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苯丙氨酸羟化酶基因c.158G>A变异的致病性及基因型-表型相关性分析

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中华医学遗传学杂志 2024年第3期41卷 278-283页

作者：杨佩颖孙云王欣马定远王彦云张志蕾蒋涛南京医科大学附属妇产医院(南京市妇幼保健院)遗传医学中心南京210004

目的探讨苯丙氨酸羟化酶(PAH)缺乏症相关的PAH基因c.158G>A变异的致病性以及与表型的相关性。方法回顾分析2016年7月至2021年6月南京医科大学附属妇产医院确诊的37例PAH缺乏症患儿的临床资料和基因检测结果。结果在37例患儿中,轻度高苯... 详细信息

目的探讨苯丙氨酸羟化酶(PAH)缺乏症相关的PAH基因c.158G>A变异的致病性以及与表型的相关性。方法回顾分析2016年7月至2021年6月南京医科大学附属妇产医院确诊的37例PAH缺乏症患儿的临床资料和基因检测结果。结果在37例患儿中,轻度高苯丙氨酸血症(HPA)共34例,其中33例检测到2处PAH变异(包括c.158G>A)且均为复合杂合子,1例检测到3处PAH变异,包括c.158G>A纯合变异及c.842+2T>A杂合变异。3人为经典型苯丙酮尿症(PKU),并携带3处PAH变异,在其中2例中c.158G>A与c.842+2T>A呈顺式排列,基因型为c.[158G>A,842+2T>A]/c.728G>A和c.[158G>A,842+2T>A]/c.611A>G,在另1例中158G>A与c.722G>A呈顺式排列,基因型为c.[158G>A,c.722G>A]/c.728G>A。其中,c.158G>A变异对PAH的活性影响较小,与轻度HPA表型相关,可归类为"可能良性"变异,但患者的临床表型还与另一等位基因的变异类型有关。结论37例PAH缺乏症患儿遗传学研究提示,c.158G>A变异与其他致病变异呈顺式排列时,患者的临床表型主要取决于其余2个变异的致病性。

关键词：苯丙氨酸羟化酶 PAH基因 c.158G>A变异

应用多重竞争性PCR联合毛细管电泳技术进行脊髓性肌萎缩症携带者筛查

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遗传 2022年第7期44卷 618-628页

作者：李烨荣吕娟王玉国谭建新邵彬彬张菁菁南京医科大学附属妇产医院(南京市妇幼保健院)遗传医学中心南京210004

脊髓性肌萎缩症(spinal muscular atrophy,SMA)是一种常染色体隐性遗传、儿童致死性神经系统疾病。SMA致病基因为运动神经元存活基因(survival motor neuron1,SMN1)。虽然检测SMN1基因拷贝数的方法众多,但目前适于大规模人群筛查的技术... 详细信息

脊髓性肌萎缩症(spinal muscular atrophy,SMA)是一种常染色体隐性遗传、儿童致死性神经系统疾病。SMA致病基因为运动神经元存活基因(survival motor neuron1,SMN1)。虽然检测SMN1基因拷贝数的方法众多,但目前适于大规模人群筛查的技术较少。为寻求一种快速准确的实验技术可以用于人群中SMA携带者的大规模筛查,了解区域人群携带情况及常见变异的分布,本研究应用多重竞争性PCR联合毛细管电泳技术检测12例SMA患者及其父母SMN1基因拷贝数,同时对江苏地区151例健康孕妇人群SMN1基因进行拷贝数检测,并通过多重连接依赖探针扩增(multiplex ligation-dependent probe amplification,MLPA)技术验证检测结果。多重竞争性PCR联合毛细管电泳技术结果与MLPA结果一致,显示12例SMA患者均为SMN1基因零拷贝,其父母的SMN1基因拷贝数均为单拷贝,151例健康人群中检测出SMN1基因单拷贝3例(即SMA携带者),占2.0%;SMN1基因双拷贝134例,占88.7%;SMN1基因大于双拷贝14例,占9.3%。因此,多重竞争性PCR联合毛细管电泳技术作为一种快速、简便和准确的检测技术具有着应用于人群中SMA携带者的大规模筛查的潜力。

关键词：脊髓性肌萎缩症多重竞争性PCR联合毛细管电泳技术 SMN1基因携带者筛查

四例极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症患儿的串联质谱及基因变异分析

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中华医学遗传学杂志 2022年第3期39卷 276-281页

作者：洪冬洋王彦云孙云马定远张志蕾程威蒋涛南京医科大学附属妇产医院(南京市妇幼保健院)遗传医学中心南京210004

目的探讨4例极长链酰基辅酶A脱氢酶(very long chain acyl-coenzyme A dehydrogenase,VLCAD)缺乏症的临床特征及基因变异特点。方法对新生儿筛查中十四烯酰基肉碱(C14:1)≥0.4μmol/L的新生儿召回复查,通过串联质谱、基因检测确诊4例VL... 详细信息

目的探讨4例极长链酰基辅酶A脱氢酶(very long chain acyl-coenzyme A dehydrogenase,VLCAD)缺乏症的临床特征及基因变异特点。方法对新生儿筛查中十四烯酰基肉碱(C14:1)≥0.4μmol/L的新生儿召回复查,通过串联质谱、基因检测确诊4例VLCAD缺乏症患儿,对确诊患儿进行临床和基因变异分析。结果4例患儿血串联质谱结果中C14:1均特异性升高且首次召回复查值均低于初筛值,2例下降到正常范围,1例下降后仍>1μmol/L,1例仅轻微下降。4例患儿中共检出8种变异,以错义变异为主(5/8),并发现3种未报道过的新变异(p.Met344Val,p.Ala416Val,c.1077+6T>A)。均无明显异常临床表现。结论本研究结果扩宽了VLCAD缺乏症的基因谱,为临床VLCAD缺乏症的筛查和诊断提供了经验,为产前诊断提供了依据。

关键词：极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症串联质谱基因变异

一例肉碱棕榈酰转移酶1A缺乏症患儿的临床特征和基因变异分析

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中华医学遗传学杂志 2022年第7期39卷 739-742页

作者：洪冬洋王彦云孙云马定远程威蒋涛南京医科大学附属妇产医院(南京市妇幼保健院)遗传医学中心南京210004

目的对1例肉碱棕榈酰转移酶1A(carnitine palmitoyltransferase 1A,CPT1A)缺乏症患儿进行基因变异分析,明确其可能的致病原因。方法应用基于Ion Torrent半导体测序技术的遗传代谢病基因诊断Panel进行检测,基因变异以Sanger测序法验证。... 详细信息

目的对1例肉碱棕榈酰转移酶1A(carnitine palmitoyltransferase 1A,CPT1A)缺乏症患儿进行基因变异分析,明确其可能的致病原因。方法应用基于Ion Torrent半导体测序技术的遗传代谢病基因诊断Panel进行检测,基因变异以Sanger测序法验证。结果基因测序结果显示患儿CPT1A基因存在c.1895T>A(p.Leu632X)和c.1153G>A(p.Ala385Thr)复合杂合变异,父亲携带c.1895T>A杂合变异,母亲携带c.1153G>A杂合变异。经查询人类基因突变数据库HGMD、遗传病变异数据库ClinVar及文献资料,均为未报道过的新变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会遗传变异分类标准与指南,c.1895T>A判定为致病性变异(PVS1+PM2+PP4),c.1153G>A判定为可能致病变异(PM1+PM2+PM3+PP3)。结论CPT1A基因c.1895T>A和c.1153G>A复合杂合变异可能是患儿的致病原因,基因检测结果为其临床诊断和遗传咨询提供了依据,新变异的检出拓展了CPT1缺乏症的基因变异谱。

关键词：肉碱棕榈酰转移酶1A缺乏症串联质谱 CPT1A基因基因变异

女性不孕不育相关疾病患者的生殖道微生物组成异常研究现状

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中华妇幼临床医学杂志（电子版） 2022年第5期18卷 615-620页

作者：陈雨婷杨烨谢奇君凌秀凤南京医科大学附属妇产医院生殖医学中心南京210004

正常生理状态下,机体内存在种类复杂、多样的微生物群体,构成动态平衡的微生态系统。女性生殖系统向外通过阴道口与外界相通,生殖道内定植微生物参与调节生殖道稳态、代谢、炎症及免疫防御等生理病理过程,其微生物群组成(种类或数量)异... 详细信息

正常生理状态下,机体内存在种类复杂、多样的微生物群体,构成动态平衡的微生态系统。女性生殖系统向外通过阴道口与外界相通,生殖道内定植微生物参与调节生殖道稳态、代谢、炎症及免疫防御等生理病理过程,其微生物群组成(种类或数量)异常,可能与女性不孕不育相关疾病密切相关。笔者拟就女性不孕不育相关疾病患者,如多囊卵巢综合征(PCOS)、早发性卵巢功能不全(POI)、慢性子宫内膜炎(CE)、子宫内膜异位症(EMS)及子宫腺肌病等患者的生殖道微生物组成异常的最新研究进展进行阐述,旨在为临床对这些疾病的发病机制和诊治提供新思路。

关键词：微生物群生殖道不育生殖道感染多囊卵巢综合征早发性卵巢功能不全慢性子宫内膜炎子宫内膜异位症子宫腺肌病女(雌)性

12619例新生儿ATP7B基因筛查结果分析

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中华检验医学杂志 2023年第10期46卷 1054-1058页

作者：管贤伟王欣孙云张菁菁蒋涛南京医科大学附属妇产医院&南京市妇幼保健院遗传医学中心南京210004

目的分析新生儿ATP7B基因筛查结果并探讨不同变异位点间的连锁不平衡,为肝豆状核变性的临床诊断和遗传咨询提供依据。方法回顾性收集2022年3月18日至12月30日于南京医科大学附属妇产医院出生的12619名新生儿,男新生儿6605名,女新生儿601... 详细信息

目的分析新生儿ATP7B基因筛查结果并探讨不同变异位点间的连锁不平衡,为肝豆状核变性的临床诊断和遗传咨询提供依据。方法回顾性收集2022年3月18日至12月30日于南京医科大学附属妇产医院出生的12619名新生儿,男新生儿6605名,女新生儿6014名,出生体重(3.44±0.56)kg。统计所有新生儿ATP7B基因筛查结果。应用芯片捕获二代测序技术对ATP7B基因的致病位点进行检测,检出位点采用Sanger测序进行家系验证。采用PLINK 1.9软件进行不同变异位点的连锁不平衡分析。结果12619名新生儿中22例检出ATP7B基因2~3个致病性变异(可疑阳性),其中20例召回家系验证,2例拒绝召回。3例新生儿2个位点变异分别来自父母,初步诊断肝豆状核变性,其余17例新生儿均为父源或母源顺式排列的c.3316G>A/c.588C>A或c.1708-1G>C/c.1168A>G变异位点的携带者。共检出249例ATP7B基因携带者(232例携带1个致病性变异,17例携带2个致病性变异),人群携带率为1/51,其中携带频率最高的变异为c.2333G>T(1/207),其余依次为c.2975C>T(1/421)、c.2621C>T(1/742)、c.2755C>G(1/971)和c.2605G>A(1/971)等。对c.3316G>A/c.588C>A、c.1708-1G>C/c.1168A>G两组变异进行连锁不平衡分析,均得D’=1,呈完全连锁不平衡。结论通过分析新生儿ATP7B基因筛查结果发现,ATP7B基因致病性变异携带率较高,且致病变异位点c.3316G>A/c.588C>A及c.1708-1G>C/c.1168A>G存在连锁不平衡,易呈顺式排列,为临床诊断与遗传咨询提供了新的参考依据。

关键词：肝豆状核变性 ATP7B基因基因筛查携带者连锁变异

C14∶1/C12∶1在新生儿筛查极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症中的应用价值

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中华检验医学杂志 2023年第2期46卷 163-168页

作者：洪冬洋王本敬王彦云王欣孙云程威管贤伟蒋涛南京医科大学附属妇产医院(南京市妇幼保健院)遗传医学中心南京210004 南京医科大学附属苏州医院生殖与遗传中心苏州215168

目的探讨非衍生化串联质谱法(MS/MS)中十四烯酰基肉碱(C14∶1)/十二烯酰基肉碱(C12∶1)在新生儿筛查极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(VLCADD)中的应用价值,并探索筛查VLCADD的最佳指标组合方案。方法回顾性分析2014年1月至2021年12月南京... 详细信息

目的探讨非衍生化串联质谱法(MS/MS)中十四烯酰基肉碱(C14∶1)/十二烯酰基肉碱(C12∶1)在新生儿筛查极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(VLCADD)中的应用价值,并探索筛查VLCADD的最佳指标组合方案。方法回顾性分析2014年1月至2021年12月南京市新生儿疾病筛查中心和苏州市新生儿疾病筛查中心17例MS/MS筛查发现并经酰基辅酶A脱氢酶极长链(ACADVL)基因确诊的VLCADD患儿和423507名经MS/MS筛查正常的新生儿资料。采用受试者工作特征(ROC)曲线分别确定所有新生儿组、足月新生儿组和正常出生体重新生儿组C14∶1/C12∶1筛查VLCADD的截断值。同时将不同指标单独或联合组成5个结果判读方案,分别为方案1(C14∶1/C12∶1)、方案2(C14∶1)、方案3(C14∶1+C14∶1/C2+C14∶1/C16)、方案4(C14∶1/C12∶1+C14∶1)和方案5(C14∶1/C12∶1+C14∶1+C14∶1/C2+C14∶1/C16),并计算各方案的检出率、假阳性率、阳性预测值,采用χ^(2)检验比较其筛查效率。结果所有新生儿组、足月新生儿组和正常出生体重新生儿组C14∶1/C12∶1的截断值均为2.80。5个判读方案筛查VLCADD的检出率均为17/17。其中方案1假阳性率[26.15‰(11075/423524)]最高,阳性预测值[0.15%(17/11092)]最低。方案4(方案5)假阳性率最低,为[0.02‰(10/423524)],阳性预测值最高,为[62.96%(17/27)],与方案1、方案2、方案3比较,假阳性率(χ^(2)值分别为302.30、11191.50和32.06)和阳性预测值(χ^(2)值分别为102.51、3485.61和13.83)差异均有统计学意义(P均<0.001)。结论C14∶1/C12∶1是新生儿筛查VLCADD有效的辅助判读指标,推荐C14∶1/C12∶1+C14∶1为非衍生化串联质谱法判读VLCADD的最佳筛查指标组合。

关键词：串联质谱法新生儿筛查极长链酰基辅酶A脱氢酶

两种长效GnRH-a在降调节方案冻融胚胎移植周期准备内膜的临床疗效比较

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南京医科大学学报（自然科学版） 2022年第2期42卷 206-210页

作者：张娟周羽西张娟娟李欣张媔秋苏雁凌秀凤赵纯南京医科大学附属妇产医院生殖医学中心江苏南京210004

目的:比较两种长效促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin-releasing hormone agonist,GnRH-a)在降调节联合激素替代周期冻融胚胎移植(frozen embryo transfer,FET)中的临床疗效。方法:回顾性队列研究分析2019年11月1日—2021年1月31... 详细信息

目的:比较两种长效促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin-releasing hormone agonist,GnRH-a)在降调节联合激素替代周期冻融胚胎移植(frozen embryo transfer,FET)中的临床疗效。方法:回顾性队列研究分析2019年11月1日—2021年1月31日期间在南京医科大学附属妇产医院生殖医学中心采用2种不同的长效GnRH-a准备内膜的冻融囊胚移植周期共462周期,其中曲普瑞林组324周期,亮丙瑞林组138周期。通过Logistic回归模型分析2种长效GnRH-a与FET临床疗效的关系。结果:亮丙瑞林组雌激素启动日LH[(2.70±1.28)mU/ml]高于曲普瑞林组[(2.41±1.19)mU/mL,P=0.017];亮丙瑞林组种植率(62.6%)高于曲普瑞林组(54.6%),差异有统计学意义(P=0.044),临床妊娠率相对于曲普瑞林组有升高趋势,但差异无统计学意义(P=0.334),早期流产率较曲普瑞林组有下降趋势,但差异也无统计学意义(P=0.490)。在Logistic回归模型中,校正包括年龄、移植囊胚数、优质囊胚数、雌激素启动日LH水平、内膜厚度在内的混杂因素后,亮丙瑞林组相对于曲普瑞林组临床妊娠率的校正OR值为1.493(95%CI=0.932~2.392,P=0.095)。结论:在降调节激素替代FET中,亮丙瑞林和曲普瑞林均可达到满意的降调效果,亮丙瑞林可提高囊胚的种植率,并获得与曲普瑞林相似的临床结局。

关键词：亮丙瑞林曲普瑞林降调节联合激素替代周期冻融胚胎移植临床结局

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甲基丙二酸血症家系的基因诊断与产前诊断

现代妇产科进展 2022年第7期31卷 485-489页

作者：张菁菁马定远孙云洪冬洋刘刚王玉国曾华沙胡平许争峰南京医科大学附属妇产医院(南京市妇幼保健院)遗传医学中心南京210004

目的:通过对35例甲基丙二酸血症家系进行基因检测,明确基因突变类型,并对高风险胎儿进行产前诊断,减少甲基丙二酸血症患儿的出生。方法:应用高通量测序技术检测甲基丙二酸血症相关基因(MUT、MCEE、MMAA、MMAB、MMACHC、MMADHC、LMBRD1、... 详细信息

目的:通过对35例甲基丙二酸血症家系进行基因检测,明确基因突变类型,并对高风险胎儿进行产前诊断,减少甲基丙二酸血症患儿的出生。方法:应用高通量测序技术检测甲基丙二酸血症相关基因(MUT、MCEE、MMAA、MMAB、MMACHC、MMADHC、LMBRD1、ABCD4、HCFC1、GPHN、PCCA及PCCB),确定家系基因型,并通过Sanger测序对高风险胎儿进行产前诊断。结果:35例甲基丙二酸血症家系中,有30例为MMACHC基因突变导致的cblC型MMA,共检测出12种突变,其中c.79C>T为新变异;5例为MUT基因突变所致的单纯型MMA,共检测出9种突变,其中c.577A>T、c.1591delG、c.1610T>A及c.2216_2219del为新突变。对8个家系的高风险胎儿进行相应突变位点的产前诊断,其中与先证者基因型一致的胎儿,家庭均选择终止妊娠,对野生型和仅携带一个突变位点的胎儿继续妊娠,随访后均发育正常。结论:通过对35例甲基丙二酸血症家系的高通量测序,发现5种新突变,通过基因诊断和产前诊断可有效防止甲基丙二酸血症患儿的出生,并为本地区后续基因筛查、遗传咨询提供依据。

关键词：甲基丙二酸血症 MUT MMACHC 突变产前诊断