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熊去氧胆酸生物合成优化策略及应用

医药论坛杂志 2024年第15期45卷 1672-1678,F0003页

作者：周奕帆孙敬方中国药科大学基础医学与临床药学学院南京210009

熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)是一种内源性胆汁酸,是多种肝脏疾病的治疗药物及抗癌药物。UDCA的化学合成,存在反应过程复杂、环境不友好、产率低等问题,而生物合成相对绿色,高效,安全,已然成为研究和工业化生产的热点。UDCA... 详细信息

熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)是一种内源性胆汁酸,是多种肝脏疾病的治疗药物及抗癌药物。UDCA的化学合成,存在反应过程复杂、环境不友好、产率低等问题,而生物合成相对绿色,高效,安全,已然成为研究和工业化生产的热点。UDCA的生物合成是以廉价的鹅去氧胆酸(cheap chenodeoxycholic acid,CDCA)、胆酸(cholic acid,CA)或石胆酸(lithocholic acid,LCA)作为底物,通过游离酶催化或者全细胞合成,其中以CDCA为底物应用最为广泛。游离酶催化的一锅一步法或一锅两步法采用羟基类固醇脱氢酶(HSDHs);全细胞合成则是使用表达相关HSDHs的工程菌株或具有C-7羟基化活性的P450单加氧酶的工程菌株。尽管UDCA生物合成产率较高,但也在工业化生产上仍具有一定的局限性,包括酶活、稳定性、关键酶的表达条件和催化体系以及微生物致病性等。因此,优化熊去氧胆酸合成策略非常重要。本文综述了近年来通过蛋白质工程技术对关键酶进行改造、挖掘和修饰辅因子特异性HSDHs、辅因子再生、固定化酶技术以及工程化菌株等策略优化UDCA合成,分析了不同策略的优势与不足,并对实现UDCA生物合成工业化发展方向进行了展望。

关键词：熊去氧胆酸生物合成游离酶催化全细胞合成

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Ⅲ型前列腺炎引起脑神经病变的临床研究进展

中国药物经济学 2024年第4期19卷 113-118页

作者：王超续周晓辉中国药科大学基础医学与临床药学学院南京210000

型前列腺炎(CP/CPPS)是临床患病率最高的一种前列腺炎,主要临床表现为盆腔区域反复疼痛和泌尿系统症状,部分CP/CPPS患者还会出现抑郁、焦虑等社会心理问题和脑结构、功能的改变,严重影响其的生命质量。CP/CPPS的脑神经病变及其临床表现... 详细信息

型前列腺炎(CP/CPPS)是临床患病率最高的一种前列腺炎,主要临床表现为盆腔区域反复疼痛和泌尿系统症状,部分CP/CPPS患者还会出现抑郁、焦虑等社会心理问题和脑结构、功能的改变,严重影响其的生命质量。CP/CPPS的脑神经病变及其临床表现可能与神经炎症、氧化应激、神经可塑性改变和下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴激活有关。抗炎治疗和物理治疗会对患者的中枢神经系统产生一定影响。

关键词：型前列腺炎脑神经病变病因与临床研究

“新四联”背景下伊伐布雷定治疗CHF的药物经济学评价

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中国药房 2024年第1期35卷 63-68页

作者：陈琮玲吴韩周洁张若彬张晋萍鲍雪杨贤南京鼓楼医院药学部南京210008 中国药科大学基础医学与临床药学学院南京211198 南京鼓楼医院心脏科南京210008

目的从卫生体系角度出发,评价伊伐布雷定在“新四联”背景下治疗慢性心力衰竭(CHF)的经济性。方法基于真实世界队列研究数据,根据CHF疾病自然发展进程构建Markov模型,循环周期设为3个月,研究时限为20年,贴现率为5%;以质量调整生命年(QA... 详细信息

目的从卫生体系角度出发,评价伊伐布雷定在“新四联”背景下治疗慢性心力衰竭(CHF)的经济性。方法基于真实世界队列研究数据,根据CHF疾病自然发展进程构建Markov模型,循环周期设为3个月,研究时限为20年,贴现率为5%;以质量调整生命年(QALY)和增量成本-效果比(ICER)为产出指标,采用成本-效用分析法评价伊伐布雷定联合“新四联”方案相较于“新四联”方案治疗CHF的经济性,并通过单因素敏感性分析、概率敏感性分析验证基础分析结果的稳健性。结果基础分析结果显示,伊伐布雷定联合“新四联”方案相较于“新四联”方案的ICER为165065.54元/QALY,低于以3倍我国2022年人均国内生产总值(GDP)作为的意愿支付(WTP)阈值(257094元/QALY)。单因素敏感性分析结果显示,贴现率对模型的稳健性影响最大。概率敏感性分析结果显示,在本研究的WTP阈值下,伊伐布雷定联合“新四联”方案具有经济性的概率为59.50%。结论当采用3倍我国2022年人均GDP(257094元/QALY)作为WTP阈值时,伊伐布雷定联合“新四联”方案治疗CHF具有经济性。

关键词：慢性心力衰竭伊伐布雷定新四联 Markov模型药物经济学

度伐利尤单抗对比阿替利珠单抗一线治疗广泛期小细胞肺癌的成本-效果分析

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中国医院药学杂志 2024年第7期44卷 815-821页

作者：陈叶莉龙云春陈方陈煜厦门大学附属第一医院药学部福建厦门361003 中国药科大学基础医学与临床药学学院江苏南京211198

目的:该研究拟从国家医疗体系角度出发,评估度伐利尤单抗对比阿替利珠单抗一线治疗广泛期小细胞肺癌(extensive-stage small cell lung cancer,ES-SCLC)的成本-效果。方法:根据临床试验中的Kaplan-Meier曲线建立三状态马尔可夫模型模拟... 详细信息

目的:该研究拟从国家医疗体系角度出发,评估度伐利尤单抗对比阿替利珠单抗一线治疗广泛期小细胞肺癌(extensive-stage small cell lung cancer,ES-SCLC)的成本-效果。方法:根据临床试验中的Kaplan-Meier曲线建立三状态马尔可夫模型模拟临床疗效和成本耗费。模型中仅计算直接医疗成本,效用值来自文献。以增量-成本效果比(incremental costeffectiveness ratio,ICER)作为结果指标。进行敏感性分析判断参数不确定性对模型稳定性的影响。结果:基础分析结果显示,与阿替利珠单抗组相比,度伐利尤单抗组的成本更高(292619元vs.436738元),但同时产出的质量调整生命年(quality adjusted life years,QALYs)(0.79 vs.0.88)也更多,ICER为1595446元/QALY。敏感性分析结果显示无进展生存期效用值、度伐利尤单抗和阿替利珠单抗价格以及贴现率对模型影响最大。结论:从国家医疗体系视角看,相比于阿替利珠单抗方案,度伐利尤单抗方案一线治疗ES-SCLC不具有成本-效果优势。

关键词：度伐利尤单抗阿替利珠单抗小细胞肺癌成本-效果分析马尔可夫模型

伊伐布雷定对冠心病患者血管内皮功能影响的Meta分析

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中国药房 2024年第6期35卷 744-749页

作者：陈琮玲杨贤吴韩殷嘉晨张若彬兰希张晋萍南京鼓楼医院药学部南京210008 中国药科大学基础医学与临床药学学院南京211198 南京鼓楼医院心脏科南京210008

目的评价伊伐布雷定对冠心病患者血管内皮功能的影响。方法检索PubMed、Embase、Cochrane图书馆、Web of Science、中国知网、万方数据、维普网、中国生物医学文献数据库,收集伊伐布雷定(干预组)对比安慰剂或β受体阻滞剂(对照组)的随... 详细信息

目的评价伊伐布雷定对冠心病患者血管内皮功能的影响。方法检索PubMed、Embase、Cochrane图书馆、Web of Science、中国知网、万方数据、维普网、中国生物医学文献数据库,收集伊伐布雷定(干预组)对比安慰剂或β受体阻滞剂(对照组)的随机对照试验(RCT),检索时限为各数据库建库起至2023年3月20日。筛选文献、提取数据和评价质量后,采用RevMan5.4软件进行Meta分析。结果共纳入12项RCT,共计1206例患者。Meta分析结果显示,干预组患者的内皮依赖性血管舒张功能(FMD)[MD=1.71,95%CI(0.96,2.46),P0.05)。结论伊伐布雷定能显著改善冠心病患者的血管内皮功能。

关键词：伊伐布雷定血管内皮功能冠心病 Meta分析

黄芪-莪术药对增强卡培他滨对胃癌细胞杀伤作用的生物学机制

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中国医院药学杂志 2024年

作者：谭喜莹陶靖张宇孙程南京中医药大学附属医院药学部中国药科大学基础医学与临床药学学院南京医科大学药学院

目的探究黄芪-莪术药对对胃癌细胞中卡培他滨代谢、转化和靶点的影响，并解析黄芪-莪术协同增强卡培他滨化疗作用的潜在生物学机制。方法采用CCK-8法评价黄芪-莪术药对与卡培他滨联用对胃癌细胞增殖的影响。采用HPLC-MS/MS检测联用后... 详细信息

目的探究黄芪-莪术药对对胃癌细胞中卡培他滨代谢、转化和靶点的影响，并解析黄芪-莪术协同增强卡培他滨化疗作用的潜在生物学机制。方法采用CCK-8法评价黄芪-莪术药对与卡培他滨联用对胃癌细胞增殖的影响。采用HPLC-MS/MS检测联用后胃癌细胞中卡培他滨向5-氟尿嘧啶（5-FU）的转化效率。通过实时荧光定量PCR（RT-qPCR）和Western blot技术测定与卡培他滨-5-FU转化相关酶胞苷脱氨酶（cytidine deaminase，CDD）和胸腺嘧啶磷酸化酶（thymidine phosphorylase，TP）的mRNA与蛋白表达水平。此外，通过Western blot检测药物外排相关蛋白P-糖蛋白（P-gp）及5-FU靶酶胸苷酸合成酶（thymidylate synthetase，TS）的表达水平。结果黄芪-莪术药对显著增强了卡培他滨对SGC7901细胞的增殖抑制作用，这一效果与黄芪-莪术药对促进细胞内卡培他滨转化为活性代谢物5-FU相关。在mRNA和蛋白质水平，黄芪-莪术药对剂量依赖地上调了SGC7901细胞中代谢转化相关酶CDD和TP的表达。同时，黄芪-莪术药对剂量依赖性地降低了药物外排相关靶点P-gp的蛋白表达，并剂量依赖性地降低了5-FU关键作用靶点TS的蛋白表达。结论黄芪-莪术药对能通过促进卡培他滨在胃癌细胞SGC7901中向5-FU的转化、抑制药物外排和降低TS表达，从而增强卡培他滨的抗肿瘤作用。

关键词：胃癌黄芪莪术药对卡培他滨 5-氟尿嘧啶

更年期潮热非激素药物疗法的研发成败案例分析

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中国临床药理学杂志 2024年第16期40卷 2418-2423页

作者：相羽曦陈霞中国药科大学基础医学与临床药学学院江苏南京211198 杭州泰格医药科技股份有限公司浙江杭州310051

本文深入分析了去甲文拉法辛缓释片、艾司米氮平片和甲磺酸帕罗西汀胶囊3种非激素药物治疗更年期潮热的临床研发历程。去甲文拉法辛缓释片和艾司米氮平片均由于疗效不足和存在安全性问题,被监管机构以获益风险平衡欠佳为理由拒绝批准。... 详细信息

本文深入分析了去甲文拉法辛缓释片、艾司米氮平片和甲磺酸帕罗西汀胶囊3种非激素药物治疗更年期潮热的临床研发历程。去甲文拉法辛缓释片和艾司米氮平片均由于疗效不足和存在安全性问题,被监管机构以获益风险平衡欠佳为理由拒绝批准。相比之下,甲磺酸帕罗西汀胶囊通过设置安慰剂导入期、更保守的样本量估计和预先规定对2项Ⅲ期试验的主要疗效指标进行荟萃分析等措施有效降低了药物研发失败的风险,不仅展示了对潮热频率和潮热程度的疗效,也通过多个Ⅱ期试验探索到耐受性最佳的剂量,最终获得了美国食品药品监督管理局的批准。非激素药物在更年期潮热治疗的研发中面临诸多挑战,包括药物安全性特征与在精神科疾病患者不同、药物疗效偏弱、临床前药效模型与临床症状缓解的关联度弱,以及剂量探索试验需要较大样本量等。以上案例分析为后续类似适应证的药物研发提供了优化试验设计、降低研发风险的策略借鉴。

关键词：去甲文拉法辛缓释片艾司米氮平片甲磺酸帕罗西汀胶囊更年期潮热案例分析

基于科学监管体系的中国药物临床试验实施质量国际评估比较

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中华肿瘤杂志 2024年第10期46卷 987-993页

作者：房虹侯怡如黄慧瑶吴大维贾硕鹏唐玉李宁国家癌症中心、国家肿瘤临床医学研究中心、中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院药物临床试验研究中心北京100021 中国药科大学基础医学与临床药学学院南京211198

目的分析中国临床试验实施的质量,探讨中国临床研究质量科学监管的优势和价值。方法收集2023年7月21日前来源于国家药品监督管理局公开发布的相关报告、国家药品监督管理局食品药品审核查验中心发布的核查报告及公告、美国食品药品监督... 详细信息

目的分析中国临床试验实施的质量,探讨中国临床研究质量科学监管的优势和价值。方法收集2023年7月21日前来源于国家药品监督管理局公开发布的相关报告、国家药品监督管理局食品药品审核查验中心发布的核查报告及公告、美国食品药品监督管理局官方网站显示的核查数据、美国国立综合癌症网络和中国临床肿瘤学会发布的临床诊疗指南中关于临床试验以及相关药物的数据,对中国药物临床试验实施的监管现状、核查数据以及肿瘤新药批准上市情况和实践应用反馈进行分析。结果中美临床试验质量检查体系主线基本一致,其检查对象、关注重点、公开路径基本相同,但其在检查对象、类型等方面有自身特点。我国临床试验数据质量不断提升,2009—2015年和2016—2023年接受美国食品药品监督管理局生物研究试验监查体系检查分别为25次和20次,检查结果为不需要采取措施由48.0%(12/25)提高至85.0%(17/20)、自愿采取行政措施由44.0%(11/25)下降至15.0%(3/20),需要采取官方行政措施分别出现在2009年和2012年,相对于2009—2015年,2016年之后临床试验数据核查结果提升趋势明显。2016—2023年获批上市的中国药企开发的抗肿瘤新药被纳入专业指南的次数持续增加,被纳入2022版中国临床肿瘤学会指南和2023版美国国立综合癌症网络指南推荐应用的新药分别有37种(58.7%)和15种(23.8%),其中有10种新药被2种指南同时纳入。结论中国临床试验实施质量已具备一定国际认可度和竞争力,这得益于国家宏观引导、特色机构模式及与国际接轨的临床实践。未来需进一步加强科学监管体系和临床研究能力建设,以持续推进临床试验高质量发展。

关键词：临床试验监管体系数据质量核查上市后应用

血浆氧化三甲胺水平与心力衰竭相关性研究进展

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医药导报 2024年第3期43卷 414-418页

作者：王丽曼陈艳许丽丽周玉皆葛卫红徐航中国药科大学南京鼓楼医院药学部南京210008 中国药科大学基础医学与临床药学学院南京210009 中国药科大学南京鼓楼医院呼吸与危重症医学科南京210008

肠道菌群及其代谢产物参与各种心血管疾病的发生发展,其中与心力衰竭疾病进展的关系十分密切。该文主要讨论肠道菌群代谢物氧化三甲胺(TMAO)参与心力衰竭的病理过程以及TMAO在心力衰竭中的应用价值,介绍心力衰竭患者肠道菌群及其代谢产... 详细信息

肠道菌群及其代谢产物参与各种心血管疾病的发生发展,其中与心力衰竭疾病进展的关系十分密切。该文主要讨论肠道菌群代谢物氧化三甲胺(TMAO)参与心力衰竭的病理过程以及TMAO在心力衰竭中的应用价值,介绍心力衰竭患者肠道菌群及其代谢产物的变化特点,阐明了TMAO通过介导炎症反应和相关信号通路加重心肌肥厚和心力衰竭的机制。高水平TMAO与心力衰竭患者不良结局相关,对心力衰竭的预后有较好的预测价值。通过饮食、益生菌和益生元、抗菌药物、粪便移植等途径来调节TMAO水平有望成为心力衰竭的潜在治疗手段。

关键词：肠道菌群氧化三甲胺心力衰竭治疗靶点