上海医药工业有限公司上海美优制药有限公司沈阳达善医药科技有限公司

目的对不同厂家来源的呋塞米原料药进行晶型确证和杂质分析。方法采用XPRD射线粉末衍射分析仪、高效液相色谱仪对呋塞米原料药进行分析。结果与结论确认厂家A与厂家B的呋塞米原料药晶型与文献报道的晶型I一致。不同厂家生产的呋塞米... 详细信息

目的对不同厂家来源的呋塞米原料药进行晶型确证和杂质分析。方法采用XPRD射线粉末衍射分析仪、高效液相色谱仪对呋塞米原料药进行分析。结果与结论确认厂家A与厂家B的呋塞米原料药晶型与文献报道的晶型I一致。不同厂家生产的呋塞米原料药杂质类型和含量有所不同，注射级原料药的杂质个数和含量相对较低。研究结果对呋塞米产品的质量控制和临床用药安全具有重要意义。

关键词：呋塞米晶型杂质分析有关物质

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普卡那肽的合成工艺

合成化学 2024年

作者：付玉清张建松李新宇张利香深圳市健元医药科技有限公司深圳市健翔生物制药有限公司

由于普卡那肽序列第6～16位氨基酸的疏水性，使其容易形成β-折叠等二级结构，在固相合成过程中会导致偶联不完全等情况的发生，难以顺利合成，且现有的普卡那肽合成工艺存在操作复杂、成本高、杂质多、收率低等诸多问题，需对其合成工... 详细信息

由于普卡那肽序列第6～16位氨基酸的疏水性，使其容易形成β-折叠等二级结构，在固相合成过程中会导致偶联不完全等情况的发生，难以顺利合成，且现有的普卡那肽合成工艺存在操作复杂、成本高、杂质多、收率低等诸多问题，需对其合成工艺进行改进以满足工业化生产的需求。以Fmoc-Pro-OH、 HMP linker、 Fmoc-leu-OH及MBHA树脂为原料，通过固相合成法制备Fmoc-Leu-HMP-Pro-MBHA树脂，并依次接入普卡那肽序列中相应位置的保护氨基酸，制得线性肽树脂，经裂解、环化后得到普卡那肽粗品，再经纯化、冻干得到普卡那肽纯品。该工艺制备的普卡那肽总收率为64.20%，纯度为99.50%，最大单质为0.05%。本文通过在树脂与目标肽序中间加入HMP linker-Pro，有效地抑制了普卡那肽固相合成过程中的树脂缩聚现象，降低合成难度，减少杂质产生，提高产品质量。该法具有工业生产价值。

关键词：普卡那肽固相合成工艺优化树脂收缩工业化生产

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共药设计研究进展及浅析

中国临床药理学杂志 2024年第8期40卷 1226-1230页

作者：赵晶陈霞王峻梅杭州泰格医药科技股份有限公司浙江杭州310051

共药(codrug)是一类以2个或多个具有药理活性的药物分子以共价结合的方式形成的前药型化合物,在体内经过活化释放出原药发挥治疗作用。这种药物设计具有协同药效、降低药物不良反应发生率、改善稳定性和药代动力学特征、定向释放等特点... 详细信息

共药(codrug)是一类以2个或多个具有药理活性的药物分子以共价结合的方式形成的前药型化合物,在体内经过活化释放出原药发挥治疗作用。这种药物设计具有协同药效、降低药物不良反应发生率、改善稳定性和药代动力学特征、定向释放等特点,但随着制药技术的发展,这些特点逐渐被其他设计所替代。本文将通过对共药的特点及应用进行介绍,浅析此类药物在药物开发策略中的利弊和展望。

关键词：共药协同前药开发策略活性药物分子临床应用协同药效

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多肽酰肼偶联法合成戈舍瑞林

合成化学 2024年

作者：张建松李新宇付玉清张利香深圳市健元医药科技有限公司深圳市健翔生物制药有限公司

戈舍瑞林是一种在临床长期应用的促性腺激素释放激素药物，其目前报道的合成路线存在操作复杂、总收率低和重金属残留等缺点。本研究采用羟基树脂为起始树脂，活化成活泼羧酸树脂后与水合肼反应得到NH2NH-CO-OCH2-Resin结构，再依次偶... 详细信息

戈舍瑞林是一种在临床长期应用的促性腺激素释放激素药物，其目前报道的合成路线存在操作复杂、总收率低和重金属残留等缺点。本研究采用羟基树脂为起始树脂，活化成活泼羧酸树脂后与水合肼反应得到NH2NH-CO-OCH2-Resin结构，再依次偶联，得到的肽酰肼树脂用低浓度TFA切割后得到肽酰肼结构，最后用氰酸盐处理得到戈舍瑞林粗品，经过反相制备纯化得到高纯度的戈舍瑞林产品。采用多肽酰肼偶联法经过10次偶联合成戈舍瑞林，有效构建了肽序末端氨基脲结构，并确保D-Ser（t-Bu）侧链上t-Bu不被酸解脱除，所制备的戈舍瑞林总收率为50.11%，纯度为99.78%，最大单杂为0.09%。该方法反应条件温和，解决了重金属残留等问题，同时降低了合成的难度，收率明显提高，具有广泛的实用价值和应用前景。

关键词：戈舍瑞林促性腺激素释放激素酰肼偶联法固相合成多肽