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两个遗传性并多指(趾)家系致病基因突变分析

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中华整形外科杂志 2023年第5期39卷 529-534页

作者：季宝菊王伟姜良乾李琳赵向宇高春海临沂市人民医院检验医学中心临沂市检验医学重点实验室临沂276000 临沂市人民医院骨科临沂276000

目的探讨2个并多指(趾)畸形(SPD)家系的致病基因。方法收集2019年1月、2020年12月就诊于临沂市人民医院的2个SPD家系的临床资料,采集先证者及家系成员静脉血样本,提取基因组DNA,对先证者行全外显子组测序筛选候选基因变异;采用Sanger测... 详细信息

目的探讨2个并多指(趾)畸形(SPD)家系的致病基因。方法收集2019年1月、2020年12月就诊于临沂市人民医院的2个SPD家系的临床资料,采集先证者及家系成员静脉血样本,提取基因组DNA,对先证者行全外显子组测序筛选候选基因变异;采用Sanger测序对2个家系成员验证其突变位点;采用生物信息学软件PolyPhen-2和PROVEAN对突变位点的致病性进行预测分析,结合美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)指南对突变位点进行致病性判断。结果家系1三代成员中共有5例患者(男2例、女3例),先证者为8岁女性,表现为右手第3、4指并指,指蹼融合和远端指甲融合,其余手指活动自如,双脚未见异常;家系2三代成员中共有4例患者(均为女性),先证者为4岁女性,表现为双手第3、4指并指,示指侧弯。全外显子组测序分别在2个SPD家系中检出同源盒D13(HOXD13)基因c.917G>A和c.917G>T突变,且2个突变均呈现基因型-表型共分离,其中HOXD13基因c.917G>T突变未见数据库收录,为新发杂合错义突变。生物信息学软件预测这2个突变位点均为有害,结合ACMG指南,家系1 HOXD13基因c.917G>A突变的生物学致病等级符合PS1+PS4+PM1+PM2+PP3,可判断为致病突变;家系2的HOXD13基因c.917G>T突变符合PM2+PM5+PP3+PP4,可判断为疑似致病突变。结论 HOXD13基因c.917G>A和c.917G>T突变是导致这2个SPD家系发病的原因。

关键词：突变并多指(趾) 同源盒D13基因全外显子测序遗传咨询

干扰素-γ通过PI3K/Akt/mTOR通路上调程序性死亡受体-配体1促进非霍奇金淋巴瘤细胞增殖

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山东大学学报（医学版） 2023年第5期61卷 11-19页

作者：谢晓丽邱雨王丽娟临沂市人民医院中心实验室山东临沂276000 临沂市肿瘤生物学重点实验室山东临沂276000

目的探讨干扰素-γ(IFN-γ)调控程序性死亡受体-配体1(PD-L1)的表达对非霍奇金淋巴瘤(NHL)增殖的影响及其机制。方法应用流式细胞术检测多种NHL细胞株中PD-L1的表达;利用IFN-γ处理NHL细胞株U937及Jeko-1后,通过流式细胞术及实时定量P... 详细信息

目的探讨干扰素-γ(IFN-γ)调控程序性死亡受体-配体1(PD-L1)的表达对非霍奇金淋巴瘤(NHL)增殖的影响及其机制。方法应用流式细胞术检测多种NHL细胞株中PD-L1的表达;利用IFN-γ处理NHL细胞株U937及Jeko-1后,通过流式细胞术及实时定量PCR(qRT-PCR)法检测PD-L1的表达水平;通过INF-γ及磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(PI3K/Akt/mTOR)信号通路抑制剂共培养NHL细胞后,应用蛋白免疫印迹法及流式细胞术法检测NHL细胞PD-L1的表达水平;通过细胞毒性检测试剂盒(CCK-8)和羧基荧光素二醋酸盐琥珀酰亚胺酯(CFSE)染色掺入检测细胞增殖,应用Edu标记法检测细胞增殖率,并用流式细胞术检测细胞周期。结果 qRT-PCR法显示,多种NHL细胞株表面均表达PD-L1;IFN-γ处理后,U937及Jeko-1细胞PD-L1的mRNA及蛋白表达水平均升高;IFN-γ及信号通路抑制剂处理U937和Jeko-1细胞后,PI3K/Akt/mTOR信号通路抑制剂抑制IFN-γ上调PD-L1的表达。IFN-γ及信号通路抑制剂共处理U937及Jeko-1细胞后,IFN-γ促进的细胞增殖被抑制。结论 IFN-γ可以通过PI3K/Akt/mTOR信号通路上调NHL细胞PD-L1的表达;IFN-γ通过上调NHL细胞PD-L1的表达促进NHL细胞增殖。

关键词：非霍奇金淋巴瘤程序性死亡受体-配体1 干扰素-γ 磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白

重楼皂苷Ⅰ通过UHRF1促进骨髓瘤细胞凋亡的作用机制

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中国新药与临床杂志 2023年第7期42卷 462-466页

作者：王彦敏伏瑶全艳春王丽娟锦州医科大学临沂市人民医院培养基地山东临沂276000 临沂市人民医院中心实验室山东临沂276000 临沂市肿瘤生物学重点实验室山东临沂276000 临沂市人民医院血液科山东临沂276000

目的探索重楼皂苷Ⅰ对骨髓瘤细胞凋亡的作用及其机制。方法采用人骨髓瘤细胞株RPMI-8226、U266,分为对照组和0.25、0.5、1μmol·L^(-1)重楼皂苷Ⅰ组,MTT法检测细胞存活率,流式细胞术检测细胞凋亡率,Western blot法检测凋亡相关蛋白表达... 详细信息

目的探索重楼皂苷Ⅰ对骨髓瘤细胞凋亡的作用及其机制。方法采用人骨髓瘤细胞株RPMI-8226、U266,分为对照组和0.25、0.5、1μmol·L^(-1)重楼皂苷Ⅰ组,MTT法检测细胞存活率,流式细胞术检测细胞凋亡率,Western blot法检测凋亡相关蛋白表达,AutoDock 4.0软件将UHRF1和重楼皂苷Ⅰ进行分子对接。结果与对照组相比,重楼皂苷Ⅰ组骨髓瘤细胞存活率显著降低(P<0.05),呈浓度和时间依赖性趋势;凋亡率显著上升(P<0.05),caspase-3、caspase-7、caspase-9蛋白表达降低(P<0.05),cleaved-caspase-3、cleaved-caspase-7、cleaved-caspase-9、PARP、cleaved-PARP蛋白表达增加(P<0.05),UHRF1蛋白表达降低(P<0.05)。分子对接显示UHRF1可与重楼皂苷Ⅰ结合,结合能为-6.95 kcal·mol-1。结论重楼皂苷Ⅰ可通过UHRF1促进骨髓瘤细胞凋亡发挥抗骨髓瘤作用。

关键词：重楼皂苷Ⅰ 多发性骨髓瘤细胞凋亡 UHRF1 分子对接模拟

BCL11A调控波形蛋白影响胶质母细胞瘤增殖、迁移和侵袭的实验研究

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中华神经外科杂志 2022年第2期38卷 187-193页

作者：尹甲伟谢晓丽全艳春李洪艳王志强王丽娟车峰远临沂市人民医院(徐州医科大学附属临沂医院)中心实验室临沂276000 临沂市肿瘤生物学重点实验室临沂276000 临沂市人民医院(徐州医科大学附属临沂医院)血液内科临沂276000 临沂市人民医院(徐州医科大学附属临沂医院)神经外科临沂276000 临沂市神经生理学重点实验室临沂276000

目的探讨B细胞淋巴瘤/白血病11A(BCL11A)对胶质母细胞瘤(GBM)细胞增殖、迁移和侵袭能力的影响,并分析其可能的机制。方法通过实时荧光定量PCR(qRT-PCR)及蛋白质免疫印迹法(Western blot)检测BCL11A在不同级别脑胶质瘤组织及不同GBM细胞... 详细信息

目的探讨B细胞淋巴瘤/白血病11A(BCL11A)对胶质母细胞瘤(GBM)细胞增殖、迁移和侵袭能力的影响,并分析其可能的机制。方法通过实时荧光定量PCR(qRT-PCR)及蛋白质免疫印迹法(Western blot)检测BCL11A在不同级别脑胶质瘤组织及不同GBM细胞株中的表达水平。在高表达BCL11A的GBM细胞株中感染shRNA慢病毒,构建稳定敲低BCL11A的GBM细胞株。设立阴性对照(NC)组(仅感染随机无关对照shRNA)和BCL11A敲低组(BCL11A-KD组)。通过qRT-PCR和Western blot实验检测敲低BCL11A的效果;通过CCK-8实验和克隆形成实验检测敲低BCL11A后GBM细胞的增殖能力;应用Transwell小室法检测敲低BCL11A后GBM细胞株的迁移和侵袭能力;采用Western blot实验检测敲低BCL11A后GBM细胞相关信号分子的表达情况。结果与低级别胶质瘤[世界卫生组织(WHO)Ⅰ~Ⅱ级]和正常脑组织相比,BCL11A在高级别胶质瘤(WHOⅢ~Ⅳ级)中呈高表达(均P实验结果显示,U251和TG-905细胞NC组的吸光度值分别为1.72±0.05、1.87±0.05,高于BCL11A-KD组(分别为1.15±0.05、1.18±0.05)(均P实验结果显示,U251和TG-905细胞NC组的克隆数分别为(15.3±1.5)个和(9.0±1.0)个,高于BCL11A-KD组[分别为(8.8±1.0)个、(2.3±0.6)个](均P室实验结果显示,U251细胞NC组和BCL11A-KD组在迁移实验中进入上室底部的细胞数分别为(111.0±10.2)个和(55.3±5.5)个,侵袭实验中分别为(85.3±7.8)个和(35.0±4.6)个,两组差异均有统计学意义(均P实验中进入上室底部的细胞数分别为(95.0±5.0)个和(66.7±7.0)个,侵袭实验中分别为(93.0±3.6)个和(46.7±7.4)个,两组差异均有统计学意义(均P<0.01)。Western blot结果显示,U251和TG-905细胞敲低BCL11A的表达可显著下调波形蛋白的表达。结论BCL11A通过调控波形蛋白的表达影响GBM细胞的增殖、迁移和侵袭能力。BCL11A-波形蛋白调控通路或可为GBM分子靶向治疗提供依据。

关键词：胶质母细胞瘤细胞增殖肿瘤侵润 B细胞淋巴瘤/白血病11A 波形蛋白

CAR-NK的构建策略及在血液系统肿瘤中的研究进展

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现代肿瘤医学 2022年第21期30卷 4004-4009页

作者：唐丹婷贾飞宇谢晓丽石远维王丽娟潍坊医学院山东潍坊261000 临沂市人民医院教育教学部山东临沂276000 临沂市人民医院中心实验室山东临沂276000 临沂市肿瘤生物学重点实验室山东临沂276000

自然杀伤(natural killer cells,NK)细胞是先天免疫系统不可或缺的一部分,为抵御异常细胞攻击人体提供了第一道屏障。嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)工程是近年来癌症免疫治疗领域的研讨热点,它改变了血液肿瘤的传统治疗方法,这种新颖的治疗... 详细信息

自然杀伤(natural killer cells,NK)细胞是先天免疫系统不可或缺的一部分,为抵御异常细胞攻击人体提供了第一道屏障。嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)工程是近年来癌症免疫治疗领域的研讨热点,它改变了血液肿瘤的传统治疗方法,这种新颖的治疗方式已经在血液肿瘤中显示出了令人振奋的结果。然而,CAR-T的临床应用受到了高昂的制造成本和各种副作用的限制。NK细胞由于具有更好的安全性、“现成”生产的可行性和强大的细胞毒性激发了人们开发用于癌症治疗的CAR工程NK细胞(CAR-NK)的兴趣,CAR-NK有望取代CAR-T成为更有前景的抗癌方法。本文中我们描述了当前CAR-NK的构建策略和在血液系统肿瘤中的研究进展。

关键词：自然杀伤细胞嵌合抗原受体 CAR-NK 免疫治疗血液系统肿瘤

青蒿琥酯联合苯达莫司汀对弥漫大B细胞淋巴瘤增殖和凋亡的影响

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中国临床药理学杂志 2023年第5期39卷 669-673页

作者：熊行芳谢晓丽王志强张雨全艳春王丽娟广州中医药大学研究生院广东广州510405 临沂市人民医院中心实验室山东临沂276000 临沂市人民医院血液内科山东临沂276000 临沂市肿瘤生物学重点实验室山东临沂276000

目的研究青蒿琥酯(ART)与苯达莫司汀(BEN)联合用药对弥漫大B细胞淋巴瘤SUDHL-4和SUDHL-6细胞增殖和凋亡的影响。方法将SUDHL-4细胞分组为4组:S4-对照组(不加药物)、S4-ART组(0.5μmol·L^(-1)ART)、S4-BEN组(100μmol·L^(-1)BEN)和S4-ART+BNE组(0.5μmol·L^(-1)ART+100μmol·L^(-1)BEN)组,SUDHL-6细胞分组同SUDHL-4细胞。各组均培养48 h。用噻唑蓝法检测细胞的存活率;用膜联蛋白V-FITC(Annexin V-FITC)/碘化丙啶(PI)双染法检测细胞凋亡情况;用实时荧光定量逆转录聚合酶链反应(RT-qPCR)法检测凋亡相关基因的表达;用蛋白质印迹法检测凋亡相关蛋白的表达水平。结果S4-对照组、S4-ART组、S4-BEN组、S4-ART+BNE组细胞存活率分别为(100.00±5.19)%、(65.64±1.29)%、(78.52±2.58)%和(42.85±0.61)%;细胞凋亡率分别为(7.27±0.45)%、(19.70±0.35)%、(47.20±7.54)%和(73.73±2.55)%;Caspase-3表达水平分别为1.00±0.09、1.37±0.05、1.60±0.11和2.36±0.08;Bax蛋白相对表达水平分别为1.00±0.05、1.30±0.04、1.51±0.04和3.16±0.01;Cleaved Caspase-7蛋白相对表达水平分别为1.00±0.04、1.74±0.02、2.19±0.06和2.85±0.03。S4-ART+BNE组上述指标与S4-ART组、S4-BEN组比较,差异均有统计学意义(P<0.05,P<0.01);各给药组上述指标与对照组比较,差异均有统计学意义(P<0.05,P<0.01)。SUDHL-6细胞结果与SUDHL-4细胞结果趋势一致。结论青蒿琥酯与苯达莫司汀联合用药可协同抑制弥漫大B细胞淋巴瘤SUDHL-4和SUDHL-6细胞的增殖并促进其凋亡。

关键词：弥漫大B细胞淋巴瘤青蒿琥酯苯达莫司汀增殖抑制凋亡

欧当归内酯A对人胶质瘤细胞U251细胞凋亡及自噬的影响

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新乡医学院学报 2022年第3期39卷 201-207页

作者：王利莹陆玉成王丽娟王蒙恩韦志永车峰远潍坊医学院临床医学院山东潍坊261000 临沂市人民医院生物样本库山东临沂276000 临沂市人民医院中心实验室山东临沂276000 临沂市人民医院病理科山东临沂276000

目的探讨欧当归内酯A(LA)对人胶质瘤细胞U251凋亡及自噬的影响。方法将对数生长期的U251细胞随机分为空白组、30μmol·L^(-1)LA组、60μmol·L^(-1)LA组、90μmol·L^(-1)LA组,分别用含有0、30、60、90μmol·L^(-1)的LA培养基培养24... 详细信息

目的探讨欧当归内酯A(LA)对人胶质瘤细胞U251凋亡及自噬的影响。方法将对数生长期的U251细胞随机分为空白组、30μmol·L^(-1)LA组、60μmol·L^(-1)LA组、90μmol·L^(-1)LA组,分别用含有0、30、60、90μmol·L^(-1)的LA培养基培养24、48、72 h,应用细胞计数试剂盒(CCK-8)检测4组细胞的增殖能力,应用流式细胞术检测4组细胞培养24 h时的细胞凋亡率。将对数生长期的U251细胞分为空白组、3-甲基腺嘌呤(3-MA)组、90μmol·L^(-1)LA组、30μmol·L^(-1)LA+3-MA组、60μmol·L^(-1)LA+3-MA组、90μmol·L^(-1)LA+3-MA组,空白组不加LA和3-MA,其余5组分别加入含0、90、30、60、90μmol·L^(-1)LA和1、0、1、1、1 mmol·L^(-1)3-MA的培养基培养24 h,采用CCK-8检测各组细胞活性。应用Western blot法检测空白组、30μmol·L^(-1)LA组、60μmol·L^(-1)LA组、90μmol·L^(-1)LA组细胞中p53、B淋巴细胞瘤-2蛋白(Bcl-2)、Bcl-2相关X蛋白(Bax)、caspase-3、微管相关蛋白1A/1B-轻链3抗体(LC3)-Ⅰ及LC3-Ⅱ蛋白相对表达量。结果培养24、48、72 h时,30μmol·L^(-1)LA组、60μmol·L^(-1)LA组和90μmol·L^(-1)LA组的细胞增殖能力显著低于空白组,60μmol·L^(-1)LA组和90μmol·L^(-1)LA组细胞增殖能力显著低于30μmol·L^(-1)LA组,90μmol·L^(-1)LA组细胞增殖能力显著低于60μmol·L^(-1)LA组(P0.05)。30μmol·L^(-1)LA组培养72 h时的细胞增殖能力显著高于培养24、48 h时(P0.05);60μmol·L^(-1)LA组培养48、72 h时的细胞增殖能力显著低于培养24 h时(P0.05)。90μmol·L^(-1)LA组培养48、72 h时的细胞增殖能力显著低于培养24 h时,培养72 h时的细胞增殖能力显著低于48 h时(P0.05)。90μmol·L^(-1)LA组、90μmol·L^(-1)LA+3-MA组细胞活性低于空白组、3-MA组、30μmol·L^(-1)LA+3-MA组和60μmol·L^(-1)LA+3-MA组,90μmol·L^(-1)LA组细胞活性低于90μmol·L^(-1)LA+3-MA组(P0.05)。30μmol·L^(-1)LA组、60μmol·L^(-1)LA组和90μmol·L^(-1)LA组U251细胞中p53和Bax蛋白相对表达量高于空白组,30μmol·L^(-1)LA组U251细胞中caspase-3蛋白相对表达量低于空白组,90μmol·L^(-1)LA组U251细胞中Bcl-2蛋白相对表达量低于空白组,90μmol·L^(-1)LA组U251细胞中caspase-3蛋白相对表达量高于空白组(P0.05)。90μmol·L^(-1)LA组U251细胞中p53、Bcl-2蛋白相对表达量低于30μmol·L^(-1)LA组和60μmol·L^(-1)LA组,90μmol·L^(-1)LA组U251细胞中Bax、caspase-3蛋白相对表达量高于30μmol·L^(-1)LA组,90μmol·L^(-1)LA组U251细胞中caspase-3蛋白相对表达量高于60μmol·L^(-1)LA组(P<0.05)。90μmol·L^(-1)LA组与60μ

关键词：胶质瘤细胞欧当归内酯A 凋亡自噬

经基因诊断的遗传性压力易患性周围神经病的临床与电生理分析

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中华神经科杂志 2016年第2期49卷 93-97页

作者：姜良军张士孟亓法英陆玉成车峰远山东省临沂市人民医院神经内科 276000 山东省临沂市人民医院中心实验室 276000

目的研究经基因诊断的遗传性压力易患性周围神经病（HNPP）的临床及电生理特点。方法对2个家系7例患者进行详细的病史询问、神经科体检、神经电生理及基因检测。结果典型HNPP的临床表现为急性、无痛的周围神经麻痹反复发作。常见的受损... 详细信息

目的研究经基因诊断的遗传性压力易患性周围神经病（HNPP）的临床及电生理特点。方法对2个家系7例患者进行详细的病史询问、神经科体检、神经电生理及基因检测。结果典型HNPP的临床表现为急性、无痛的周围神经麻痹反复发作。常见的受损神经为正中神经、尺神经和腓总神经。电生理检查示末端运动潜伏期的延长和神经传导速度的减慢最为明显。基因检测表明所有7例患者均存在周围髓鞘蛋白22基因缺失。结论HNPP一般于易受压部位起病，其发作可由受累神经轻微受压所致；作为HNPP可靠的筛查工具，电生理检查显示节段性脱髓鞘最常出现在神经易卡压位置。

关键词：遗传性感觉和运动神经病髓磷脂蛋白质类基因缺失电生理学聚合酶链反应

白细胞介素13受体α2对变应性鼻炎大鼠鼻黏膜中杯状细胞凋亡的作用

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中华耳鼻咽喉头颈外科杂志 2018年第10期53卷 745-750页

作者：李钦秦桂珍顾晓王雁鹏张礼忠尤翠平张美玲孙卉山东省临沂市人民医院耳鼻咽喉头颈外科 276003 山东省临沂市人民医院临床免疫科 276003 山东省临沂市人民医院中心实验室 276003

目的探讨白细胞介素13受体α2（sIL-13Rα2）对变应性鼻炎（AR）大鼠鼻黏膜组织中杯状细胞凋亡的诱导作用.方法选取健康雄性Wistar大鼠40只,随机分为对照组（A组）、AR组（B组）、sIL-13Rα2治疗组（C组）,曲安奈德治疗组（D组）4组,... 详细信息

目的探讨白细胞介素13受体α2（sIL-13Rα2）对变应性鼻炎（AR）大鼠鼻黏膜组织中杯状细胞凋亡的诱导作用.方法选取健康雄性Wistar大鼠40只,随机分为对照组（A组）、AR组（B组）、sIL-13Rα2治疗组（C组）,曲安奈德治疗组（D组）4组,每组10只.采用卵清蛋白（OVA）、氢氧化铝建立大鼠AR模型.B、C、D组在建立AR模型后,分别于第4～10周于鼻腔滴入磷酸盐缓冲液（PBS）、sIL-13Rα2及曲安奈德;A组以生理盐水代替OVA进行操作.于最后一次滴鼻结束后24 h取各组大鼠鼻黏膜组织,应用过碘酸-雪夫（AB-PAS）法、免疫组织化学（免疫组化）法、末端转移酶标记法（TUNEL法）分别检测各组大鼠鼻黏膜组织中杯状细胞的数量及黏液分泌情况、Bax蛋白的表达情况及杯状细胞凋亡情况.应用ANOVA方差分析进行多组间比较,LSD-t检验进行两组间比较,Pearson相关分析进行杯状细胞Bax阳性细胞率与凋亡细胞率之间的相关性分析,设P＜0.05为差异有统计学意义.结果与A组相比,B组大鼠鼻黏膜组织中杯状细胞比例明显增多,黏液分泌增加（0.956 7±0.980比0.0067±0.021,t=-6.853,P＜0.05）,而C组黏液高分泌受抑制;C和D组杯状细胞比值明显低于B组（0.639 00±0.831比0.956 7±0.980,0.661 90±0.657比0.956 7±0.980,t值分别为2.748、2.767,P值均＜0.05）.免疫组化结果显示C和D组杯状细胞Bax蛋白的阳性表达率明显高于B组（0.880 2±0.125比0.568 7±0.953,0.938 4±0.200比0.568 7±0.953,t值分别为-2.292、-2.685,P值均＜0.05）.C和D组鼻黏膜组织中杯状细胞凋亡率明显高于B组（0.516 0±0.079比0.274 0±0.056,0.535 4±0.829比0.274 0±0.056,t值分别为-17.671、-2.225,P值均＜0.05）.杯状细胞表达Bax阳性率与细胞凋亡率呈正相关（r=0.866,P＜0.05）.结论 sIL-13Rα2能诱导AR大鼠鼻黏膜组织中杯状细胞的凋亡,其机制可能是通过抑制IL-13,上调促凋亡蛋白Bax的表达,从而导致了杯状细胞凋亡的发生.

关键词：模型,动物鼻炎,变应性,常年性 sIL-13Rα2 杯状细胞细胞凋亡