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基于孟德尔随机化分析探讨凝血因子与肝细胞癌的因果关系

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海南医学院学报 2025年

作者：李炯汾胡梦玲林镛曾阳玲张衎张日云王挺帅王明刚毛德文广西中医药大学研究生院广西中医药大学第一附属医院肝病一区

目的：采用双样本孟德尔随机化（MR）方法探究凝血因子（vWF、ADAMTS13、APTT、FⅧ、FXI、FVII、FX、D-Dimer、Fibrinogen、Prothrombin、PAI-1、Protein C、Plasmin）与肝细胞癌发病风险之间的因果关系。方法：从已发表的全基因组关联... 详细信息

目的：采用双样本孟德尔随机化（MR）方法探究凝血因子（vWF、ADAMTS13、APTT、FⅧ、FXI、FVII、FX、D-Dimer、Fibrinogen、Prothrombin、PAI-1、Protein C、Plasmin）与肝细胞癌发病风险之间的因果关系。方法：从已发表的全基因组关联研究中获取13种凝血因子的遗传数据，肝细胞癌的数据来源于芬兰生物银行，采用使用逆方差加权法作为主要分析方法，辅以加权中位数法、MR-Egger回归法、简单模式、加权模式等分析。同时进行异质性检验、水平多效性分析、敏感性分析。多变量MR分析通过逆方差加权法矫正13种凝血因子的影响。结果：单变量MR结果显示，ADAMTS13、FXI、Prothrombin以及PAI-1均与HCC之间存在正向因果关系，Plasmin、vWF、APTT以及FVII均与HCC之间存在负向因果关系，其他凝血因子与肝细胞癌发生风险未存在因果关系（P>0.05）。敏感性分析结果表明因果关系稳健，孟德尔随机化-Egger截距分析未检测到潜在的水平多效性。多变量MR调整后，APTT与HCC的负相关仍然显著（OR=0.08，95%CI：0.01-0.87，P=0.037），ADAMTS13与HCC存在独立的正向因果关系（OR=1.84，95%CI：1.09-3.10，P=0.021）。反向MR结果未发现肝细胞癌与13种凝血因子存在因果关系。结论：本研究通过遗传学手段阐明了与肝细胞癌因果相关的凝血因子，为疾病干预提供了潜在的靶点，并有助于其早期筛查和预防。

关键词：孟德尔随机化凝血因子肝细胞癌

三七总皂苷调控破骨细胞外泌体中差异miRNA表达抑制成骨细胞铁死亡

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中国组织工程研究 2025年第19期29卷 4011-4021页

作者：陶红成曾平刘金富田照丁强李晁辉韦建杰李豪广西中医药大学广西壮族自治区南宁市530200 广西中医药大学第一附属医院广西壮族自治区南宁市530023 广西中医基础研究重点实验室广西壮族自治区南宁市530200

背景:激素性股骨头坏死多是由于长期大量使用激素所致,但具体的发病机制尚未明确,有待于进一步研究。目的:筛选出三七总皂苷干预破骨细胞来源外泌体中的差异miRNA,在此基础上构建成骨相关铁死亡调控网络,以探索激素性股骨头坏死发生的... 详细信息

背景:激素性股骨头坏死多是由于长期大量使用激素所致,但具体的发病机制尚未明确,有待于进一步研究。目的:筛选出三七总皂苷干预破骨细胞来源外泌体中的差异miRNA,在此基础上构建成骨相关铁死亡调控网络,以探索激素性股骨头坏死发生的潜在机制及研究方向。方法:MTT实验检测不同浓度地塞米松和不同质量浓度三七总皂苷对Raw264.7细胞系的毒性作用;抗酒石酸酸性磷酸酶染色和TUNEL染色检测三七总皂苷对破骨细胞抑制和凋亡的影响;从三七总皂苷干预的破骨细胞中提取外泌体,对外泌体进行测序找出差异表达miRNA,通过CytoScape 3.9.1构建并可视化差异表达的miRNA与mRNA间的调控网络;通过GO分析和KEGG分析筛选候选mRNA;最后筛选出铁死亡相关的差异基因,构建铁死亡相关基因的调控网络。结果与结论:①通过MTT实验确定了适合干预Raw264.7细胞的地塞米松浓度(0.1μmol/L)和三七总皂苷质量浓度(1736.85μg/mL);②三七总皂苷对破骨细胞有抑制作用并能促进其凋亡;③从破骨细胞来源外泌体样本中鉴定出20个差异miRNA,通过靶标mRNA预测出11种成骨相关的差异miRNA,并构建了4个上调的差异表达miRNA对应于155个下调的候选mRNA以及7个下调的差异表达miRNA对应于238个上调的候选mRNA的调控网络;④在差异基因中筛选出与铁死亡相关的基因24个,最终构建了12个网络(miR-98-5p/PTGS2,miR-23b-3p/PTGS2,miR-425-5p/TFRC,miR-133a-3p/TFRC,miR-185-5p/TFRC,miR-23b-3p/NFE2L2,miR-23b-3p/LAMP2,miR-98-5p/LAMP2,miR-182-5p/LAMP2,miR-182-5p/TLR4,miR-23b-3p/ZFP36,miR-182-5p/ZFP36)。这些结果表明三七总皂苷可能通过调控破骨细胞外泌体来源miRNA的表达来调节成骨细胞铁死亡,为激素性股骨头坏死的机制研究提供新的思路。

关键词：激素性股骨头坏死三七总皂苷破骨细胞外泌体铁死亡调控网络

超声引导下针刀松解黄韧带对兔退变腰椎间盘整合素α5、β1表达的影响

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中国组织工程研究 2025年第2期29卷 331-338页

作者：陈灿赵宇胡斌涵杜梦凡刘俊宁牛素生张燕福建中医药大学中医学院福建省福州市350122 福建中医药大学中医骨伤及运动康复教育部重点实验室福建省福州市350122

背景:针刀松解黄韧带可有效改善腰椎退行性患者的症状,超声引导可增加针刀松解的精准性,但针刀松解黄韧带后对退变椎间盘的具体影响及可能的机制尚待明确。目的:探讨超声引导下针刀松解黄韧带对兔腰椎间盘退变的作用。方法:取24只新西兰... 详细信息

背景:针刀松解黄韧带可有效改善腰椎退行性患者的症状,超声引导可增加针刀松解的精准性,但针刀松解黄韧带后对退变椎间盘的具体影响及可能的机制尚待明确。目的:探讨超声引导下针刀松解黄韧带对兔腰椎间盘退变的作用。方法:取24只新西兰兔,采用随机数字表法分为对照组(n=6)与造模组(n=18)。造模组采用横断L5/6、L6/7节段棘上、棘间韧带并保持站立姿势对腰椎施加轴向载荷的方式建立兔腰椎间盘退变模型,造模成功后再随机分为模型组、超声针刀组、假针刀组,每组6只,超声针刀组在超声引导下使用针刀松解L7/S1右侧黄韧带,假针刀组针刀入路同超声针刀组,但不松解黄韧带,1次/周,共4次。针刀干预后30 d,利用MRI观察L7/S1椎间盘髓核信号强度变化,苏木精-伊红染色观察L7/S1椎间盘形态变化,免疫组化染色检测L7/S1椎间盘髓核内Ⅰ,Ⅱ型胶原表达,RT-PCR、Western Blot检测L7/S1椎间盘中整合素α5、β1、p38、核因子κB的表达。结果与结论:①MRI成像显示,模型组兔椎间盘髓核呈灰-黑色,髓核灰度值明显低于对照组(P<0.01);超声针刀组兔椎间盘髓核亮度较模型组升高,髓核灰度值高于模型组(P<0.01);②苏木精-伊红染色显示,模型组髓核形状不规则,髓核细胞数量减少,细胞外基质被压缩,纤维环破裂,终板结构与边界不清,软骨细胞排列紊乱;与模型组相比,超声针刀组髓核细胞数量增多,纤维环破裂情况有改善,软骨终板细胞排列较为规则;③免疫组化染色显示,与对照组比较,模型组髓核内Ⅰ型胶原阳性表达增加(P<0.01),Ⅱ型胶原阳性表达减少(P<0.01);与模型组比较,超声针刀组髓核内Ⅰ型胶原阳性表达减少(P<0.01),Ⅱ型胶原阳性表达增加(P<0.01);④RT-PCR、Western Blot检测显示,与对照组比较,模型组兔椎间盘中整合素α5、整合素β1、p38、核因子κB的mRNA与蛋白表达均升高(P<0.01);与模型组比较,超声针刀组兔椎间盘中整合素α5、整合素β1、p38、核因子κB的mRNA与蛋白表达均降低(P<0.01);⑤结果表明,超声引导下针刀松解黄韧带可改善兔腰椎间盘退变程度,该作用与通过调控整合素α5、β1表达、抑制p38和核因子κB表达有关。

关键词：腰椎间盘退变针刀黄韧带超声引导整合素

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不同种族高血压与骨质疏松症之间的关系

中国组织工程研究 2025年第12期29卷 2614-2622页

作者：张艺博卢健棋毛美玲陈丽丹陆微张政张蕴力陈佳永广西中医药大学研究生院广西壮族自治区南宁市530000 广西中医药大学第一附属医院心内科国家中医心血管病临床医学研究中心分中心广西壮族自治区南宁市530000

背景:多项临床研究观察表明高血压与骨质疏松症之间存在密切关系,但是高血压与骨质疏松症的因果关系尚不清楚。目的:采用全面的两样本孟德尔随机化分析,分别确定亚洲人群和欧洲人群中高血压与骨质疏松症、多部位骨密度和伴有骨折的骨质... 详细信息

背景:多项临床研究观察表明高血压与骨质疏松症之间存在密切关系,但是高血压与骨质疏松症的因果关系尚不清楚。目的:采用全面的两样本孟德尔随机化分析,分别确定亚洲人群和欧洲人群中高血压与骨质疏松症、多部位骨密度和伴有骨折的骨质疏松症之间是否存在因果关系。方法:亚洲人群骨质疏松症数据通过日本生物银行获得,欧洲人群骨质疏松症数据从英国生物银行(UKBB)获得,高血压、多部位骨密度和伴有骨折的骨质疏松症数据均来自于FinnGen R10数据库。采用逆方差加权法、MR-Egger回归法、加权中位数法、加权模型法和简单模型法来研究亚洲人群和欧洲人群中高血压与骨质疏松症、多部位骨密度和伴有骨折的骨质疏松症之间的因果关系;应用综合敏感性分析验证结果的稳健性、异质性和水平多效性;通过Stsiger检测判断骨质疏松症与高血压之间有无反向因果关系。结果与结论:①在亚洲人群中,高血压与骨质疏松症之间没有显著的基因预测因果关系,高血压与跟骨骨密度之间呈正向因果关系;在欧洲人群中,高血压与骨质疏松症呈负向因果关系,与全身骨密度、跟骨骨密度、前臂骨密度及伴有骨折的骨质疏松症之间没有显著的因果关系;②通过Stsiger检测,判断亚洲人群和欧洲人群骨质疏松症、多部位骨密度和伴有骨折的骨质疏松症与高血压之间无反向因果关系;③结果证实:高血压与骨质疏松症之间存在因果关系,即在亚洲人群中,高血压与跟骨骨密度呈正向因果关系;在欧洲人群中,高血压与骨质疏松症呈负向因果关系,但未发现反向因果关联。

关键词：高血压骨质疏松症孟德尔随机化因果关系骨密度骨折

细胞自噬在脑缺血损伤中的作用及中药调控机制

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中国组织工程研究 2025年第8期29卷 1650-1658页

作者：周盼盼崔应麟张文涛王姝瑞陈佳慧杨潼河南中医药大学第二临床医学院河南省郑州市450002 河南省中医院河南省郑州市450002

背景:研究表明缺血诱发的细胞自噬失调是脑损伤的关键因素,自噬相关基因6、微管相关蛋白轻链3、p62等自噬关键蛋白参与神经元轴突变性、死亡、细胞内稳态维持等过程,对神经功能的恢复起重要作用。目的:综述细胞自噬在脑缺血损伤中的作... 详细信息

背景:研究表明缺血诱发的细胞自噬失调是脑损伤的关键因素,自噬相关基因6、微管相关蛋白轻链3、p62等自噬关键蛋白参与神经元轴突变性、死亡、细胞内稳态维持等过程,对神经功能的恢复起重要作用。目的:综述细胞自噬在脑缺血损伤中的作用及中药调控机制的研究进展。方法:第一作者以“缺血性中风,脑组织损伤,细胞自噬,信号通路,中药,复方,萜类,生物碱,黄酮,皂苷,木脂素,苯酞类等”为中文检索词,以“Ischemic stroke,brain tissue damage,cellular autophagy,signaling pathways,traditional Chinese medicine,compounds,terpenoids,alkaloids,flavonoids,saponins,lignans,phthalates”为英文检索词,检索2016年1月至2024年2月中国知网和PubMed数据库中有关细胞自噬在脑缺血损伤中的作用及中药调控机制的文献,排除与文章相关性不高、重复及过时的文献。共检索出1746篇相关文献,最终纳入92篇文献进行综述。结果与结论:大量文献研究证实,细胞自噬在脑缺血损伤中具有重要作用,适度的自噬可促进细胞存活,过度自噬则加重脑损伤;而中药可在脑缺血的不同时期,通过调节PI3K/Akt/mTOR、AMPK-mTOR及丝裂原激活蛋白激酶等信号通路,调节自噬相关蛋白表达,抑制神经元坏死、凋亡,发挥神经保护作用。

关键词：脑缺血损伤细胞自噬中医药作用机制研究进展

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中药单体调控铁死亡对抗心肌缺血再灌注损伤

中国组织工程研究 2025年第20期29卷 4333-4340页

作者：申晓秋王振涛邱月清宋成昊河南中医药大学第二临床医学院河南省郑州市450002 河南省中医院河南省郑州市450002

背景:铁死亡是一种铁依赖性脂质过氧化引起的程序性细胞死亡方式,涉及铁超载、脂质过氧化、内质网应激等多种过程。研究发现,铁死亡与心肌缺血再灌注损伤发生发展密切相关,已成为心肌缺血再灌注损伤治疗新的靶点与视点。中药具有多靶点... 详细信息

背景:铁死亡是一种铁依赖性脂质过氧化引起的程序性细胞死亡方式,涉及铁超载、脂质过氧化、内质网应激等多种过程。研究发现,铁死亡与心肌缺血再灌注损伤发生发展密切相关,已成为心肌缺血再灌注损伤治疗新的靶点与视点。中药具有多靶点、多层次、不良反应少等优势,在心肌缺血再灌注损伤治疗领域效果显著,影响深远。目的:以铁死亡为切入点,对近年来研究中出现的葛根素、白藜芦醇、川芎嗪、黄芪甲苷Ⅳ等中药单体调控铁死亡抗心肌缺血再灌注损伤的研究进展进行系统阐述和总结。方法:以“铁死亡,心肌损伤,心肌缺血再灌注损伤,信号通路,中药单体,黄酮,多酚类,生物碱,萜类,醌类”为中文检索词,以“Iron death,myocardial injury,myocardial ischemia-reperfusion,signaling pathways,traditional Chinese medicine monomer,flavonoids,polyphenols,alkaloids,terpenes,quinones”为英文检索词,检索中国知网和PubMed数据库2013年1月至2024年6月发表的有关铁死亡与心肌缺血再灌注损伤及中药单体调控机制的文献,排除与研究相关性不高、重复及过时的文献。共检索出1524篇相关文献,最终纳入76篇文献进行综述分析。结果与结论:①大量动物和细胞实验研究表明,铁死亡在心肌缺血再灌注损伤的发生及进展中发挥重要作用;②中药单体如黄芩苷、白藜芦醇、川芎嗪等可调节铁代谢,减少铁沉积,抑制心肌细胞铁死亡;牡荆素、槲皮素及红景天苷等可改善线粒体功能,提高细胞抗氧化能力,减轻心肌缺血再灌注损伤;③中药单体可通过调节溶质载体家族7成员11/谷胱甘肽过氧化物酶4、二氢乳酸脱氢酶/辅酶Q10、环氧合酶2/前列腺素E2、单磷酸腺苷活化蛋白激酶等铁死亡相关信号通路,对抗心肌缺血再灌注损伤,减少心肌细胞铁死亡。

关键词：铁死亡心肌缺血再灌注损伤信号通路中药单体作用机制工程化组织构建

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缺血性脑损伤中铁死亡及中药干预调控的作用与机制

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中国组织工程研究 2025年第17期29卷 3675-3683页

作者：周盼盼杨潼王姝瑞崔应麟河南中医药大学第二临床医学院河南省郑州市450002 河南省中医院河南省郑州市450002

背景:铁死亡是一种铁依赖性脂质过氧化调控的程序性细胞死亡方式,与缺血性脑损伤的发生、发展及转归密切相关。近年来,随着对铁死亡研究的不断深入,发现中药复方、中药单体可通过减轻铁超载、减少活性氧产生、调控脂质合成等方式调节铁... 详细信息

背景:铁死亡是一种铁依赖性脂质过氧化调控的程序性细胞死亡方式,与缺血性脑损伤的发生、发展及转归密切相关。近年来,随着对铁死亡研究的不断深入,发现中药复方、中药单体可通过减轻铁超载、减少活性氧产生、调控脂质合成等方式调节铁死亡,减轻脑缺血损伤,促进神经功能恢复。目的:探讨铁死亡与缺血性脑损伤的关系及中药调控铁死亡治疗缺血性脑损伤的作用机制。方法:以“铁死亡,缺血性中风,脑损伤,活性氧,脂质代谢,中药复方,萜类,黄酮,酚类,生物碱,苯酞类等”为中文检索词,以“Iron death,ischemic stroke,brain injury,reactive oxygen species,lipid metabolism,traditional Chinese medicine formulas,terpenes,flavonoids,phenols,alkaloids,phthalides,etc”为英文检索词,检索2018年1月至2024年5月中国知网和PubMed数据库中有关铁死亡与缺血性脑损伤及中药调控机制的文献,排除与文章相关性不高及重复、过时的文献。共检索出1526篇相关文献,最终纳入87篇文献进行综述。结果与结论:大量实验研究证实,铁死亡在缺血性脑损伤中具有重要作用,中医方药可通过多种方式调节铁死亡,如三七总皂苷可调节铁代谢,抑制脂质过氧化;香芹酚通过增加谷胱甘肽过氧化物酶4表达,抑制神经元铁死亡;中药复方和单体有效成分可调控铁死亡相关通路——谷胱甘肽/谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)、核因子E2相关因子2(Nrf2)/血红素加氧酶1(HO-1)、铁死亡抑制蛋白1(FSP1)/CoQ10及鸟苷三磷酸环水解酶1(GCH1)/四氢生物喋呤(BH4)等,减少神经元损伤和死亡,发挥脑保护作用。

关键词：铁死亡缺血性脑损伤信号通路中医药作用机制

机器学习识别激素性股骨头坏死中线粒体自噬诊断标志物及免疫浸润分析

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中国组织工程研究 2025年第11期29卷 2402-2410页

作者：黄柯琪陈跃平陈尚桐李加根广西中医药大学附属瑞康医院广西壮族自治区南宁市530000

背景:线粒体自噬和激素性股骨头坏死的发生、发展关系密切,但具体生物标志物及调控机制尚未明确。目的:通过机器学习算法识别激素性股骨头坏死中线粒体自噬的关键标志物及免疫浸润分析。方法:从GEO数据库下载股骨头坏死数据集GSE123568... 详细信息

背景:线粒体自噬和激素性股骨头坏死的发生、发展关系密切,但具体生物标志物及调控机制尚未明确。目的:通过机器学习算法识别激素性股骨头坏死中线粒体自噬的关键标志物及免疫浸润分析。方法:从GEO数据库下载股骨头坏死数据集GSE123568和GSE74089,分别作为训练集和验证集,在激素性股骨头坏死组和对照组之间选择差异表达基因,进行加权共表达分析。从MitoCarta 3.0数据库下载线粒体自噬相关基因,然后与差异基因和模块基因取交集。利用两种机器学习算法鉴定激素性股骨头坏死线粒体自噬关键基因,利用外部验证集进行验证。采用CIBERSORT和免疫浸润分析免疫细胞占比,单样本基因集富集分析线粒体自噬基因与免疫细胞的相关性分析。结果与结论:①差异分析共获得1163个差异基因,其中有663个上调基因和500个下调基因;加权共表达分析鉴定出4个相关模块,共1412个模块基因;②最终与线粒体自噬基因取交集初步筛选出39个交叉基因可能是疾病相关线粒体自噬基因;GO富集分析结果显示,生物过程主要涉及血红素代谢、线粒体运输、核苷酸双磷酸代谢和硫酯代谢过程,细胞组分主要涉及线粒体基质、线粒体外膜、细胞器外膜和线粒体内膜,分子功能主要涉及脂肪酸连接酶活性、铁-硫簇结合和辅酶A连接酶活性;KEGG富集分析结果共映射出6条通路,主要涉及脂肪酸降解、线粒体自噬、丁酸代谢、脂肪酸生物合成和辅因子生物合成;③经LASSO回归和随机森林算法分析最终得到4个核心基因(ALDH5A1、FBXL4、MCL1和STOM),4个核心基因和诊断列线图外部验证集的受试者工作特征曲线均大于0.9;④激素性股骨头坏死发生发展与活化的树突状细胞、骨髓来源的抑制性细胞、调节性T细胞和中心记忆CD8T细胞等免疫细胞有关;⑤结果显示,4个关键的线粒体自噬基因ALDH5A1、FBXL4、MCL1和STOM通过破骨细胞分化和免疫机制在激素性股骨头坏死进展中发挥关键作用,均具有较好的疾病预测效果,可能作为激素性股骨头坏死诊断和治疗的生物标志物。

关键词：激素性股骨头坏死线粒体自噬机器学习免疫细胞浸润关键标志物

加味十宝汤对肾精亏虚型男性迟发性性腺功能减退症合并糖尿病患者血清性激素水平的影响

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中国实验方剂学杂志 2025年第1期 227-233页

作者：单意陈少康史振滏徐海锋路艺宁夏医科大学中医学院银川市中医医院

目的：观察加味十宝汤对肾精亏虚型男性迟发性性腺功能减退症合并糖尿病患者血清性激素水平的影响。方法：选取2022年10月至2023年10月就诊于银川市中医医院符合标准的肾精亏虚型男性迟发性性腺功能减退症合并糖尿病患者60例，随机分为... 详细信息

目的：观察加味十宝汤对肾精亏虚型男性迟发性性腺功能减退症合并糖尿病患者血清性激素水平的影响。方法：选取2022年10月至2023年10月就诊于银川市中医医院符合标准的肾精亏虚型男性迟发性性腺功能减退症合并糖尿病患者60例，随机分为观察组与对照组各30例。两组均维持降糖、调脂等原有治疗手段，观察组予加味十宝汤治疗，对照组予十一酸睾酮胶囊治疗，疗程12周。比较两组治疗前后中医证候评分、中老年男性雄激素部分缺乏综合征（PADAM）症状积分、糖代谢相关指标[空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）、糖化血红蛋白（HbA1c）]、血清性激素指标[性激素结合球蛋白（SHBG）、游离睾酮（FT）、总睾酮（TT）、催乳素（PRL）、促黄体生成素（LH）、促卵泡生成素（FSH）、雌二醇（E2）]的变化，并进行安全性评价。结果：（1）临床疗效比较。治疗后与对照组比较，两组患者临床疗效相当，差异无统计学意义（。2）中医证候评分、PADAM症状积分比较。与本组治疗前比较，治疗后两组患者中医证候评分、PADAM症状积分均显著降低（P中医证候评分、PADAM症状积分降低更明显（P<0.05）。（3）糖代谢相关指标比较。与本组治疗前比较，治疗后两组患者FPG、2 h PG、HbA1c水平均显著降低（P<0.01）；治疗后组间比较，两组患者FPG、2 h PG、HbA1c水平差异无统计学意义。（4）血清性激素指标比较。与本组治疗前比较，治疗后两组患者血清FT、TT、PRL、LH、FSH水平均显著上升（P<0.01）,E2水平显著降低（P<0.01）；治疗后组间比较，两组之间FT、TT、PRL、LH、FSH、E2水平差异无统计学意义。治疗前后两组患者SHBG指标组内及组间比较差异均无统计学意义。临床观察过程中两组患者均未见明显不良反应。结论：加味十宝汤能明显改善肾精亏虚型男性迟发性性腺功能减退症合并糖尿病患者的临床症状，降低血糖，提高性激素水平，其机制可能是通过抑制脂肪细胞中芳香化酶的转化作用，促进促性腺激素释放激素的生成，调节下丘脑-垂体-性腺轴功能而实现的。

关键词：迟发性性腺功能减退症糖尿病加味十宝汤十一酸睾酮胶囊肾精亏虚型