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TSTA3基因通过MAPK-ERK通路及下游基质金属蛋白酶2、9促进食管癌侵袭的实验研究

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中华病理学杂志 2022年第1期51卷 50-52页

作者：徐恩伟杨洁张玲山西省肿瘤医院病理科太原030013 山西医科大学第二医院消化科太原030001 山西医科大学基础医学院病理学教研室太原030001

目的探讨TSTA3基因在食管鳞状细胞癌(ESCC)侵袭中的作用及相关机制。方法选择ESCC细胞KYSE150、ECA109,构建过表达TSTA3基因的KYSE150-TSTA3-WT组和ECA109-TSTA3-WT组,以及空白对照组(KYSE150-NC组和ECA109-NC组)。对各组细胞进行转录组测序,依据KEGG数据库进行差异基因的富集分析。蛋白质印迹法和免疫组织化学法检测目标蛋白的表达,划痕实验检测细胞迁移能力,Transwell实验检测细胞侵袭能力,明胶酶谱法检测基质金属蛋白酶(MMP)活性。结果TSTA3基因过表达对ESCC细胞的增殖无明显影响,但可以增强ESCC细胞的侵袭能力(P<0.05)。TSTA3过表达前后KYSE150细胞的转录组测序共鉴定出817种基因表达上调,584种基因表达下调,差异基因主要富集在细胞外基质-受体相互作用、Jak-STAT通路、苯丙氨酸代谢、MAPK信号通路等(P<0.05)。与对照组相比,过表达野生型TSTA3基因的ECA109和KYSE150细胞中p-ERK蛋白表达水平增高,用MAPK-ERK通路抑制剂U0126处理后,p-ERK蛋白表达水平降低,且U0126处理可逆转TSTA3过表达引起的促侵袭、迁移能力(P<0.05)。MMP2和MMP9在TSTA3过表达的KYSE150、ECA109中表达增高,活性增加;U0126处理后MMP2及MMP9蛋白表达显著降低,活性下降(P<0.05)。结论TSTA3基因可能通过MAPK-ERK通路作用于MMP2及MMP9发挥促进ESCC细胞侵袭、迁移的作用。

关键词： ERK通路食管鳞状细胞癌基质金属蛋白酶2 MMP2 侵袭能力细胞侵袭 U0126 MAPK信号通路

miR-154-5p调控CUL2对子宫颈癌裸鼠模型的抑制作用研究

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中华妇产科杂志 2022年第5期57卷 374-379页

作者：张宏蕾李亚芹拜莹王秀婷卫怡妙王淑玲李嘉荣温松泉李琦赵卫红山西医科大学基础医学院病理学与病理生理学教研室太原030001 山西医科大学第二临床医学院妇产科学教研室太原030001 山西医科大学基础医学院生物化学与分子生物学教研室太原030001 山西医科大学公共卫生学院流行病学教研室太原030001 山西医科大学第二医院妇产科太原030001

目的探讨微小RNA 154-5p(miR-154-5p)调控枯灵素2(CUL2)对子宫颈癌裸鼠模型的抑制作用。方法(1)采用慢病毒转染技术,建立并筛选稳定过度表达miR-154-5p的子宫颈癌SiHa细胞株(miR-154-5p-OE组),以转染慢病毒空载体的SiHa细胞作为对照组(m... 详细信息

目的探讨微小RNA 154-5p(miR-154-5p)调控枯灵素2(CUL2)对子宫颈癌裸鼠模型的抑制作用。方法(1)采用慢病毒转染技术,建立并筛选稳定过度表达miR-154-5p的子宫颈癌SiHa细胞株(miR-154-5p-OE组),以转染慢病毒空载体的SiHa细胞作为对照组(miR-154-5p-CO组),实时荧光定量PCR(qRT-PCR)技术检测两组细胞中miR-154-5p和CUL2 mRNA的表达。将两组SiHa细胞悬液接种于裸鼠皮下,建立裸鼠皮下移植瘤模型,测量移植瘤体积。49 d后处死miR-154-5p-OE组和miR-154-5p-CO组裸鼠,剥离移植瘤,采用qRT-PCR技术、蛋白印迹(western blot)法和免疫组化法检测两组裸鼠移植瘤组织中miR-154-5p及CUL2 mRNA和蛋白的表达。(2)建立并筛选miR-154-5p与CUL2同时稳定过度表达的SiHa细胞株(CUL2-OE组),以转染过度表达miR-154-5p载体和空基因序列载体的SiHa细胞作为对照组(CUL2-CO组),进行功能回复实验,qRT-PCR技术检测两组细胞中CUL2 mRNA的表达。将两组SiHa细胞悬液接种于裸鼠皮下,建立裸鼠皮下移植瘤模型,测量移植瘤体积。(3)将miR-154-5p-CO组和miR-154-5p-OE组带有绿色荧光蛋白(GFP)的SiHa细胞悬液注射于裸鼠尾静脉内,建立裸鼠转移瘤模型,60 d后处死裸鼠,解剖肝、脾、肺、肾、子宫,采用小动物活体光学成像系统检测各器官的GFP信号强度。结果(1)与对照miR-154-5p-CO组SiHa细胞比较,miR-154-5p-OE组SiHa细胞中miR-154-5p表达水平显著升高(分别为1.00±0.23、22.30±16.29;t=3.92,P=0.001),CUL2 mRNA表达水平显著下降(分别为1.00±0.95、0.62±0.07;t=9.67,P<0.001)。接种49 d后,与对照miR-154-5p-CO组裸鼠比较,miR-154-5p-OE组裸鼠移植瘤体积显著缩小[分别为(554.6±108.3)、(84.9±47.4)mm3;t=4.17,P<0.001];miR-154-5p-OE组裸鼠移植瘤组织中miR-154-5p表达水平显著升高(P<0.001),CUL2 mRNA和蛋白的表达水平均显著下降(P均<0.01)。(2)功能回复实验中,与CUL2-CO组SiHa细胞比较,CUL2-OE组SiHa细胞中CUL2 mRNA表达水平显著升高(分别为1.00±0.17、6.24±0.88;t=10.13,P<0.001)。接种31 d后,与对照CUL2-CO组裸鼠比较,CUL2-OE组裸鼠移植瘤体积显著增大[分别为(4.5±0.4)、(18.4±6.5)mm^(3);t=2.64,P=0.020]。(3)60 d后处死肿瘤转移模型裸鼠,空白组、miR-154-5p-CO组、miR-154-5p-OE组裸鼠的肝、脾、肺、肾、子宫的GFP信号强度分别比较,差异均有统计学意义(P均<0.001);且与miR-154-5p-CO组相比,miR-154-5p-OE组裸鼠的肺、子宫的GFP信号强度均显著下降(P均<0.001)。结论miR-154-5p可通过靶向调控CUL2在裸鼠体内发挥抑制子宫颈癌的作用,miR-154-5p可作为子宫颈癌治疗的潜在靶点。

关键词：裸鼠移植瘤 SiHa细胞灵素微小RNA mRNA表达水平裸鼠模型瘤模型子宫颈癌

CXC趋化因子配体8促进结直肠癌微环境中M2型巨噬细胞趋化及浸润

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中国生物化学与分子生物学报 2022年第4期38卷 495-504页

作者：高书华柴欣悦刘杭丰成敏蓉郑锦秀邵莹杨涛山西医科大学基础医学院生物化学与分子生物学教研室太原030001 山西医科大学基础医学院药理学教研室太原030001 山西医科大学基础医学院病理生理学教研室太原030001 山西医科大学细胞生理学教育部重点实验室太原030001

CXC趋化因子配体8(CXC chemokine ligand 8,CXCL8)在结直肠癌等多种肿瘤中高表达,并促进肿瘤恶性进展。研究发现,结直肠癌微环境中有大量M2型巨噬细胞浸润,但CXCL8是否影响M2型巨噬细胞的浸润及其潜在机制尚未可知。本文旨在探讨CXCL8... 详细信息

CXC趋化因子配体8(CXC chemokine ligand 8,CXCL8)在结直肠癌等多种肿瘤中高表达,并促进肿瘤恶性进展。研究发现,结直肠癌微环境中有大量M2型巨噬细胞浸润,但CXCL8是否影响M2型巨噬细胞的浸润及其潜在机制尚未可知。本文旨在探讨CXCL8对结直肠癌中M2型巨噬细胞浸润及趋化作用的影响。本研究首先分析了TCGA数据库结直肠癌样本中CXCL8表达水平及免疫细胞浸润情况,并在临床组织中进行验证。随后Western印迹及qRT-PCR检测5种结直肠癌细胞株CXCL8的表达情况。佛波酯(PMA)及IL-4诱导THP-1至M2型巨噬细胞后,与HCT116、SW480细胞及过表达CXCL8的HCT116(CXCL8/HCT116)、SW480(CXCL8/SW480)共培养,检测M2型巨噬细胞趋化情况。白细胞介素1β(IL-1β)处理HCT116、SW480细胞,检测CXCL8表达情况,与M2型巨噬细胞共培养,分析趋化结果。结果显示,患者癌组织CXCL8表达高于癌旁组织,CXCL8高表达癌组织中存在更多M2型巨噬细胞浸润;IL-1β作用于HCT116或SW480后,CXCL8的mRNA及蛋白质表达水平升高(P<0.05)。Transwell实验证实,CXCL8趋化M2型巨噬细胞(P<0.05)。综上所述,结直肠癌细胞中CXCL8可由IL-1β诱导产生,CXCL8表达增加能够促进M2型巨噬细胞的趋化,结直肠癌微环境中M2型巨噬细胞大量浸润可能与CXCL8表达升高有关。

关键词： CXC趋化因子配体8(CXCL8) 巨噬细胞趋化结直肠癌白细胞介素1

自噬促进IL-1β诱导的大鼠INS-1胰岛β细胞凋亡

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中国药理学通报 2019年第11期35卷 1564-1569页

作者：宋峰王瑾王丽焦向英山西医科大学基础医学院生理学系山西太原030001 山西医科大学基础医学院病理学教研室山西太原030001

目的观察自噬在IL-1β促进INS-1胰岛β细胞凋亡中的作用。方法体外培养大鼠INS-1胰岛β细胞株,给予不同浓度IL-1β干预,用CCK-8法检测在不同作用时间点INS-1细胞的存活率;用Western blot技术检测不同IL-1β浓度下自噬相关蛋白LC3、Bec... 详细信息

目的观察自噬在IL-1β促进INS-1胰岛β细胞凋亡中的作用。方法体外培养大鼠INS-1胰岛β细胞株,给予不同浓度IL-1β干预,用CCK-8法检测在不同作用时间点INS-1细胞的存活率;用Western blot技术检测不同IL-1β浓度下自噬相关蛋白LC3、Beclin1、P62的表达水平;Western blot法和流式细胞术检测INS-1细胞的凋亡水平。结果 IL-1β可以降低INS-1细胞的存活率,且呈浓度及时间依赖性( P <0.05, P <0.01)。与对照组相比,随着IL-1β浓度的增高,INS-1细胞凋亡水平逐渐升高( P <0.05),且细胞自噬水平也随着IL-1β浓度的增高而逐渐增高(自噬相关蛋白LC3、Beclin1表达上升,P62降低, P <0.05)。采用自噬激动剂雷帕霉素预处理细胞上调自噬可进一步增加IL-1β诱导的细胞凋亡,而用自噬抑制剂3-MA预处理抑制细胞自噬后则可逆转IL-1β诱导的INS-1胰岛细胞凋亡。结论 IL-1β通过诱导自噬增加促进INS-1胰岛β细胞凋亡。

关键词：糖尿病 IL-1β β细胞凋亡自噬存活率

钙连蛋白(CNX)通过促进MHC Ⅰ表达增强CD8^(+)T细胞对结直肠癌细胞的杀伤作用

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细胞与分子免疫学杂志 2022年第2期38卷 97-102页

作者：杨婷郑锦秀高书华成敏蓉薛宇彤邵莹李逸涵杨涛山西医科大学基础医学院生物化学与分子生物学教研室山西太原030001 山西医科大学基础医学院药理学教研室山西太原030001 山西医科大学基础医学院病理山西太原030001 山西医科大学第一临床医学院山西太原030001 山西医科大学细胞生理学教育部重点实验室山西太原030001

目的分析钙连蛋白(CNX)在结直肠癌(CRC)的异常表达对免疫细胞杀伤作用的影响及分子机制。方法免疫组织化学染色检测组织芯片102对CRC及癌旁组织的CNX的表达;在人HCT-15细胞过表达CNX,在人SW480细胞采用小干扰RNA敲低CNX表达,Western blo... 详细信息

目的分析钙连蛋白(CNX)在结直肠癌(CRC)的异常表达对免疫细胞杀伤作用的影响及分子机制。方法免疫组织化学染色检测组织芯片102对CRC及癌旁组织的CNX的表达;在人HCT-15细胞过表达CNX,在人SW480细胞采用小干扰RNA敲低CNX表达,Western blot法检测主要组织相容性复合体Ⅰ(MHCⅠ)蛋白表达;将过表达CNX的慢病毒感染CT-26小鼠结肠癌细胞,并与脾脏分离的CD8^(+)T细胞共培养,利用细胞毒性试剂盒检测CD8^(+)T细胞对CT-26细胞的杀伤作用,ELISA检测γ干扰素(IFN-γ)与肿瘤坏死因子α(TNF-α)分泌的变化。结果CNX在结直肠癌组织的表达低于癌旁组织;HCT-15细胞过表达CNX后,MHCⅠ的蛋白水平升高:敲低SW480细胞CNX,MHCⅠ表达水平下降。过表达CNX可增强CD8T细胞对CT-26细胞的杀伤能力,且培养液上清中IFN-γ与TNF-α的含量增加。结论CNX可通过促进结直肠癌细胞MHCⅠ表达,增强CD8^(+)T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。

关键词：钙连蛋白(CNX) MHCⅠ CD8^(+)T细胞结直肠癌免疫逃逸

脂联素抑制β1-肾上腺素受体自身抗体诱导的大鼠H9c2心肌细胞自噬流下降

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中国病理生理杂志 2020年第5期36卷 796-802页

作者：孙聪郭帅宁娜侯晓鸿王昌图原媛王晓晖王丽山西医科大学基础医学院病理学教研室山西太原030001 山西医科大学基础医学院形态学实验室山西太原030001

目的:观察脂联素抑制β1-肾上腺素受体(β1-AR)自身抗体(β1-AA)诱导的大鼠心肌细胞自噬流下降的作用及机制。方法:SD大鼠随机分为免疫组和对照(control)组,每组6只;H9c2大鼠心肌细胞分为control组、β1-AA组、β1-AA+脂联素组、脂联素... 详细信息

目的:观察脂联素抑制β1-肾上腺素受体(β1-AR)自身抗体(β1-AA)诱导的大鼠心肌细胞自噬流下降的作用及机制。方法:SD大鼠随机分为免疫组和对照(control)组,每组6只;H9c2大鼠心肌细胞分为control组、β1-AA组、β1-AA+脂联素组、脂联素组、β1-AA+脂联素+Compound C组和β1-AA+Compound C组。合成β1-AR细胞外第2环(β1-AR-ECII)抗原肽段,主动免疫SD大鼠并采用亲和层析法纯化大鼠血清中β1-AA;CCK-8法检测H9c2心肌细胞活力;real-time PCR检测心肌细胞LC3B和beclin-1的m RNA水平;Western blot检测心肌细胞LC3-II、P62、AMP活化蛋白激酶(AMPK)和磷酸化AMPK(p-AMPK)的蛋白水平。结果:与control组相比,10μg/L脂联素预处理可显著抑制β1-AA诱导的心肌细胞活力下降(P<0.05);脂联素预处理可显著逆转β1-AA诱导的心肌细胞LC3B和beclin-1 m RNA水平下降、LC3-II蛋白表达水平下降及P62蛋白的累积(P<0.05);脂联素可逆转β1-AA诱导的心肌细胞AMPK磷酸化水平下降(P<0.05)。加入AMPK抑制剂Compound C预处理,脂联素则不能逆转β1-AA诱导的心肌细胞LC3B和beclin-1 m RNA及LC3-II蛋白水平降低(P<0.05),但仍可减少P62蛋白累积(P<0.05)。结论:脂联素抑制β1-AA诱导的H9c2大鼠心肌细胞自噬流降低,其机制部分依赖AMPK途径。

关键词：脂联素 β1-肾上腺素受体自身抗体自噬 AMP活化蛋白激酶心肌细胞

胃癌组织中PD-L1蛋白表达和基因扩增的相关性

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中华病理学杂志 2018年第8期47卷 597-602页

作者：刘洋王晋芬李雪薇步鹏白玮李灵敏山西医科大学基础医学院病理学教研室太原030001 山西省肿瘤医院病理科

目的探讨胃癌中程序性死亡分子配体1（PD-L1）蛋白表达和基因扩增的相关性及与临床病理特征的相关关系。方法选取山西省肿瘤医院2011年有完整随访资料和临床病理资料的胃癌患者247例，应用免疫组织化学（IHC）标记及荧光原位杂交（FISH... 详细信息

目的探讨胃癌中程序性死亡分子配体1（PD-L1）蛋白表达和基因扩增的相关性及与临床病理特征的相关关系。方法选取山西省肿瘤医院2011年有完整随访资料和临床病理资料的胃癌患者247例，应用免疫组织化学（IHC）标记及荧光原位杂交（FISH）技术检测胃癌组织中PD-L1蛋白表达和基因扩增情况。结果（1）PD-L1蛋白表达与胃癌临床病理特征的关系：在胃癌组织，肿瘤细胞中PD-L1蛋白表达阳性率为25.9%（64/247），肿瘤浸润免疫细胞（IC）中PD-L1蛋白表达阳性率为26.7%（66/247），两者表达具有相关性（P〈0.01），肿瘤细胞中PD-L1表达与分化程度和肿瘤直径有相关性（P〈0.05），免疫细胞中PD-L1表达与有无脉管癌栓有相关性（P〈0.05）。（2）PD-L1基因扩增与胃癌临床病理特征的关系：FISH检测PD-L1基因扩增率为19.0%（47/247）。PD-L1基因扩增与年龄、胃大/小弯、肿瘤部位、肿瘤直径及淋巴结转移有相关性（P〈0.05）。（3）IHC检测的肿瘤细胞中PD-L1蛋白表达与FISH检测的PD-L1基因扩增，两种检测方法阳性符合率为25.0%（16/64），阴性符合率为83.0%（152/183），总符合率为68.0%（168/247），IHC和FISH检测结果一致性较差（P＝0.157）。（4）单因素生存分析：肿瘤细胞中PD-L1蛋白表达与预后呈负相关关系，免疫细胞中PD-L1蛋白表达和PD-L1基因扩增与预后均没有明显相关性。脉管癌栓、肿瘤直径、浸润深度和淋巴结转移均是胃癌的不良预后因素（P〈0.05）。（5）多因素Cox回归分析：肿瘤细胞中PD-L1蛋白表达、浸润深度和淋巴结转移均为影响胃癌预后的独立危险因素（P〈0.05）。结论胃癌中PD-L1蛋白表达与基因扩增一致性较差；PD-L1蛋白表达提示预后较差；PD-L1基因扩增与预后无明显相关性。

关键词：胃肿瘤基因扩增预后 PD-L1

大鼠坐骨神经损伤后所致的TRPV1过度表达干预轴突的再生修复

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中华病理学杂志 2017年第12期46卷 847-852页

作者：白娟张杨王亚芳兰婧李夏青山西医科大学基础医学院病理生理学教研室太原030001

目的探讨局部阻断瞬时受体电位阳离子通道亚家族成员V1（TRPV1）表达或功能对大鼠坐骨神经离断伤后轴突再生修复的影响.方法成年雄性SD大鼠24只,分为4组：正常对照组,单纯损伤组,损伤＋AMG-517150μg/kg组及损伤＋AMG-517300μg/kg组... 详细信息

目的探讨局部阻断瞬时受体电位阳离子通道亚家族成员V1（TRPV1）表达或功能对大鼠坐骨神经离断伤后轴突再生修复的影响.方法成年雄性SD大鼠24只,分为4组：正常对照组,单纯损伤组,损伤＋AMG-517150μg/kg组及损伤＋AMG-517300μg/kg组.在坐骨神经离断损伤的同时,行背根神经节周围注射,用药组注射不同浓度AMG-517,单纯损伤组仅注射等体积溶剂.2周后分别采用酶联免疫吸附测定、Western blot、环氧树脂-半薄切片（1μm）-甲苯胺蓝染色对脊髓后角钙调素基因相关多肽（calcitonin gene-related peptide,CGRP）释放、背根神经节局部TRPV1表达及坐骨神经轴突再生数量和局部微环境变化进行检测.结果（1）背根神经节周围注射AMG-517可有效阻断脊髓背角CGRP的释放、阻断TRPV1的功能,对照组CGRP为0.15ng/g,单纯损伤组为0.17ng/g,AMG-517150μg/kg组为0.09ng/g,AMG-517300μg/kg组为0.11ng/g（P〈0.01）;（2）局部阻断TRPV1表达或功能可促进坐骨神经损伤后近端神经轴突的再生（P〈0.01）;（3）AMG-517可使背根神经节TRPV1的表达下调（P〈0.01）.结论（1）周围神经损伤后所引起的TRPV1过度表达或激活可影响周围神经损伤后再生;（2）降低或阻断神经损伤后TRPV1的过度表达或激活有助于周围神经损伤后的修复.

关键词：创伤神经系统神经节脊神经再生 TRPV阳离子通道 TRPV1阻断剂

共刺激分子B7H3、B7H4在T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病中的表达及其临床意义

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中华病理学杂志 2019年第5期48卷 352-357页

作者：张国珍李静白文启步鹏王慧文郗彦凤山西医科大学基础医学院病理学教研室太原030013 山西省肿瘤医院病理科太原030013

目的探讨共刺激分子B7H3、B7H4在T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病(T-LBL/ALL)中的表达情况,及其与患者临床病理特征及预后的关系。方法应用免疫组织化学法(IHC)检测2001年1月至2017年6月山西省肿瘤医院诊断的100例T-LBL/ALL(实验组)和30例淋... 详细信息

目的探讨共刺激分子B7H3、B7H4在T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病(T-LBL/ALL)中的表达情况,及其与患者临床病理特征及预后的关系。方法应用免疫组织化学法(IHC)检测2001年1月至2017年6月山西省肿瘤医院诊断的100例T-LBL/ALL(实验组)和30例淋巴结反应性增生(LH,对照组)中B7H3与B7H4蛋白表达,应用即时荧光定量聚合酶链反应(real-time RT-PCR)检测50例T-LBL/ALL和30例LH中B7H3 mRNA与B7H4 mRNA的表达。结果(1)男性患者79例,女性患者21例。IHC:T-LBL/ALL组中B7H3、B7H4蛋白阳性率分别为23%(23/100)与54%(54/100)。(2)real-time RT-PCR:T-LBL/ALL组中B7H3 mRNA相对表达是LH组的2.5倍。B7H4 mRNA在T-LBL/ALL组与LH组中表达量均极低。(3)单因素分析:T-LBL/ALL组中B7H3蛋白表达与出现B症状、原发淋巴结内均有相关性(P病理参数及预后密切相关,提示B7H3、B7H4表达在T-LBL/ALL的发展中起着重要作用。

关键词：淋巴瘤白血病病理学,临床