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抗体偶联药物的药代动力学特征及其在消化道系统癌症治疗中的研究进展

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药学学报 2023年第9期58卷 2632-2639页

作者：白婉婷扈金萍中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所创新药物非临床药物代谢及PK/PD研究北京市重点实验室北京100050

消化道系统癌症的发病率和致死率位于世界前列,对于传统化疗放疗效果不佳的患者,亟需新型的治疗手段。近年来,在精准医疗的时代背景下,抗体偶联药物(antibody-drug conjugates,ADCs)因其同时具有抗体的精准靶向优势和细胞毒性药物的高... 详细信息

消化道系统癌症的发病率和致死率位于世界前列,对于传统化疗放疗效果不佳的患者,亟需新型的治疗手段。近年来,在精准医疗的时代背景下,抗体偶联药物(antibody-drug conjugates,ADCs)因其同时具有抗体的精准靶向优势和细胞毒性药物的高效杀伤优势而成为了生物医药领域炙手可热的研发产品,获得了长足发展。然而由于ADCs复杂的基本结构及作用机制为其药代动力学研究带来了诸多困难与挑战,是目前ADCs发展的最大阻力。因此,全面深入地了解ADCs的药代动力学特性并加以改善利用对提升其在消化系统癌症治疗中的疗效具有重要的理论与现实意义。本文将从ADCs的基本结构组成及作用机制、药代动力学特性及其在消化系统癌症治疗中的研究进展做一较为翔实的介绍,为ADCs的进一步研发提供参考。

关键词：抗体偶联药物消化道系统癌症药代动力学肿瘤靶向治疗

利用干细胞机械敏感性对抗骨质疏松症研究进展

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天津医药 2024年

作者：周丽芸王岩董本超杨培川申佳慧马剑雄马信龙天津大学天津医院(天津市天津医院) 天津市骨科研究所天津市骨科生物力学与医学工程重点实验室

骨质疏松症是一种新兴威胁，其特征是骨量和微结构的系统性损伤，导致脆性骨折。外泌体是一种由细胞分泌到胞外的纳米级囊泡微粒，具有与来源细胞相似的生物学活性，在细胞间通讯过程中扮演着重要角色。多种细胞来源的外泌体参与了骨代... 详细信息

骨质疏松症是一种新兴威胁，其特征是骨量和微结构的系统性损伤，导致脆性骨折。外泌体是一种由细胞分泌到胞外的纳米级囊泡微粒，具有与来源细胞相似的生物学活性，在细胞间通讯过程中扮演着重要角色。多种细胞来源的外泌体参与了骨代谢过程中骨相关细胞增殖分化的调控，并具有稳定性高、无免疫原性及靶向能力强等优势，弥补了传统药物及干细胞疗法的不足。源自骨髓间充质干细胞分泌的外泌体可以促进骨再生，改善形态、生物力学和组织学损伤，而且机械微环境中源自BMSCs的外泌体在诱导成骨方面更有效，显著增强骨髓间充质干细胞的成骨作用，促进骨再生。因此该文就间充质干细胞的机械敏感性，机械响应的功能化外泌体进行综述，探讨其对治疗骨质疏松症的潜在作用。

关键词：骨质疏松外泌体间质干细胞骨髓机械刺激

γ射线对大鼠肝脏代谢酶CYP3A1的多水平影响

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中国药理学通报 2023年第3期39卷 463-469页

作者：张海晖董航赵丹阳叶彤孟志云朱晓霞顾若兰吴卓娜窦桂芳甘慧军事科学院军事医学研究院辐射医学研究所北京100850

目的探究γ射线对肝脏核心药物代谢酶CYP3A1在mRNA、蛋白以及代谢活性多水平的影响。方法Wistar大鼠随机分为对照组、辐射后24 h组、辐射后72 h组。6 Gyγ射线单次全身辐射实验组大鼠,于辐照后24 h、72 h眼眶静脉丛取血,进行血常规检测... 详细信息

目的探究γ射线对肝脏核心药物代谢酶CYP3A1在mRNA、蛋白以及代谢活性多水平的影响。方法Wistar大鼠随机分为对照组、辐射后24 h组、辐射后72 h组。6 Gyγ射线单次全身辐射实验组大鼠,于辐照后24 h、72 h眼眶静脉丛取血,进行血常规检测与血生化分析;取肝脏组织,RT-PCR定量CYP3A1 mRNA以及肝脏特异性的microRNA(miR-122-5p),Western blot分析CYP3A1蛋白表达水平;利用特异性底物咪达唑仑与液质联用方法检测CYP3A1代谢活性水平。结果与对照组相比,辐射组大鼠体重明显降低;白细胞数量明显减少;谷丙转氨酶活性持续降低,碱性磷酸酶活性明显降低,总胆红素、总胆汁酸水平明显升高,表明辐射后大鼠肝脏可能受损。CYP3A1 mRNA相对表达量在辐射后24 h、72 h持续明显升高;CYP3A1蛋白表达及代谢活性水平在辐射后24 h呈现较明显的升高趋势,在辐射后72 h较对照组明显上升。同时,监测到辐射24 h组和72 h组大鼠肝脏miR-122-5p表达量快速且持续下降。结论γ射线辐射对肝脏可能具有一定的损伤作用,其造成肝组织中关键代谢酶CYP3A1在mRNA和蛋白表达水平的持续上调,以及代谢活性水平的升高,调控机制可能与miR-122-5p有关。

关键词： γ射线 CYP3A1 mRNA表达蛋白表达代谢活性 miR-122-5p

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核酸疫苗的药动学与安全性研究进展

中国新药杂志 2006年第5期15卷 337-340页

作者：付洁宋海峰军事医学科学院放射与辐射医学研究所药物代谢与药物动力学实验室北京100850

核酸疫苗是将编码某种抗原蛋白的外源基因(DNA或RNA)直接导入机体细胞内,通过宿主细胞的转录系统合成抗原蛋白,诱导宿主对该抗原蛋白的免疫应答,从而达到预防和治疗疾病的目的。作为一种新型疫苗,核酸疫苗迄今已有10余种被FDA批准进入... 详细信息

核酸疫苗是将编码某种抗原蛋白的外源基因(DNA或RNA)直接导入机体细胞内,通过宿主细胞的转录系统合成抗原蛋白,诱导宿主对该抗原蛋白的免疫应答,从而达到预防和治疗疾病的目的。作为一种新型疫苗,核酸疫苗迄今已有10余种被FDA批准进入非临床和临床试验,但其应用于人体的有效性、安全性、可接受性仍是值得关注的问题。基于对乙肝病毒DNA疫苗药动学的研究基础,结合近几年国内外相关研究,笔者对核酸疫苗的药动学与安全性进行综述。

关键词：核酸疫苗药动学生物分布安全性

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黄葵总黄酮对CYP450酶的抑制作用

中国药科大学学报 2023年第2期54卷 208-217页

作者：许瑶彭英王广基孙建国中国药科大学药物代谢动力学重点实验室南京210009

研究黄葵总黄酮对人肝微粒体中细胞色素P450(CYP450)酶不同亚型的影响机制并在大鼠体内对受抑制最为显著的CYP2C9亚型进行验证。利用HPLC-MS/MS技术,通过鸡尾酒法在体外评估黄葵总黄酮对人CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1、CYP1A2和CYP... 详细信息

研究黄葵总黄酮对人肝微粒体中细胞色素P450(CYP450)酶不同亚型的影响机制并在大鼠体内对受抑制最为显著的CYP2C9亚型进行验证。利用HPLC-MS/MS技术,通过鸡尾酒法在体外评估黄葵总黄酮对人CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1、CYP1A2和CYP2D6的抑制效应,考察其抑制机制,计算酶抑制动力学参数。在大鼠体内通过比较单次或多次给药200 mg/kg黄葵总黄酮与等剂量CMC-Na后甲苯磺丁脲的药代动力学行为差异,评估黄葵总黄酮对大鼠CYP2C11酶(CYP2C9同工酶)的影响。结果表明黄葵总黄酮对CYP2C9和CYP2E1存在显著抑制作用,IC_(50)分别为3.22和8.64μg/mL,对其他亚型也表现出一定的抑制作用,IC_(50)介于20~30μg/mL。黄葵总黄酮并非为潜在的时间依赖性抑制剂,它能竞争性抑制CYP2E1和CYP2C9,抑制常数Ki分别为3.84和6.33μg/mL,对CYP3A4介导的睾酮-6β-羟基化和咪达唑仑-4-羟基化的抑制方式为非竞争性抑制,Ki分别为7.37和3.32μg/mL,同时它也是CYP1A2、CYP2D6和CYP2C19的非竞争性抑制剂,Ki分别为8.66、11.49和21.94μg/mL。在大鼠体内,黄葵总黄酮并没有引起大鼠体内CYP2C11探针底物甲苯磺丁脲药动学行为的改变,但影响了其代谢物4-羟基甲苯磺丁脲的AUC_(0-t)、c_(max)等参数(P研究中应当考察可能存在的CYP450酶介导的药物-药物相互作用。

关键词：黄葵总黄酮 CYP450酶抑制动力学药代动力学甲苯磺丁脲

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siRNA作为基因治疗药物的研究难题

中国新药杂志 2007年第7期16卷 506-510页

作者：付洁宋海峰钱小红军事医学科学院放射与辐射医学研究所药物代谢与药物动力学实验室北京100850

RNA干扰(RNA i)现象的发现与研究,为基因治疗带来新的契机,虽然小干扰RNA(siRNA)较单链反义寡核苷酸显示了更好的稳定性与基因沉默效果,但却同样面临基因治疗药物存在的共同问题,如体内的靶向性与有效性、完善的定量分析方法等等。因此,... 详细信息

RNA干扰(RNA i)现象的发现与研究,为基因治疗带来新的契机,虽然小干扰RNA(siRNA)较单链反义寡核苷酸显示了更好的稳定性与基因沉默效果,但却同样面临基因治疗药物存在的共同问题,如体内的靶向性与有效性、完善的定量分析方法等等。因此,siRNA作为治疗药物还有诸多困难需要克服。目前的研究主要集中在:修饰方式与递送系统研究,以提高siRNA体内的稳定性与靶向性;siRNA定量分析方法学研究,以考察其体内药动学行为并进一步阐明其体内作用机制。

关键词： RNA干扰小干扰RNA 基因治疗药动学定量

中医药治疗糖尿病胃肠病变的疗效及机制研究进展

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中国实验方剂学杂志 2024年第17期30卷 239-247页

作者：尹瑞阳张宇昕张艳娇方心怡苗润宇关惠芳田佳星中国中医科学院广安门医院代谢病研究所北京100053 北京中医药大学研究生院北京100029 长春中医药大学研究生院长春130117

糖尿病胃肠病变是伴随糖尿病病程进展出现的严重慢性并发症,其对患者的生活质量和整体健康状态造成了严重的影响,近半数糖尿病患者出现恶心、呕吐、早饱感、腹胀和腹痛等症状,增加患者焦虑抑郁情绪,并使其频繁求医,从而进一步加重了医... 详细信息

糖尿病胃肠病变是伴随糖尿病病程进展出现的严重慢性并发症,其对患者的生活质量和整体健康状态造成了严重的影响,近半数糖尿病患者出现恶心、呕吐、早饱感、腹胀和腹痛等症状,增加患者焦虑抑郁情绪,并使其频繁求医,从而进一步加重了医疗系统的负担,在对糖尿病胃肠病变发病机制的深入研究中,发现高血糖、自主神经及肠神经系统功能紊乱、胃肠激素分泌失常、巨噬细胞极化、脑肠轴失调、microRNA缺陷、氧化应激导致Cajal间质细胞(ICC)的功能受损和凋亡是发病机制的核心,当前临床治疗主要依赖于促动力和止吐药物,然而,其不可忽视的不良反应及长期使用所带来的逐渐降低疗效的问题亟待解决。中医药以其独特的理论体系和丰富的实践经验,整体观念和辨证施治原则指导组方选穴,逐渐成为治疗糖尿病胃肠病变的重要选择,许多研究证实其机制包括改善胃肠激素分泌,修复ICC损伤,调节神经系统、氧化应激及脑肠轴等,为糖尿病胃肠病变的治疗提供新的思路。该文通过总结糖尿病胃肠病变的发病机制和归纳近年来中药及针灸治疗糖尿病胃肠病变的研究中改善胃肠动力的相关机制,希望能够为糖尿病胃肠病变的临床治疗提供助益。未来仍需要进一步深入研究,探索综合、个体化的治疗方式,为糖尿病胃肠病变患者提供更好的治疗策略。

关键词：中医药糖尿病胃肠病变胃肠动力 Cajal间质细胞胃肠激素

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干细胞机械敏感性对抗骨质疏松症研究进展

天津医药 2024年第8期52卷 877-882页

作者：周丽芸王岩董本超杨培川申佳慧马剑雄马信龙天津大学天津医院(天津市天津医院) 天津市骨科生物力学与医学工程重点实验室天津市骨科研究所300211

骨质疏松症是一种新兴威胁,其特征是骨量和微结构的系统性损伤,导致脆性骨折。外泌体是一种由细胞分泌到胞外的纳米级囊泡微粒,具有与来源细胞相似的生物学活性,在细胞间通讯过程中扮演着重要角色。多种细胞来源的外泌体参与了骨代谢过... 详细信息

骨质疏松症是一种新兴威胁,其特征是骨量和微结构的系统性损伤,导致脆性骨折。外泌体是一种由细胞分泌到胞外的纳米级囊泡微粒,具有与来源细胞相似的生物学活性,在细胞间通讯过程中扮演着重要角色。多种细胞来源的外泌体参与了骨代谢过程中骨相关细胞增殖分化的调控,并具有稳定性高、无免疫原性及靶向能力强等优势,弥补了传统药物及干细胞疗法的不足。源自骨髓间充质干细胞分泌的外泌体可以促进骨再生,改善骨形态、生物力学和组织学损伤,而且机械微环境中源自骨髓间质干细胞的外泌体在诱导成骨方面更有效,显著增强骨髓间充质干细胞的成骨作用,促进骨再生。就间充质干细胞的机械敏感性,机械响应的功能化外泌体进行综述,探讨其对治疗骨质疏松症的潜在作用。

关键词：骨质疏松外泌体间质干细胞骨髓机械刺激

基因编码非天然氨基酸技术及其在生物医学领域的应用

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中国药科大学学报 2022年第4期53卷 383-391页

作者：朱银雪王德祥孔影陆文捷叶慧郝海平中国药科大学药物代谢动力学重点实验室南京210009

人体内蛋白质通常由20种天然氨基酸组成。氨基酸的不同排列组合及立体构象是构建丰富多样性的蛋白质的基础。近年来开发的突破性基因密码子拓展技术通过向目标蛋白质中定向引入非天然氨基酸,能够赋予原有的靶蛋白以共价结合邻近蛋白质... 详细信息

人体内蛋白质通常由20种天然氨基酸组成。氨基酸的不同排列组合及立体构象是构建丰富多样性的蛋白质的基础。近年来开发的突破性基因密码子拓展技术通过向目标蛋白质中定向引入非天然氨基酸,能够赋予原有的靶蛋白以共价结合邻近蛋白质、携带荧光基团、模拟蛋白质的翻译后修饰等新的生物学特性。本文从非天然氨基酸的结构和功能出发,介绍了不同类型的非天然氨基酸分别在调节蛋白质稳定性、研究蛋白质构象、表达水平、定位以及识别和增强蛋白质间亲和作用等方面的用途。此外,基因编码非天然氨基酸技术在生物医学领域的应用前景,将为生物药物的设计及优化提供全新的思路和方法。

关键词：非天然氨基酸基因密码子拓展技术蛋白质反应性荧光基团翻译后修饰生物药物

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