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高毒力肺炎克雷伯菌致病、耐药机制及其治疗研究进展

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中国病原生物学杂志 2024年第10期19卷 1239-1243,1247页

作者：张海洋韩晶王中天方瑞康韩继成孙丽平长春中医药大学中医学院吉林长春130117 长春中医药大学院士工作站

肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae,KP)是临床上常见的机会致病菌。近年来由于碳青霉烯类、β-内酰胺类广谱抗生素的广泛使用,高毒力肺炎克雷伯菌(hypervirulent Klebsiella pneumoniae,hvKP)随之出现。hvKP感染在全球范围内广泛流行... 详细信息

肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae,KP)是临床上常见的机会致病菌。近年来由于碳青霉烯类、β-内酰胺类广谱抗生素的广泛使用,高毒力肺炎克雷伯菌(hypervirulent Klebsiella pneumoniae,hvKP)随之出现。hvKP感染在全球范围内广泛流行,在免疫功能低下的人群中存在高死亡率。其特点通常是感染扩散迅速,可引起肺炎、化脓性肝脓肿、眼内炎、脑膜炎和尿路感染等多种社区获得性感染性疾病。其高毒力和多重耐药性严重威胁世界公共卫生。本文主要从hvKP菌株的致病机制、抗生素耐药现状以及治疗等方面对hvKP的研究进展进行总结,旨在为hvKP的预防和治疗提供理论依据。

关键词：高毒力肺炎克雷伯菌致病机制毒力因子治疗措施综述

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细胞衰老与特发性肺纤维化药物治疗研究进展

中国药理学通报 2024年第4期40卷 601-605页

作者：任正肖张颖颖车萍李紫薇朱庆均山东中医药大学实验中心山东中医药大学中医学院微生物教研室山东中医药大学中医药创新研究院山东济南250355

特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是一种病因不明的破坏性肺部疾病,它的特点是细胞外基质蛋白(如胶原蛋白和纤连蛋白)在肺间质中沉积,导致呼吸衰竭。我们对IPF的病理生物学的理解仍然不完整;然而,人们普遍认为,衰老... 详细信息

特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是一种病因不明的破坏性肺部疾病,它的特点是细胞外基质蛋白(如胶原蛋白和纤连蛋白)在肺间质中沉积,导致呼吸衰竭。我们对IPF的病理生物学的理解仍然不完整;然而,人们普遍认为,衰老是该疾病的主要危险因素。衰老是一个复杂的过程,以不可逆的细胞周期停滞和分泌衰老相关的表型(senescence-associated secretory phenotype,SASP)为特征,导致衰老细胞不断累积和炎症发生。细胞衰老与IPF疾病进展密切相关。该文主要探讨细胞衰老的分子机制,端粒缩短、线粒体功能障碍、自噬不足及细胞凋亡抵抗等细胞衰老相关的各种诱发因素在IPF发病中的作用以及用于治疗IPF疾病的抗衰老药物,为将来治疗IPF提供理论依据和治疗方法。

关键词：特发性肺纤维化细胞衰老衰老相关表型端粒缩短线粒体功能障碍自噬不足细胞凋亡抵抗治疗

人参叶通过抑制细胞活性氧的积累延缓皮肤衰老

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食品工业科技 2024年第3期45卷 328-337页

作者：张慧娥杜连云初孟瑶宋欣宏叶萍王恩鹏长春中医药大学吉林长春130117 中国中医科学院西苑医院北京100091

目的:采用基于网络药理学的方法,通过分子对接和体外实验验证,揭示人参叶治疗UVB诱导皮肤衰老的生物活性化合物和分子机制。方法:通过TCMSP获取人参叶活性成分与靶点,GeneCards和OMIM检索皮肤衰老相关靶点。在线韦恩图获取交集靶点,Cyto... 详细信息

目的:采用基于网络药理学的方法,通过分子对接和体外实验验证,揭示人参叶治疗UVB诱导皮肤衰老的生物活性化合物和分子机制。方法:通过TCMSP获取人参叶活性成分与靶点,GeneCards和OMIM检索皮肤衰老相关靶点。在线韦恩图获取交集靶点,Cytoscape 3.7.0软件对“药物-成分-靶点-疾病”多层次网络数据进行全方位的可视化分析,DAVID数据库对共有靶点进行GO、KEGG富集分析,AutoDock将药物对接至预测的药物结合位点。体外实验检测UVB照射诱导HaCaT细胞衰老过程中氧化损伤相关指标及蛋白表达水平。结果:预测了人参叶的4个活性成分(谷甾醇、槲皮素、人参皂苷Rh2和山柰酚)和94个潜在靶点;人参叶可显著降低UVB辐射诱导的HaCaT衰老模型的氧化损伤,并降低p-JNK、p-ERK蛋白的表达。结论:人参叶中的谷甾醇、槲皮素、人参皂苷Rh2、山萘黄素等成分可通过p-JNK、p-ERK等蛋白激活MAPK、PI3K/Akt等信号通路,抑制脂质过氧化物产生达到保护HaCaT细胞的目的,从而实现多成分、多靶点、多通路影响皮肤衰老发生发展。

关键词：人参叶皮肤衰老 UVB辐射网络药理学分子对接

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基于OX1R/PLCβ-1/PKCα/ERK1/2信号通路探讨安寐丹对失眠模型大鼠肝脏神经递质和昼夜节律的影响及机制

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中国实验方剂学杂志 2024年第15期30卷 11-20页

作者：徐波王平夏婧谢光璟叶子靖秦庆花程静湖北中医药大学老年脑健康中医药防护技术与新产品研发教育部工程研究中心武汉430065 湖北时珍实验室武汉430065

目的:基于食欲素受体1(OX1R)/磷脂酰肌醇特异性磷酯酶Cβ-1(PLCβ-1)/蛋白激酶Cα(PKCα)/细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)信号通路探讨安寐丹对失眠大鼠肝脏神经递质及昼夜节律的影响及机制。方法:SPF级SD大鼠60只,随机分为空白组、模... 详细信息

目的:基于食欲素受体1(OX1R)/磷脂酰肌醇特异性磷酯酶Cβ-1(PLCβ-1)/蛋白激酶Cα(PKCα)/细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)信号通路探讨安寐丹对失眠大鼠肝脏神经递质及昼夜节律的影响及机制。方法:SPF级SD大鼠60只,随机分为空白组、模型组、苏沃雷生组、安寐丹低、中、高剂量组,各10只;除空白组外,其余各组通过腹腔注射对氯苯丙氨酸(PCPA)进行造模,空白组给予等容生理盐水、苏沃雷生组给予苏沃雷生溶液30 mg·kg^(-1)·d^(-1)灌胃、安寐丹低、中、高剂量组分别给予安寐丹水煎液(4.55、9.09、18.18 g·kg^(-1)·d^(-1));观察各组一般情况、体质量和24 h自主活动情况;采用苏木素-伊红(HE)和马松(Masson)染色观察肝脏病理学改变,酶联免疫吸附测定法(ELISA)检测肝脏神经递质γ-氨基丁酸(GABA)、5-羟色胺(5-HT)、肾上腺素(EPI)、去甲肾上腺素(NE)和乙酰胆碱(ACh)的表达,生化检测肝脏谷氨酸(Glu)的表达,实时荧光定量聚合酶链式反应(Real-time PCR)检测肝脏生物钟基因Per1、Per2、Cry1、Cry2、Bmal1、Bmal2的m RNA表达,蛋白免疫印迹法(Western blot)、Real-time PCR检测肝脏OX1R/PLCβ-1/PKCα/ERK1/2信号通路蛋白及m RNA表达。结果:与空白组比较,模型组体质量下降(P<0.05,P<0.01),狂躁、静止节律紊乱(P<0.01),肝脏肌纤维断裂、水肿伴炎性细胞浸润,GABA、5-HT、EPI、NE和ACh含量降低、Glu含量升高(P<0.01),Per1、Per2、Cry1和Cry2 m RNA表达降低(P<0.01),Bmal1和Bmal2 m RNA表达升高(P<0.01),OX1R、PLCβ-1、PKCα、ERK1/2蛋白及m RNA基因表达均增高(P<0.01);与模型组比较,苏沃雷生和安寐丹低、中、高剂量组可增加失眠大鼠体质量(P<0.05,P<0.01),减少狂躁状态、增加其静止时间和频率(P<0.05,P<0.01),并可上调神经递质GABA、5-HT、EPI、NE、ACh和节律基因Per1、Per2、Cry1、Cry2 m RNA表达(P<0.05,P<0.01),抑制Glu及Bmal1、Bmal2、OX1R、PLCβ-1、PKCα、ERK1/2 m RNA和OX1R、PLCβ-1、PKCα、ERK1/2蛋白表达(P<0.05,P<0.01)。结论:安寐丹可通过抑制OX1R/PLCβ-1/PKCα/ERK1/2信号通路调节失眠大鼠肝脏神经递质表达,改善昼夜节律紊乱,且安寐丹高剂量组效果最佳。

关键词：安寐丹失眠昼夜节律神经递质食欲素受体1(OX1R)/磷脂酰肌醇特异性磷酯酶Cβ-1(PLCβ-1)/蛋白激酶Cα(PKCα)/细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)信号通路

生物信息学融入中药药理学实验教学设计的探索——以酸枣仁汤为例

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实验室研究与探索 2024年第5期43卷 168-174页

作者：尹超张美娅王平丁莉游秋云吴和珍湖北中医药大学药学院武汉430065 湖北中医药大学老年脑健康中医药防护技术与新产品研发教育部工程研究中心武汉430065

以酸枣仁汤为例,将生物信息学融入实验教学设计与实践,实现了理论教学与实验教学的双融合。生物信息学多靶点、多途径的协同调控与中医药的“整体观念”相契合,而数据可视化帮助学生直观“看到”并理解中药复方的作用机制和科学内涵。... 详细信息

以酸枣仁汤为例,将生物信息学融入实验教学设计与实践,实现了理论教学与实验教学的双融合。生物信息学多靶点、多途径的协同调控与中医药的“整体观念”相契合,而数据可视化帮助学生直观“看到”并理解中药复方的作用机制和科学内涵。将酸枣仁汤“异病同治”失眠和阿尔茨海默病的实验划分成3个教学模块,即基础生物信息实验、异病同治实验、机制探索实验,围绕预习探索、模拟实验和团队协作能力进行系统训练,引导学生自主设计并完善验证性实验。通过线上操作、线下考核、课程汇报等方式优化实验教学模式,全方位提升学生对关键知识的理解能力、应用能力和创新能力。

关键词：生物信息学中药药理学酸枣仁汤异病同治

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酸枣仁炮制前后镇静催眠作用比较研究

中国药理学通报 2024年第5期40卷 984-991页

作者：蔡铭陈林霖徐波谢光璟夏婧湖北中医药老年脑健康中医药防护技术与新产品研发教育部工程研究中心湖北武汉430065 湖北中医药大学教育部中药资源与复方重点实验室湖北武汉430065

目的基于网络药理学和动物实验探讨中药酸枣仁(Semen Ziziphi Spinosae,SZS)炮制前后镇静催眠作用差异。方法通过相关平台和数据库收集SZS的化学成分,检索失眠和睡眠障碍的靶点进行检索,构建蛋白质相互作用关系,绘制出中药-成分-靶点-... 详细信息

目的基于网络药理学和动物实验探讨中药酸枣仁(Semen Ziziphi Spinosae,SZS)炮制前后镇静催眠作用差异。方法通过相关平台和数据库收集SZS的化学成分,检索失眠和睡眠障碍的靶点进行检索,构建蛋白质相互作用关系,绘制出中药-成分-靶点-通路网络,并进行富集分析。结合预测结果,通过戊巴比妥诱导睡眠试验、行为学分析、脑组织相关基因mRNA水平和血浆神经递质评价SZS不同制品对昆明小鼠的影响。结果SZS与失眠相关的靶点基因共有22个,包括乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,ACHE)、α-1B肾上腺素能受体(alpha-1B adrenergic receptor,ADRA1B)、钠依赖性5-羟色胺转运蛋白[solute carrier family 6(neurotransmitter transporter,serotonin),member 4,SLC6A4]等,它们可能通过9个相关途径和69个生物学过程发挥作用,其中包括钙信号通路、唾液分泌等。体内实验发现,SZS生用、炒用及生炒合用均能减少小鼠活动性,增强戊巴比妥钠催眠效果,降低皮质及海马中ACHE、ADRA1B和SLC6A4 mRNA水平,调节血浆中乙酰胆碱、肾上腺素等含量,且效果与药物剂量呈正比。结论SZS具有镇静催眠作用,以高剂量的生炒SZS合煎液效果更佳,这种作用可能是由影响神经递质及其相关受体水平,介导中枢神经系统导致的。

关键词：酸枣仁炮制网络药理学失眠镇静催眠

基于生信分析和动力学模拟鉴定阿尔茨海默病免疫标志物及靶向药食同源中药预测

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中草药 2024年第8期55卷 2667-2683页

作者：梁朋朋王雅乐黄海李桂云吴红彦上海中医药大学深圳医院广东深圳518004

目的分析阿尔茨海默病(Alzheimer’s,AD)免疫相关的生物标志物、发病机制、免疫浸润水平和潜在的靶向药食同源中药。方法从GEO数据库中下载GSE5281、GSE132903数据集的表达谱,获得AD差异表达基因(differentially expressed genes,DEGs)... 详细信息

目的分析阿尔茨海默病(Alzheimer’s,AD)免疫相关的生物标志物、发病机制、免疫浸润水平和潜在的靶向药食同源中药。方法从GEO数据库中下载GSE5281、GSE132903数据集的表达谱,获得AD差异表达基因(differentially expressed genes,DEGs)。采用加权共表达算法鉴定出AD重要模块基因,再从Imm Port Portal数据库获取免疫相关基因(immune-related genes,IRGs),将这些基因取交集得到免疫重要差异基因;随后应用最小绝对收缩和选择算法(least absolute shrinkage and selection operator,LASSO)及机器学习-支持向量机递归特征消除(support vector machine-recursive feature elimination,SVM-RFE)方法进行分析,筛选出AD共同的免疫相关标志物,并通过基因本体(gene ontology,GO)和京都基因与基因组百科全书(Kyoto encyclopedia of genes and genomes,KEGG)、基因集富集分析(gene set enrichment analysis,GSEA)探索生物途径。然后,通过受试者工作特征(receiver operator characteristic,ROC)曲线来评估其鉴别能力,并在GSE122063数据集中进行验证。此外,建立临床列线图和曲线进行临床应用评估。基于转录样本中不同细胞类型相对丰度算法(cell-type identification by estimating relative subsets of RNA transcripts,Cibersort)和单样本基因集富集分析(single-sample gene set enrichment analysis,ss GSEA)进行免疫细胞浸润分析。最后,运用Coremine Medical、Herb数据库进行中药和成分分析,并进行分子对接和动力学模拟。结果共筛选出1360个DEGs和富半胱氨酸和甘氨酸的蛋白质1(cysteine and glycine rich protein 1,CSRP1)、胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)、白细胞介素4受体(interleukin 4 receptor,IL4R)、生长抑素(somatostatin,SST)、人核因子-κB抑制蛋白α(nuclear factor-kappa B inhibitor alpha,NFKBIA)5个生物标志物。GO分析显示AD与神经系统发育和细胞发育的正向调节高度相关;KEGG和GSEA富集结果显示AD与B细胞受体信号通路、糖胺聚糖生物合成途径等通路最为密切。免疫浸润分析显示AD脑组织内巨噬细胞、记忆B细胞、中心记忆CD8 T细胞等比例上升,初始CD4+T细胞、活化的CD8+T细胞、效应记忆CD8+T细胞比例下降,B2M、CD40等检查位点有明显差异。潜在靶向中药有人参、当归、厚朴花等82种,四气五味以温、寒、平、辛、苦、甘为主,归经以肝、肺、脾、胃经为主,功效以清热、活血、补虚居多。分子对接和动力学模拟显示20(S)-原人参二醇与标志物对接稳定。结论通过多种方法筛选出了AD的生物标志物,通过富集分析得到了AD相关的生物过程及信号通路,阐释了免疫相关机制,人参、当归、厚朴花等药食同源类中药有望成为AD新药开发的重要来源,为AD发病机制、临床治疗、药物研发提供新的思路。

关键词：阿尔茨海默病加权共表达分析机器学习免疫浸润生物标志物人参当归厚朴花 20(S)-原人参二醇

2型糖尿病阴虚证与尿AQP2、AQP7表达的相关性研究

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辽宁中医杂志 2024年第3期51卷 97-100页

作者：胡子贤王世东陈宇蒋里苏冠旬陈小愚宋德超李佳玥战丽彬北京中医药大学北京100029 北京中医药大学东直门医院北京100700 辽宁中医药大学中医药创新工程技术中心辽宁沈阳110847

目的观察2型糖尿病阴虚证临床特征,明确患者尿中水通道蛋白-2(aquaporin-2,AQP2)、水通道蛋白-7(aquaporin-7,AQP7)表达特点及相关因素对其的影响,以利于进一步探索2型糖尿病阴虚证病证结合证候特点。方法制定2型糖尿病临床观察表、2型... 详细信息

目的观察2型糖尿病阴虚证临床特征,明确患者尿中水通道蛋白-2(aquaporin-2,AQP2)、水通道蛋白-7(aquaporin-7,AQP7)表达特点及相关因素对其的影响,以利于进一步探索2型糖尿病阴虚证病证结合证候特点。方法制定2型糖尿病临床观察表、2型糖尿病阴虚证辨证标准量表以及中医证候诊断标准量表,将2021年3月—2021年12月北京中医药大学东直门医院肾病内分泌科住院部34例2型糖尿病患者分为阴虚证组(观察组)和阳虚证组(对照组)。采集两组患者血生化标本及清晨第一次全部尿液并采用酶联免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)检测尿AQP2、AQP7的表达水平。对病例的性别、年龄、病程等多因素进行校正,分析两组尿AQP2、AQP7的差异。结果经校正后,2型糖尿病阴虚证患者尿AQP2水平明显低于阳虚证患者,MD(95%CI)为-64.23(-93.59,-34.87)(P0.05)。结论该研究所纳入2型糖尿病阴虚证患者尿AQP2指标表达低于阳虚证患者,提示AQP2可能是2型糖尿病阴虚证特异性生物标志物。

关键词： 2型糖尿病阴虚证水通道蛋白-2 水通道蛋白-7

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工程化外泌体靶向递送药物的抗肿瘤效应

中国组织工程研究 2024年

作者：代月优郭丹丹王茜茜王白燕冯书营河南中医药大学医学院河南省中医药特医食品工程研究中心

背景：当前治疗肿瘤的药物主要以化学药为主，但存在着耐药和不良反应等问题。外泌体药物递送系统不仅避免了人工合成纳米颗粒药物的毒性，而且增加了药物的生物利用度和生物相容性。通过生物、物理和化学方法对外泌体进行修饰进而打造... 详细信息

背景：当前治疗肿瘤的药物主要以化学药为主，但存在着耐药和不良反应等问题。外泌体药物递送系统不仅避免了人工合成纳米颗粒药物的毒性，而且增加了药物的生物利用度和生物相容性。通过生物、物理和化学方法对外泌体进行修饰进而打造成一种新型的纳米载药平台。目的：对外泌体药物递送系统的构建策略和在肿瘤疾病中的应用现状以及当前所面临的各种挑战进行了综述。方法：以“Exosomal,tumor,microvesicle,extracellular vesicles,engineered,therapeutics,characterization,isolation,drug delivery,targeting,modification strategies, physics,chemistry, biology”为英文检索词和“外泌体，药物递送，肿瘤”为中文检索词检索PubMed及中国知网数据库，最终纳入了132篇文献进行深入地归纳和探讨。结果与结论：(1)外泌体提取的技术手段，包括超速离心法、过滤法和试剂盒提取等，这些方法虽然能够高效地分离出外泌体，但是过程繁琐并且耗时较长，无法实现外泌体的大规模提取。(2)工程化外泌体主要分为4类：基因编辑工程化，通过基因改造提升功能；内源性工程化，利用炎症因子等预处理增强药物递送；外源性工程化，直接在外泌体中封装药物；混合型工程化，结合外泌体与脂质纳米颗粒形成新颗粒。目前部分工程化外泌体已进入癌症治疗的临床试验阶段，但多处于早期阶段。相比较而言，基因工程化外泌体因高靶向性和定制化潜力，被视为未来药物递送的重要方向。(3)实现工程化外泌体的临床转化还有诸多限制，在技术方面，大规模生产、纯化及载药效率等技术难题亟待解决；在生产方面，高昂成本及批次稳定性问题影响普及；在安全性方面，免疫原性及潜在毒性需全面评估；此外，监管政策的不完善及审批流程的复杂性也构成其临床转化的障碍。(4)未来需通过技术创新、成本控制、安全性提升及政策完善等多方面努力，推动工程化外泌体的临床转化进程。

关键词：工程化外泌体药物负载靶向递送肿瘤治疗癌症基因编辑工程化外源性工程化混合型工程化应用前景