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青霉胺联合肝豆汤调控Caspase11-GSDMD通路抑制Wilson病模型神经元焦亡

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中国中西医结合杂志 2024年第8期 974-982页

作者：韩鑫张亮亮董健健文佩华徐乐文徐陈陈程楠韩咏竹安徽中医药大学神经病学研究所安徽中医药大学神经病学研究所附属医院神经内科

目的探讨青霉胺联合肝豆汤对Wilson病（WD）模型神经元焦亡的抑制作用及其潜在机制。方法体外实验分为正常组、模型组（CuCl2 10μmol/L）、对照组（WEL 20μmol/L）、蟛蜞菊内酯组（CuCl2 10μmol/L+WEL 20μmol/L）；体内实验分为... 详细信息

目的探讨青霉胺联合肝豆汤对Wilson病（WD）模型神经元焦亡的抑制作用及其潜在机制。方法体外实验分为正常组、模型组（CuCl2 10μmol/L）、对照组（WEL 20μmol/L）、蟛蜞菊内酯组（CuCl2 10μmol/L+WEL 20μmol/L）；体内实验分为正常组[0.9%NaCl溶液0.2 mL/（10 g·d）]、模型组[0.9%NaCl溶液0.2 mL/（10 g·d）]、肝豆汤组[肝豆汤0.2 mL/（10 g·d）]、青霉胺组[青霉胺0.1 g/（kg·d）]、联合用药组[青霉胺0.1 g/（kg·d）+肝豆汤0.2 mL/（10 g·d）]，给药4周后，通过行为学实验观察小鼠运动功能。取纹状体组织，Fluoro-Jade B(FJB)染色观察神经元损伤、透射电镜（TEM）观察超微结构，电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）检测铜含量，免疫荧光染色观察小胶质细胞活化情况。RT-qPCR和Western Blot法检测各组细胞和小鼠纹状体组织焦亡相关基因和蛋白的表达水平。结果体内实验中，与正常组比较，模型组运动功能减退，纹状体FJB阳性细胞增多（P神经元胞体胀大，细胞膜上形成膜孔，小胶质细胞活化程度升高（P神经元细胞膜完整，小胶质细胞活化程度降低（P神经细胞损伤，其机制与抑制Caspase11-GSDMD通路介导的神经元焦亡有关。

关键词： Wilson病神经元焦亡半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶11-GSDMD通路肝豆汤青霉胺中西医结合

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基于NLRP3/GSDMD/Caspase-1通路探究小续命汤联合电针对脑缺血/再灌注损伤的改善作用

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中国实验方剂学杂志 2024年第19期30卷 39-47页

作者：茅伟吴海洋王颖王海涛计海生张君宇李成龙安徽中医药大学合肥230061 安徽中医药大学第二附属医院合肥230061

目的:研究旨在全面解析小续命汤(XXMD)和电针(EA)协同缓解脑缺血/再灌注(I/R)损伤的潜在机制。方法:采用改良线栓法建立大鼠脑I/R损伤模型。在建模7 d后,XXMD+EA组大鼠分别给予低剂量(15 g·kg^(-1))、中剂量(30 g·kg^(-1))和高剂量(6... 详细信息

目的:研究旨在全面解析小续命汤(XXMD)和电针(EA)协同缓解脑缺血/再灌注(I/R)损伤的潜在机制。方法:采用改良线栓法建立大鼠脑I/R损伤模型。在建模7 d后,XXMD+EA组大鼠分别给予低剂量(15 g·kg^(-1))、中剂量(30 g·kg^(-1))和高剂量(60 g·kg^(-1))的XXMD,同时每天接受20 min的EA治疗(刺激穴位GV14和GV20)。通过Zea Longa测试评分、2,3,5-氯化三苯基四氮唑(TTC)染色和原位末端标记法(TUNEL)染色评估脑梗死和神经元损伤。利用实时荧光定量聚合酶链式反应(Real-time PCR)和蛋白免疫印迹法(Western blot)检测脑皮质缺血区NOD样受体蛋白3(NLRP3)、消皮素D(GSDMD)、胱天蛋白酶-1(Caspase-1)、白细胞介素-1β(IL-1β)和白细胞介素-18(IL-18)的表达。结果:与假手术组比较,I/R组大鼠神经功能缺损评分和梗死体积显著增加(P神经元凋亡率及NLRP3、GSDMD、Caspase-1、IL-1β和IL-18的mRNA和蛋白表达水平显著增加(P神经功能缺损评分和梗死体积(P神经元凋亡率及NLRP3、GSDMD、Caspase-1、IL-1β和IL-18的mRNA和蛋白表达水平也明显下降(P神经功能缺损、缩小脑梗死范围并改善皮层神经元损伤,从而发挥脑保护作用。

关键词：电针脑缺血再灌注 NOD样受体蛋白3(NLRP3) 小续命汤

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无铜蓝蛋白血症研究进展

中国神经精神疾病杂志 2024年第5期50卷 300-304页

作者：许亚运方明娟王共强安徽中医药大学神经病学研究所附属医院神经内科合肥230061

无铜蓝蛋白血症(aceruloplasminemia,ACP)是一种罕见的、成人发病的常染色体隐性遗传病,以铜蓝蛋白(ceruloplasmin,CP)缺乏、铁代谢障碍为主要特征,典型临床表现为“神经系统症状、糖尿病、视网膜病”三联征,颅脑MRI显示基底节、丘脑、... 详细信息

无铜蓝蛋白血症(aceruloplasminemia,ACP)是一种罕见的、成人发病的常染色体隐性遗传病,以铜蓝蛋白(ceruloplasmin,CP)缺乏、铁代谢障碍为主要特征,典型临床表现为“神经系统症状、糖尿病、视网膜病”三联征,颅脑MRI显示基底节、丘脑、齿状核、皮质广泛对称的T2加权像低信号,确诊依靠基因检测。治疗以铁螯合剂为主,部分患者神经系统症状改善不理想。临床应提高对ACP的识别,早期诊断及治疗有助于病情恢复。

关键词：无铜蓝蛋白血症遗传性铜蓝蛋白缺乏症铁代谢障碍血浆铜蓝蛋白糖尿病视网膜病贫血铁螯合剂

基于Mas/PKA/CREB通路探讨颈椎横突尖针刺法治疗后循环缺血性眩晕大鼠模型作用机制

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北京中医药大学学报 2024年

作者：欧小燕柳刚杨丽芳文林月汪生志李娜杨骏张闻东安徽中医药大学第一附属医院安徽中医药大学第二附属医院安徽中医药大学研究生院

目的：基于Mas原癌基因（Mas）/蛋白激酶A（PKA）/环磷腺苷效应元件结合蛋白（CREB）通路探讨颈椎横突尖针刺法对后循环缺血性眩晕（PCIV）模型大鼠的作用机制。方法将32只雄性SD大鼠按照随机数字表法分为假手术组、模型组、尼莫地平... 详细信息

目的：基于Mas原癌基因（Mas）/蛋白激酶A（PKA）/环磷腺苷效应元件结合蛋白（CREB）通路探讨颈椎横突尖针刺法对后循环缺血性眩晕（PCIV）模型大鼠的作用机制。方法将32只雄性SD大鼠按照随机数字表法分为假手术组、模型组、尼莫地平组、电针组，每组各8只。除假手术组外，其余各组大鼠均结扎右侧颈总动脉（CCA）和锁骨下动脉（SCA）建立PCIV模型，假手术组仅剥离右侧CCA和SCA，不予结扎直接缝合。尼莫地平组大鼠灌胃尼莫地平混悬液（12 mg/kg）；电针组大鼠选取第2颈椎（C2）、第4颈椎（C4）、第6颈椎（C6）横突尖针刺，于双侧C2、C6进行电针治疗，20 min/次；假手术组和模型组不予任何干预措施，连续干预14 d。观察各组大鼠右侧前庭神经核脑血流量、脑血流量下降率及跳台躲避时间，采用TUNEL染色法观察右侧脑干前庭神经核细胞凋亡情况，蛋白质印迹法检测右侧脑干前庭神经核的Mas、蛋白激酶A-C亚基同工型a（PKA-Ca）、CREB、磷酸化CREB（p-CREB）、B细胞淋巴瘤（Bcl）-2和Bcl-2相关X蛋白（Bax）的蛋白表达情况。结果干预前，与假手术组对比，其余3组大鼠右侧前庭神经核脑血流量下降、右侧前庭神经核脑血流下降率升高（均P＜0.05），提示造模成功。干预后，与假手术组比较，模型组右侧前庭神经核脑血流量降低、右侧前庭神经核脑血流下降率升高、右侧脑干前庭神经核细胞凋亡率及Bax蛋白表达水平升高，Bcl-2、Mas、PKA-Ca、p-CREB/CREB蛋白表达水平降低（均P＜0.05）；与模型组相比，电针组和尼莫地平组大鼠右侧前庭神经核脑血流量升高、右侧前庭神经核脑血流下降率降低、跳台躲避时间缩短、右侧脑干前庭神经核细胞凋亡率及Bax蛋白表达水平降低，Bcl-2、Mas、PKA-Ca、p-CREB/CREB蛋白表达水平升高（均P＜0.05）；与尼莫地平组相比较，电针组大鼠右侧前庭神经核脑血流量升高、右侧前庭神经核脑血流下降率降低、跳台躲避时间缩短、右侧脑干前庭神经核细胞凋亡率及Bax蛋白表达水平降低，Bcl-2、Mas、PKA-Ca、p-CREB/CREB蛋白表达水平升高（均P＜0.05）。结论颈椎横突尖针刺法能够有效抑制PCIV大鼠前庭神经核的细胞凋亡，其机制可能与改善前庭神经核脑血流量、激活Mas/PKA/CREB信号通路后调控相关蛋白抑制前庭神经核细胞的凋亡相关。

关键词：颈椎横突尖针刺后循环缺血眩晕细胞凋亡 G蛋白偶联受体/蛋白激酶A/环磷腺苷效应元件结合蛋白通路大鼠

运脾化浊方对Wilson病铜稳态影响及机制

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中国实验方剂学杂志 2024年第16期30卷 140-148页

作者：陶庄汪美霞康帅王飞周佳锋贾淑培胡雅杨文明安徽中医药大学第一附属医院合肥230031 安徽中医药大学研究生院合肥230038

目的:观察运脾化浊方对Wilson病(WD)铜稳态影响的临床作用特点,分析验证其作用机制,为临床有效方药的应用提供进一步的证据支持。方法:将2023年01月至2023年12月安徽中医药大学第一附属医院符合入组标准的60例WD患者分为观察组(30例)和... 详细信息

目的:观察运脾化浊方对Wilson病(WD)铜稳态影响的临床作用特点,分析验证其作用机制,为临床有效方药的应用提供进一步的证据支持。方法:将2023年01月至2023年12月安徽中医药大学第一附属医院符合入组标准的60例WD患者分为观察组(30例)和对照组(30例),对照组予常规排铜保肝治疗,观察组在常规治疗的基础上加用运脾化浊方治疗,共治疗4个疗程(32 d)。观察治疗前后两组患者铜生化指标(血清游离铜、铜蓝蛋白、铜氧化酶、血清铜、血清铜锌比、24 h尿铜、24 h尿锌、24 h尿铜锌比)、中医证候积分、临床有效率水平。利用网络药理学及分子对接技术,构建“疾病-中药-活性成分-核心靶点”相互作用网络图和PyMOL可视化分析图,分析验证其作用机制。结果:①与本组治疗前比较,治疗后观察组患者中医证候积分明显下降(P中医证候积分下降水平明显低于对照组(P中医证候积分、提高临床有效率,通过作用于多个关键靶点、多条信号通路发挥调节WD铜稳态的作用。

关键词：肝豆状核变性中医药运脾化浊方铜稳态临床疗效作用机制

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基于脂质组学的桃红四物汤治疗子宫异常出血的机制研究

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中国药理学通报 2024年 1649-1657页

作者：苏梦宇张艳艳黄荣程瑶钱珊珊彭灿彭代银刘晓闯安徽中医药大学第一附属医院安徽中医药大学药学院安徽中医药大学第二附属医院

目的研究桃红四物汤(Taohong Siwu Tang,TSD)对子宫异常出血(abnormal uterine bleeding,AUB)大鼠血清脂类代谢物的影响,分析TSD改善AUB脂质代谢紊乱的作用机制。方法采用药物不完全流产法复制AUB大鼠模型,应用UPLC-Q-Exactive Orbitr... 详细信息

目的研究桃红四物汤(Taohong Siwu Tang,TSD)对子宫异常出血(abnormal uterine bleeding,AUB)大鼠血清脂类代谢物的影响,分析TSD改善AUB脂质代谢紊乱的作用机制。方法采用药物不完全流产法复制AUB大鼠模型,应用UPLC-Q-Exactive Orbitrap/MS技术检测血清的脂质代谢物,结合主成分分析、正交偏最小二乘-判别分析筛选差异脂质,明确TSD干预前后血清中脂质变化。结果共筛选出11种差异性脂质,主要有磷酯酰肌醇、磷脂酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、固醇脂、神经酰胺、丙烯醇脂及脂肪酸。给予TSD干预后,筛选的差异脂质均有回调至正常的趋势。结论TSD改善AUB可能与磷脂酸、磷酯酰肌醇、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、神经酰胺等脂质代谢有关。

关键词：脂质组学桃红四物汤子宫异常出血差异脂质代谢物 UPLC-Q-Exactive Orbitrap/MS 脂代谢紊乱

DMD模型鼠mdx小鼠线粒体损伤的研究进展

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中国实验动物学报 2024年第6期32卷 793-798页

作者：高天董健健喻绪恩安徽中医药大学神经病学研究所合肥230038 安徽中医药大学神经病学研究所附属医院合肥230061

Duchenne肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy,DMD)是一种由编码抗肌萎缩蛋白的Dystrophin基因突变导致的致死性、进行性、X连锁隐性遗传肌肉疾病。目前,DMD尚无治愈手段,临床研究进展缓慢,动物模型的建立对DMD的实验研究作用越来... 详细信息

Duchenne肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy,DMD)是一种由编码抗肌萎缩蛋白的Dystrophin基因突变导致的致死性、进行性、X连锁隐性遗传肌肉疾病。目前,DMD尚无治愈手段,临床研究进展缓慢,动物模型的建立对DMD的实验研究作用越来越重要。结合研究发现,mdx小鼠具有DMD患者相同的发病机制,广泛应用于DMD病理机制和新药开发的研究中。线粒体损伤是DMD重要的病理机制之一,对线粒体的保护是DMD的潜在治疗靶点,因此探讨mdx小鼠与线粒体损伤的关系具有重要意义。本文就近年来DMD模型鼠mdx小鼠线粒体损伤的研究进展进行综述,为相关实验提供参考。

关键词： Duchenne肌营养不良线粒体损伤动物模型 mdx小鼠

基于Mas/PKA/CREB通路探讨颈椎横突尖针刺法治疗后循环缺血性眩晕模型大鼠的作用机制

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北京中医药大学学报 2024年第2期47卷 288-296页

作者：欧小燕柳刚杨丽芳文林月汪生志李娜杨骏张闻东安徽中医药大学研究生院合肥230031 安徽中医药大学第二附属医院安徽中医药大学第一附属医院

目的基于Mas原癌基因(Mas)/蛋白激酶A(PKA)/环磷腺苷效应元件结合蛋白(CREB)通路探讨颈椎横突尖针刺法对后循环缺血性眩晕(PCIV)模型大鼠的作用机制。方法将32只雄性SD大鼠按照随机数字表法分为假手术组、模型组、尼莫地平组、电针组,... 详细信息

目的基于Mas原癌基因(Mas)/蛋白激酶A(PKA)/环磷腺苷效应元件结合蛋白(CREB)通路探讨颈椎横突尖针刺法对后循环缺血性眩晕(PCIV)模型大鼠的作用机制。方法将32只雄性SD大鼠按照随机数字表法分为假手术组、模型组、尼莫地平组、电针组,每组各8只。除假手术组外,其余各组大鼠均结扎右侧颈总动脉(CCA)和锁骨下动脉(SCA)建立PCIV模型,假手术组仅剥离右侧CCA和SCA。尼莫地平组大鼠灌胃尼莫地平混悬液(12 mg/kg);电针组大鼠于第2颈椎(C2)、第4颈椎(C4)、第6颈椎(C6)横突尖针刺,于双侧C2、C6进行电针治疗,20 min/次;假手术组和模型组不予任何干预措施,连续14 d。观察各组大鼠右侧前庭神经核脑血流量、脑血流量下降率及跳台躲避时间,采用TUNEL染色法观察右侧脑干前庭神经核细胞凋亡情况,蛋白质印迹法检测右侧脑干前庭神经核Mas、蛋白激酶A⁃C亚基同工型a(PKA⁃Ca)、CREB、磷酸化CREB(p⁃CREB)、B细胞淋巴瘤(Bcl)⁃2和Bcl⁃2相关X蛋白(Bax)的蛋白表达情况。结果干预前,与假手术组对比,其余3组大鼠右侧前庭神经核脑血流量下降、右侧前庭神经核脑血流下降率升高(均P神经核脑血流量降低、右侧前庭神经核脑血流下降率升高、右侧脑干前庭神经核细胞凋亡率及Bax蛋白表达水平升高,Bcl⁃2、Mas、PKA⁃Ca、p⁃CREB/CREB蛋白表达水平降低(均P神经核脑血流量升高、右侧前庭神经核脑血流下降率降低、跳台躲避时间缩短、右侧脑干前庭神经核细胞凋亡率及Bax蛋白表达水平降低,Bcl⁃2、Mas、PKA⁃Ca、p⁃CREB/CREB蛋白表达水平升高(均P神经核脑血流量升高、右侧前庭神经核脑血流下降率降低、跳台躲避时间缩短、右侧脑干前庭神经核细胞凋亡率及Bax蛋白表达水平降低,Bcl⁃2、Mas、PKA⁃Ca、p⁃CREB/CREB蛋白表达水平升高(均P神经核的细胞凋亡,其机制可能与改善前庭神经核脑血流量、激活Mas/PKA/CREB信号通路后调控相关蛋白抑制前庭神经核细胞的凋亡相关。

关键词：颈椎横突尖针刺后循环缺血眩晕细胞凋亡 Mas原癌基因/蛋白激酶A/环磷腺苷效应元件结合蛋白通路大鼠

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晚发性Wilson病的临床特征分析

中国新药与临床杂志 2024年第2期43卷 107-112页

作者：刘力生方明娟杨任民汪世靖严彦胡文彬安徽中医药大学神经病学研究所安徽合肥230061 安徽中医药大学神经病学研究所附属医院神经内科安徽合肥230061

目的总结分析晚发性Wilson病(LOWD)的临床特征。方法选取2018年1月至2022年8月首次入院LOWD患者67例,及同时间内入院的非晚发性Wilson病(nLOWD)患者67例,比较LOWD与nLOWD患者的临床表现、铜代谢特征、角膜K-F环(KFR)、腹部彩超、头颅MR... 详细信息

目的总结分析晚发性Wilson病(LOWD)的临床特征。方法选取2018年1月至2022年8月首次入院LOWD患者67例,及同时间内入院的非晚发性Wilson病(nLOWD)患者67例,比较LOWD与nLOWD患者的临床表现、铜代谢特征、角膜K-F环(KFR)、腹部彩超、头颅MRI、基因型、改良中文版WD等级评定量表(UWDRS)评分、扭转痉挛发生率、Child-Turcotte-Pugh(CTP)分级、预后,初步探讨LOWD的临床特征。结果LOWD约占WD患者总数的5.1%。与nLOWD组相比,LOWD组脑型比例较低(P=0.000),血清铜蓝蛋白(CP,P=0.000)及血清铜氧化酶(SCO)水平、潜伏型/内脏型患者KFR阳性率、肝硬化比例较高(均PA多见(P=0.044),c.2333 G>T少于nLOWD组(P<0.05)。LOWD组改良中文版UWDRS运动障碍部分评分(P=0.007)、扭转痉挛发生率(P=0.028)均低于nLOWD组。2组在CTP分级中A、B、C级比例存在差异(P=0.033),LOWD组肝硬化比例显著高于nLOWD组(P<0.05)。结论相对nLOWD患者,LOWD患者运动障碍较轻,而肝脏损害偏重,拥有更高的血清CP及SCO水平,头颅MRI上典型的基底节核团受累表现相对少见,而脑白质缺血灶样改变较常见。

关键词： Wilson病晚发性障碍肝豆状核变性临床特征铜转移三磷酸酶类