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阿霉素诱导心肌病小鼠模型的构建

中国癌症杂志 2022年第10期32卷 948-959页

作者：张庆领张云鹏周赞东张跃刘彤天津医科大学第二医院心脏科天津市心血管病离子与分子机能重点实验室天津心脏病学研究所天津300211

背景与目的:阿霉素又称多柔比星,是临床实践中治疗各种肿瘤中有效、应用广泛的细胞毒性化疗药物之一,属于蒽环类抗肿瘤药物。然而该药物会引起严重的不良反应,特别是剂量依赖性心脏毒性,因而成为肿瘤心脏病学领域颇受关注的问题。目前... 详细信息

背景与目的:阿霉素又称多柔比星,是临床实践中治疗各种肿瘤中有效、应用广泛的细胞毒性化疗药物之一,属于蒽环类抗肿瘤药物。然而该药物会引起严重的不良反应,特别是剂量依赖性心脏毒性,因而成为肿瘤心脏病学领域颇受关注的问题。目前国际上尚无公认、统一、稳健的阿霉素诱导心肌病模型的构建方法。为探讨最佳给药剂量及频次构建阿霉素诱导急性心肌病设计本实验。方法:40只8~10周龄雄性C57BL/6J小鼠随机分为4组:对照组(control,CON)给予等量生理盐水腹腔注射,以及在阿霉素累积剂量相同的情况下,根据不同给药剂量及频次的M1组(单次给药15 mg/kg)、M2组(单次5 mg/kg,连续3d给药)、M3组(单次7.5 mg/kg,隔天给药,共2次)腹腔注射阿霉素构建阿霉素诱导急性心肌病模型。分别从小鼠一般生命体征、体重变化和存活率、心脏超声、体表心电图、N末端B型利钠肽原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide,NT-proBNP)、心肌肌钙蛋白I(cardiac troponin I,cTnI)及心肌组织形态改变等方面综合评估造模效果。结果:与CON相比,M1、M2、M3组小鼠体重均显著下降(P心脏超声检查结果显示,M3左心室射血分数显著下降(40.40%±2.24%vs 54.72%±1.64%、46.00%±4.41%和54.68%±3.38%,P均室短轴缩短率显著下降(19.40%±1.20%vs 27.88%±1.05%、22.57%±2.50%和27.86%±2.20%),差异有统计学意义(P均心脏标志物检测显示,与CON相比,阿霉素给药组M1组、M2组、M3组血清NT-pro BNP水平显著升高[(638.13±12.69)pg/mL vs(1271.36±11.76)pg/mL、(1270.85±36.19)pg/mL和(1225.26±24.19)pg/mL,P均学显示,M3心肌细胞空泡化程度及数量显著高于CON、M1和M2(81个/视野vs 3个/视野、65个/视野、34个/视野,P病模型的方法简便、可靠;阿霉素腹腔注射剂量7.5 mg/kg,隔天给药2次,累积剂量15 mg/kg模型最理想。

关键词：阿霉素心脏毒性心肌病肿瘤心脏病模型

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复方甘草酸苷诱导的假性醛固酮增多症1例

中华高血压杂志 2023年

作者：毕晓雪王学文李广平袁如玉刘彤天津市心血管病离子与分子机能重点实验室天津医科大学第二医院心脏科天津心脏病学研究所

假性醛固酮增多症是指不依赖盐皮质激素活性升高致醛固酮含量增加,以高血压、低肾素血症、低血钾伴或不伴醛固酮增多为主要特征的疾病。致病原因可为原发性或继发性。原发性多为先天遗传性常染色体基因突变,即Liddle综合征;继发性因素...

假性醛固酮增多症是指不依赖盐皮质激素活性升高致醛固酮含量增加,以高血压、低肾素血症、低血钾伴或不伴醛固酮增多为主要特征的疾病。致病原因可为原发性或继发性。原发性多为先天遗传性常染色体基因突变,即Liddle综合征;继发性因素最常见的是长期过量食用甘草所致的假性醛固酮增多症[1],其他包括表象性盐皮质激素过多综合征,糖皮质激素可治性高血压,内分泌疾病如库欣综合征、异位促肾上腺皮质激素综合征等。

关键词：

托伐普坦通过调控微小RNA-21改善大鼠心房重构

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中华心血管病杂志 2019年第8期47卷 614-621页

作者：马作旺张凯王卫定刘瑞蒙徐园园张跃袁梦李广平天津医科大学第二医院心脏科天津心血管病离子与分子机能重点实验室天津心脏病学研究所 300211

目的探究托伐普坦能否改善慢性间歇缺氧所致大鼠心房重构及其机制。方法雄性Sprague-Dawley大鼠45只,采用随机数字表法分为对照组、模型组和干预组,每组15只。对照组大鼠正常饲养,模型组大鼠每日接受慢性间歇缺氧6 h,干预组大鼠在此基... 详细信息

目的探究托伐普坦能否改善慢性间歇缺氧所致大鼠心房重构及其机制。方法雄性Sprague-Dawley大鼠45只,采用随机数字表法分为对照组、模型组和干预组,每组15只。对照组大鼠正常饲养,模型组大鼠每日接受慢性间歇缺氧6 h,干预组大鼠在此基础上给予托伐普坦进行干预,持续30 d。采用Masson染色观察大鼠心房组织纤维化程度(以胶原分数表示)。分别采用免疫组织化学染色、实时荧光定量PCR(RT-qPCR)和Western blot法检测细胞外信号调节激酶(ERK)、磷酸化细胞外信号调节激酶(p-ERK)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)、蛋白激酶B(AKT)、磷酸化蛋白激酶B(p-AKT)、微小(micro,mi)RNA-21及其靶基因侧支发芽因子同源物1(Spry1)、人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因(PTEN)的mRNA和蛋白表达水平。采用简单随机抽样法每组选取5只大鼠行离体心脏电生理实验,测量相关电生理参数和心房颤动(房颤)诱发率。结果模型组大鼠心房组织胶原分数明显大于对照组(P学染色结果显示,模型组大鼠心房组织中ERK、p-ERK和MMP-9蛋白的表达水平均明显高于对照组(P均学意义(P均>0.05)。模型组大鼠心房组织中miRNA-21、MMP-9、PI3K和AKT的mRNA表达水平均明显高于对照组(P均学意义(P均>0.05)。结论托伐普坦可改善慢性间歇缺氧所致的大鼠心房重构,其机制可能与调控miRNA-21/Spry1/ERK/MMP-9和miRNA-21/PTEN/PI3K/AKT信号通路有关。

关键词：心房颤动微RNAs 心房重构托伐普坦

NLRP3-CAMKⅡ-IRE-1α通路激活诱导氧化应激增强对糖尿病大鼠心室重构的影响

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天津医药 2023年第6期51卷 580-585页

作者：周梦竹张海凤张雪张跃程立君刘彤刘长乐天津市心血管病离子与分子机能重点实验室天津医科大学第二医院心脏科天津心脏病学研究所300211

目的探讨核苷酸结合寡聚结构域样受体蛋白3(NLRP3)炎性小体通过钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)激活肌醇需求激酶-1α(IRE-1α)促进氧化应激增强在糖尿病大鼠心室重构中的作用及机制。方法36只健康雄性Sprague-Dawley大鼠按随机数字表... 详细信息

目的探讨核苷酸结合寡聚结构域样受体蛋白3(NLRP3)炎性小体通过钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)激活肌醇需求激酶-1α(IRE-1α)促进氧化应激增强在糖尿病大鼠心室重构中的作用及机制。方法36只健康雄性Sprague-Dawley大鼠按随机数字表法分为对照组(CTL组)、糖尿病组(DM组)和糖尿病+格列苯脲组(GLB组),每组12只。大鼠通过单次腹腔注射55 mg/kg链脲佐菌素制备糖尿病模型,GLB组于造模成功后给予NLRP3抑制剂格列苯脲(1.25 mg/kg),连续灌胃8周。CTL组不进行任何干预。8周后记录各组血糖、血压、体质量,计算心室体质量比,测量血流动力学指标;心脏超声检查评估肺动脉血流加速时间、平均肺动脉压、收缩期与舒张期室间隔、心室前壁和心室后壁厚度;心外膜激活映射标测进行心外膜传导速度、绝对不均匀性和不均匀指数测定;采用蛋白免疫印迹检测NLRP3、胱天蛋白酶(caspase)-1、CaMKⅡ、IRE-1α、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NOX)2、NOX4的蛋白水平;荧光染色法测定活性氧(ROS)含量;HE及Masson染色观察心室组织细胞形态和纤维化。结果与CTL组相比,DM组的血糖升高,心室体质量比增大,收缩期和舒张期室间隔厚度、左心室前壁厚度增加,体质量降低,左、右心室心外膜传导速度减慢,右心室不均匀指数增加,NLRP3、caspase-1、CaMKⅡ、IRE-1α、NOX2和NOX4蛋白表达水平升高,心室肌ROS产生增多,CVF升高(P室肌细胞排列紊乱,纤维化更明显;与DM组比较,GLB组收缩期和舒张期室间隔厚度、左心室前壁厚度降低,左、右心室心外膜传导速度增快,左心室绝对不均匀性和不均匀指数降低,NLRP3、caspase-1、CaMKⅡ、IRE-1α、NOX2和NOX4蛋白表达水平下降,ROS产生减少,CVF降低(P室肌纤维化程度减轻。结论糖尿病大鼠心室肌细胞NLRP3-CAMKⅡ-IRE-1α通路激活,促进氧化应激增强,参与心室重构,GLB可改善此变化。

关键词：糖尿病 NLR家族热蛋白结构域包含蛋白3 心室重构氧化性应激内质网应激肌醇需求激酶-1α

甘草酸对慢性肾脏病大鼠心肌HMGB1/TLR4/NF-κB/HIF-1α信号通路的影响

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天津医药 2023年第2期51卷 155-160页

作者：张雪王家瑞陈康寅天津市心血管病离子与分子机能重点实验室天津医科大学第二医院心脏科天津心脏病学研究所300211

目的探讨应用甘草酸(Gly)治疗时对慢性肾脏病(CKD)大鼠心室肌高迁移率族蛋白B1/Toll样受体4/核因子κB/缺氧诱导因子1α(HMGB1/TLR4/NF-κB/HIF-1α)信号通路的影响。方法将38只Wistar大鼠按随机数字表法分为4组:假手术(Sham)组、Sham... 详细信息

目的探讨应用甘草酸(Gly)治疗时对慢性肾脏病(CKD)大鼠心室肌高迁移率族蛋白B1/Toll样受体4/核因子κB/缺氧诱导因子1α(HMGB1/TLR4/NF-κB/HIF-1α)信号通路的影响。方法将38只Wistar大鼠按随机数字表法分为4组:假手术(Sham)组、Sham+Gly组、CKD组、CKD+Gly组,5/6肾切除制备CKD模型,Gly腹腔注射给药(80 mg/kg)。4周后行血流动力学及心脏彩超观察各组大鼠心脏功能;心室取血检测生化指标;心肌组织取材检测HMGB1、TLR4、NF-κB、HIF-1α蛋白表达的变化。结果与Sham组相比,CKD组肌酐、尿酸、尿素氮和血清镁水平增高(P室间隔厚度、收缩期左心室内径增加,左心室射血分数降低,E/A比值降低,肺动脉血流加速时间延长(P室间隔厚度增加,左心室射血分数升高,E/A比值升高(P所好转,心肌纤维化程度降低(P<0.05),心肌组织HMGB1、NF-κB、HIF-1α蛋白表达水平下调(P<0.05)。结论 CKD会影响大鼠心功能,加重大鼠心肌纤维化,Gly可减轻CKD大鼠心肌纤维化程度,其机制可能与抑制HMGB1/TLR4/NF-κB/HIF-1α信号通路下传有关。

关键词：甘草酸大鼠,Wistar 慢性肾脏病心肌纤维化 HMGB1/TLR4/NF-κB/HIF-1α信号通路

格列本脲对糖尿病大鼠心房重构及心房颤动诱发的影响

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天津医药 2022年第3期50卷 253-258页

作者：霍宁詹晓萍周梦竹张跃梁雪李广平刘长乐天津市心血管病离子与分子机能重点实验室天津心脏病学研究所天津医科大学第二医院心脏科300211

目的探究格列本脲(GLB)对糖尿病(DM)大鼠心房重构及心房颤动(AF)诱发的影响。方法将48只SD大鼠按随机数字表法分为3组:对照组(Ctl组)、糖尿病组(DM组)和糖尿病+格列本脲组(GLB组),每组16只。采用链脲佐菌素法建立DM动物模型,GLB组大鼠... 详细信息

目的探究格列本脲(GLB)对糖尿病(DM)大鼠心房重构及心房颤动(AF)诱发的影响。方法将48只SD大鼠按随机数字表法分为3组:对照组(Ctl组)、糖尿病组(DM组)和糖尿病+格列本脲组(GLB组),每组16只。采用链脲佐菌素法建立DM动物模型,GLB组大鼠每日灌胃服用GLB(10 mg/kg),动物于相同条件下饲喂6周,记录第6周空腹血糖及体质量。6周后进行心脏超声检查,记录舒张早期波峰值速度(E)、舒张晚期波峰值速度(A)、左心房内径、左心室射血分数、左心室短轴缩短率、E/A、肺动脉血流加速时间、平均肺动脉压、收缩与舒张期室间隔、左心室内径和左心室后壁厚度;无创血压计检测大鼠心率、收缩压和舒张压,计算平均动脉压。在体电生理实验检测大鼠房室文氏周长、窦房结恢复时间、有效不应期、AF诱发率;心外膜激活映射标测实验检测绝对不均匀指数与传导相对异质性、心外膜传导速度;Masson染色检测左心房间质纤维化,计算胶原容积分数(CVF)。结果与DM组相比,GLB组心脏体质量比、心室体质量比降低,左心房内径减小(P学意义。GLB组较DM组R-R间期缩短,AF诱发率下降(P病有关,GLB可以通过延缓DM大鼠心肌组织纤维化进展来降低AF诱发率。

关键词：心房颤动糖尿病格列本脲心房重构心肌纤维化

PPARγ-TLR4-TNF-α靶向路径在高糖血症致心肌炎症反应和氧化应激中的作用

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中华危重病急救医学 2018年第5期30卷 416-421页

作者：刘长乐刘瑞蒙吴小寒谭沛泽富华颖王兴华刘彤李广平天津心血管病离子与分子机能重点实验室天津心脏病学研究所天津医科大学第二医院心脏科天津市急救中心

目的探讨过氧化物酶体增殖物激活受体γ- Toll样受体4 -肿瘤坏死因子-α(PPARγ-TLR4-TNF-α)靶向路径在高糖血症兔心肌炎症反应和氧化应激中的作用及其机制.方法健康成年日本长耳大白兔32只,按随机数字表法分为正常对照组(NC组)、糖... 详细信息

目的探讨过氧化物酶体增殖物激活受体γ- Toll样受体4 -肿瘤坏死因子-α(PPARγ-TLR4-TNF-α)靶向路径在高糖血症兔心肌炎症反应和氧化应激中的作用及其机制.方法健康成年日本长耳大白兔32只,按随机数字表法分为正常对照组(NC组)、糖尿病组(DM组)、糖尿病+吡格列酮4 mg·kg-1·d-1和8 mg·kg-1·d-1组(DM+PGZ 4 mg、8 mg组),每组8只.经家兔耳缘静脉注射150 mg/kg四氧嘧啶制备糖尿病模型;DM+PGZ 4 mg、8 mg组分别于制模成功当天喂服相应剂量吡格列酮;NC组不进行任何干预.8周后取动物左侧颈内及颈外静脉分叉处静脉血和心房组织,采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测TNF-α、白细胞介素-1(IL-1)、脂联素(ADP)、一氧化氮(NO)、总一氧化氮合酶(NOS)水平,采用比色法测定髓过氧化物酶(MPO)活性,采用羟胺法测定超氧化物歧化酶(SOD)活性,采用硫代巴比妥酸比色法测定丙二醛(MDA)含量,采用紫外分光光度法测定过氧化氢酶(CAT)活性,采用实时定量反转录-聚合酶链反应(RT-qPCR)检测TNF-α和TLR4的mRNA表达.结果 ① 模型动物血清和心肌TNF-α、IL-1水平均明显升高,ADP水平明显降低,且心肌TNF-α和TLR4的mRNA表达亦明显升高,说明炎症反应明显.吡格列酮干预组动物炎症反应均明显减轻,DM+PGZ 4 mg、8 mg组血清及心肌TNF-α和IL-1水平均较DM组明显降低〔TNF-α:血清(ng/L)为268.33±46.57、261.34±33.73比331.40±69.05,心肌(ng/L)为144.72±26.90、139.59±14.59比177.48±27.40;IL-1:血清(ng/L)为24.40±2.56、23.35±3.13比30.08±5.44,心肌(ng/L)为21.26±2.85、20.54±2.75比24.78±3.60,均P学意义.结论 4 mg·kg-1·d-1的吡格列酮即可激活PPARγ-TLR4-TNF-α靶向路径,从而抑制炎症和氧化应激因子表达,下调高糖血症诱发的心肌炎症和氧化应激水平,未见明显剂量依赖性.

关键词：心房颤动糖尿病炎症氧化应激吡格列酮

老年心房颤动患者冷冻球囊消融术后复发相关影响因素分析

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中华老年心脑血管病杂志 2022年第12期24卷 1279-1282页

作者：宋文华王乔上官文锋缪帅赵志强刘恩照许纲李广平刘彤天津医科大学第二医院心脏内科天津市心血管病离子与分子机能重点实验室天津心脏病学研究所300211

目的探讨冷冻球囊消融术治疗老年心房颤动(AF)患者的有效性,并分析其术后AF复发相关影响因素。方法前瞻性收集2020年5月至2022年2月于天津医科大学第二医院心脏内科行AF冷冻消融术的老年患者165例,术前收集受试者基线资料,平均随访(8.90... 详细信息

目的探讨冷冻球囊消融术治疗老年心房颤动(AF)患者的有效性,并分析其术后AF复发相关影响因素。方法前瞻性收集2020年5月至2022年2月于天津医科大学第二医院心脏内科行AF冷冻消融术的老年患者165例,术前收集受试者基线资料,平均随访(8.90±5.62)个月,根据随访期间是否出现AF复发分为复发组40例和非复发组125例,对比2组临床资料,采用多因素Cox回归模型分析影响预后的因素。结果复发组阵发性AF比例明显低于非复发组,早期复发比例明显高于非复发组,差异有统计学意义(P<0.05,P<0.01)。多因素Cox回归分析显示,早期复发(HR=10.098,95%CI:3.627~28.111,P=0.000)和右心房上下径(HR=1.130,95%CI:1.025~1.247,P=0.014)为老年患者冷冻球囊消融术后AF复发的独立预测因素。结论冷冻球囊消融术可作为老年AF患者有效的治疗方案,3个月内早期复发和右心房上下径为老年患者冷冻球囊消融术后AF复发的独立危险因素。

关键词：心房颤动导管消融术复发抗心律失常药危险因素

PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂致心脏毒性的研究进展

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肿瘤防治研究 2021年第8期48卷 794-798页

作者：余琳李广平周长钰富华颖天津市心血管病离子与分子机能重点实验室天津医科大学第二医院心脏科天津心脏病学研究所天津300211

心脏毒性是抗肿瘤药物的严重不良反应,随着抗肿瘤药物的不断发展,免疫检查点抑制剂已被应用于多种癌症的治疗,特别是程序性死亡受体1(PD-1)或程序性死亡配体1(PD-L1)免疫检查点抑制剂近年来受到广泛关注,本文将从PD-1及PD-1/PD-L1免疫... 详细信息

心脏毒性是抗肿瘤药物的严重不良反应,随着抗肿瘤药物的不断发展,免疫检查点抑制剂已被应用于多种癌症的治疗,特别是程序性死亡受体1(PD-1)或程序性死亡配体1(PD-L1)免疫检查点抑制剂近年来受到广泛关注,本文将从PD-1及PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂概述、PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂致心脏毒性的表现及可能机制的探索、心脏毒性的检测方法和PD-1/PD-L1所致心脏毒性的治疗等方面进行综述。

关键词： PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂心脏毒性进展