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抑制细胞自噬提高KPT-330抗套细胞淋巴瘤效应

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中国实验血液学杂志 2024年第2期32卷 470-475页

作者：张永利陈昱函郑瑞玑张可杰厦门大学附属中山医院急诊部、福建医科大学临床医学部福建厦门361004 北京市通州区中西医结合医院北京101100 福建医科大学临床医学部、福建省漳州市医院血液科福建漳州363000 福建医科大学临床医学部、厦门大学附属中山医院血液科福建厦门361004

目的:探讨新型CRM1抑制剂(KPT-330)对套细胞淋巴瘤(MCL)细胞自噬的影响,以及有无自噬溶酶体抑制剂,KPT-330对MCL细胞增殖的影响。方法:应用CCK-8法检测KPT-330体外对MCL细胞(Z-138、Jeko-1、Granta-519、Rec-1)增殖的影响;通过MDC染色... 详细信息

目的:探讨新型CRM1抑制剂(KPT-330)对套细胞淋巴瘤(MCL)细胞自噬的影响,以及有无自噬溶酶体抑制剂,KPT-330对MCL细胞增殖的影响。方法:应用CCK-8法检测KPT-330体外对MCL细胞(Z-138、Jeko-1、Granta-519、Rec-1)增殖的影响;通过MDC染色分析自噬体的形成和Western blot检测LC3B的切割以探讨KPT-330对MCL细胞自噬的影响;进一步联合应用自噬溶酶体抑制剂氯喹(CQ),观察其对KPT-330导致LC3B-Ⅱ增加的影响。通过CalcuSyn联合用药软件分析CQ与KPT-330的联合用药指数(Combination index,CI)。结果:新型CRM1抑制剂KPT-330对MCL细胞株(Z-138、Jeko-1、Granta-519、Rec-1)的增殖有明显的抑制作用,且呈剂量依赖性(r分别为:0.930,0.946,0.691,0.968)。KPT-330作用于Jeko-1细胞和Granta-519细胞后,导致自噬泡形成增加,LC3B-Ⅱ表达增加,并具有浓度依赖性(r=0.993,r=0.971),表明,KPT-330导致MCL细胞自噬体形成增加。CQ联合KPT-330导致Jeko-1、Granta-519细胞LC3B-Ⅱ表达高于单药CQ或单药KPT-330(P<0.05)。CalcuSyn 2.0软件分析结果提示KPT-330和CQ联合应用可以产生协同抗MCL效应。结论:新型CRM1小分子靶向抑制剂KPT-330具有体外抑制MCL细胞株Z-138、Jeko-1、Granta-519、Rec-1增殖,诱导Jeko-1、Granta-519细胞自噬的作用;KPT-330联合CQ可产生协同抗MCL作用,为临床联合用药提供了实验依据。

关键词：新型CRM1抑制剂套细胞淋巴瘤自噬氯喹

以眶外囊性皮脂腺癌为首发表现的Muir-Torre综合征1家系基因突变分析

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中华医学杂志 2024年第33期104卷 3154-3157页

作者：邹圳剑洪书锋张钊鸿林上清曾丽月姜晓勇陈冰琳任军福建医科大学临床医学部福州厦门大学附属中山医院皮肤科厦门厦门大学医学院厦门

本研究报道1例MLH1基因突变致Muir-Torre综合征（MTS）患者家系, 并分析该家系的临床和致病基因特点。纳入2021年11月在厦门大学附属中山医院确诊的1例51岁眶外囊性皮脂腺癌合并结肠腺癌患者, 收集该家系成员的临床资料并绘制家系图, ... 详细信息

本研究报道1例MLH1基因突变致Muir-Torre综合征（MTS）患者家系, 并分析该家系的临床和致病基因特点。纳入2021年11月在厦门大学附属中山医院确诊的1例51岁眶外囊性皮脂腺癌合并结肠腺癌患者, 收集该家系成员的临床资料并绘制家系图, 符合中国人Lynch综合征诊断标准, 为典型的MTS家系。通过全外显子组测序法、多重探针连接扩增技术等方法检测到先证者MLH1基因位于3号外显子的NM000249.4:c.298C>T（p.R100*）突变, 为致病突变。明确致病突变后, 针对MLH1基因对家系中4名直系成员进行Sanger测序验证, 发现3名家系成员检测到该突变并将其纳入MTS风险管控。对先证者随访至2023年12月25日, 未见皮肤及胃肠道肿瘤复发及新发。本研究报道了一个典型的MTS家系, 发现了MLH1基因可能致病的无义突变, 为该突变的致病性提供了新的依据。

关键词：结直肠肿瘤囊性皮脂腺癌 Muir-Torre 综合征 MLH1基因无义突变

生物信息学方法挖掘急性髓系白血病的生物标志物和相关药物

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白血病．淋巴瘤 2024年第5期33卷 288-293页

作者：林丹霞胡嘉升福建医科大学研究生院福州350100 厦门大学附属中山医院血液科厦门361001

目的筛选急性髓系白血病(AML)潜在的生物标志物和药物,以期提高白血病的治愈率。方法从基因表达综合(GEO)数据库下载包括AML患者和健康供者的基因芯片GSE90062数据集(包括3个白血病干细胞样本和3个正常骨髓造血干细胞样本)和GSE17054数... 详细信息

目的筛选急性髓系白血病(AML)潜在的生物标志物和药物,以期提高白血病的治愈率。方法从基因表达综合(GEO)数据库下载包括AML患者和健康供者的基因芯片GSE90062数据集(包括3个白血病干细胞样本和3个正常骨髓造血干细胞样本)和GSE17054数据集(包括9个白血病干细胞样本和4个正常骨髓造血干细胞样本)。通过GEO2R软件分析GEO数据库两数据集AML患者和健康供者骨髓之间的共同差异表达基因(DEG)。利用DAVID在线软件对共同DEG进行基因本体(GO)生物功能富集分析和京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集分析,利用STRING数据库构建蛋白相互作用(PPI)网络,借助CytoHubba插件筛选相关强度前10的关键基因。应用基因表达谱交互分析(GEPIA)数据库从10个关键基因中再次确认关键基因;采用Kaplan-Meier生存曲线评估10个关键基因不同水平AML患者的预后,比较采用log-rank检验;利用药物-基因相互作用数据库(DGIdb)筛选关键基因相关药物。结果从GEO数据库筛选出AML患者骨髓中较健康供者骨髓上调的共同DEG 75个和下调的共同DEG 61个。在GO富集分析中,共同DEG主要与细胞凋亡、细胞迁移相关;在KEGG通路分析中,这些基因主要与细胞凋亡、造血通路相关。经PPI网络筛选出的强相关性前10个关键基因是ITGA4、ITGAL、HNRNPA3、CDC42、PRF1、SRSF3、HNRNPD、GTPBP4、CXCR4、RPL35A,其中6个基因(ITGA4、ITGAL、HNRNPA3、GTPBP4、CXCR4、RPL35A)通过GEPIA2数据库再次确认。Kaplan-Meier生存曲线分析显示,与ITGAL低表达患者相比,ITGAL高表达AML患者总生存不佳,差异有统计学意义(P=0.010);其余9个关键基因高表达与低表达患者间总生存差异均无统计学意义(均P>0.05)。从DGIdb筛选出4种可能与ITGAL相关的药物,分别为efalizumab、odulimomab、lifitegrast、rovelizumab。结论ITGAL在AML患者骨髓中过表达,是AML患者的不利预后因素。筛选出的靶向ITGAL的潜在药物efalizumab、odulimomab、lifitegrast、rovelizumab为AML的治疗提供了新思路。

关键词：白血病,髓样,急性肿瘤标记,生物学分子靶向疗法计算生物学 ITGAL

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声带纤维囊样变治疗疗效分析

临床耳鼻咽喉头颈外科杂志 2024年第10期 935-939+946页

作者：金剑波曾姝怡庄佩耘福建医科大学研究生院厦门大学附属中山医院嗓音科厦门嗓音医学重点实验室

目的:探索声带纤维囊样变与声带息肉、声带囊肿等其他常见声带良性病变的临床表现与治疗疗效的差异。方法:对在厦门大学附属中山医院嗓音科接受手术治疗的10例声带纤维囊样变、30例声带息肉及10例声带囊肿患者进行术前和术后的嗓音功能... 详细信息

目的:探索声带纤维囊样变与声带息肉、声带囊肿等其他常见声带良性病变的临床表现与治疗疗效的差异。方法:对在厦门大学附属中山医院嗓音科接受手术治疗的10例声带纤维囊样变、30例声带息肉及10例声带囊肿患者进行术前和术后的嗓音功能评估。嗓音功能评估的检查包括GRBAS（G分级）、嗓音障碍指数-10（VHI-10）量表、反流症状指数（RSI）量表、频闪喉镜、声学客观分析及喉空气动力学检查。声学客观分析选取的参数包括基频（F0）、基频微扰（Jitter）、振幅微扰（Shimmer）以及嗓音障碍严重程度指数（DSI）,喉空气动力学检查主要收集最大发声时（MPT）。频闪喉镜选取的参数包括声带平直度、声带颜色、声门闭合程度以及黏膜波情况。3组患者均接受了嗓音显微黏膜微瓣手术。术后1个月进行门诊复查。比较3组患者术前与术后嗓音功能评估参数的差异。结果:术前声带纤维囊样变组与声带息肉组、声带囊肿组的G分级、Jitter、Shimmer、DSI、声门闭合情况、黏膜波比较差异有统计学意义（P<0.05）。术后3组的大部分嗓音评估功能参数较术前均有显著改善（P<0.05）。术后声带纤维囊样变组的VHI-10、RSI、黏膜波评分改善情况与声带息肉组比较差异有统计学意义（P<0.05）。结论:声带纤维囊样变的病情较声带息肉、声带囊肿这两类常见的声带良性增生性病变的病情严重，嗓音显微微瓣手术是治疗声带纤维囊样变的有效方法，但其疗效差于声带息肉和声带囊肿的治疗效果。因此，术前进行精细的评估对于预测手术疗效至关重要。

关键词：声带纤维囊样变良性病变嗓音显微微瓣手术

JAK2和MPL驱动基因突变并存的原发性血小板增多症1例并文献复习

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白血病．淋巴瘤 2024年第3期33卷 180-183页

作者：林丹霞胡嘉升福建医科大学研究生院福州350100 厦门大学附属中山医院血液科厦门361001

目的探讨JAK2和MPL驱动基因突变并存的原发性血小板增多症(ET)的特点及对长效干扰素治疗的反应,提高对驱动基因突变共存的骨髓增殖性肿瘤(MPN)的认识。方法回顾性分析2023年2月就诊于厦门大学附属中山医院的1例JAK2和MPL突变共存的ET患... 详细信息

目的探讨JAK2和MPL驱动基因突变并存的原发性血小板增多症(ET)的特点及对长效干扰素治疗的反应,提高对驱动基因突变共存的骨髓增殖性肿瘤(MPN)的认识。方法回顾性分析2023年2月就诊于厦门大学附属中山医院的1例JAK2和MPL突变共存的ET患者临床资料,总结患者的临床特征、实验室检查指标、治疗经过,并复习相关文献。结果患者为79岁女性,既往有血小板增多及脑静脉血栓。入院完善血常规、骨髓象、基因突变等检查,诊断为ET(JAK2、MPL基因突变阳性)。患者对羟基脲治疗反应不明显,后给予长效干扰素治疗,血小板降至正常并维持稳定。结论在MPN中,JAK2和MPL基因突变可以共存,长效干扰素用于驱动基因突变共存的MPN可能有良好疗效。

关键词：骨髓增殖性疾病血小板增多,原发性突变 Janus激酶2 MPL基因

94例不明原因肝损伤患者肝穿刺病理诊断与临床特征分析

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临床肝胆病杂志 2024年第5期40卷 997-1002页

作者：李纾绮陈美娅宋阳周飞陈二妹陈立刚周静平福建医科大学临床医学部福州350100 厦门大学附属中山医院消化内科国家临床重点专科福建厦门361004

目的总结不明原因肝损伤患者的肝穿刺病理诊断与临床特征,探讨超声引导下肝穿刺活检在诊断不明原因肝损伤中的价值。方法回顾性分析厦门大学附属中山医院2018年1月—2023年2月共94例因不明原因肝损伤入院患者的临床资料及超声引导下肝... 详细信息

目的总结不明原因肝损伤患者的肝穿刺病理诊断与临床特征,探讨超声引导下肝穿刺活检在诊断不明原因肝损伤中的价值。方法回顾性分析厦门大学附属中山医院2018年1月—2023年2月共94例因不明原因肝损伤入院患者的临床资料及超声引导下肝穿刺活检结果。根据最终诊断占比排名前5位分为自身免疫性肝病(AILD)组、代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)组、药物性肝损伤(DILI)组、酒精性肝病(ALD)组和原因不明组。正态分布的计量资料多组间比较采用单因素方差分析,进一步两两比较采用Bonferroni分析或Dunnett’T3检验;非正态分布的计量资料多组间比较采用Kruskal-Wallis H检验。计数资料多组间比较采用Fisher确切检验。结果94例不明原因肝损伤患者入院后均进行超声引导下肝穿刺活检,90例(95.7%)患者在结合肝穿刺病理诊断与临床特征后可明确诊断,其中AILD 43例(45.7%);MAFLD 21例(22.3%);DILI 15例(16.0%);ALD 6例(6.4%);AILD合并MAFLD 1例(1.1%);血色病1例(1.1%);布加综合征1例(1.1%);先天性肝纤维化1例(1.1%);特发性门静脉高压1例(1.1%),肝活检后病因仍不明确4例(4.3%)。排名前5位诊断患者的年龄(F=4.457)、BMI(F=3.245)、AST(H=11.128)、GGT(H=24.789)、ALP(H=26.013)、IgG(H=19.099)、IgM(H=21.263)、抗线粒体抗体M2亚型阳性率、ANA阳性率差异均存在统计学意义(P值均影像学资料综合分析。

关键词：肝疾病诊断,鉴别内镜超声引导细针穿刺

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甲胎蛋白反应评估中晚期肝癌靶免联合治疗效果和预后的多中心临床研究

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中华消化外科杂志 2024年第2期23卷 248-256页

作者：林孔英陈清静郭洛彬杨云陈宇峰张建溪魏复群张辉程智清黎蕴通王聪仁江亚彬林科灿周伟平曾永毅福建医科大学孟超肝胆医院肝胆外科福州350001 海军军医大学第三附属医院肝外三科上海200433 漳州市医院普通外科漳州363000 厦门市中医院肝胆胰外科厦门361015 福建医科大学附属第一医院介入科福州350001 福建省肿瘤医院肝胆胰外科福州350001 莆田学院附属医院肝胆外科莆田351100 厦门大学附属中山医院肝胆外科厦门361004 福建医科大学附属泉州第一医院肝胆外科泉州362002 福建医科大学孟超肝胆医院肝胆胰肿瘤综合治疗科福州350001

目的探讨甲胎蛋白(AFP)反应评估酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)联合程序性死亡受体1抑制剂(α‑PD‑1)治疗中晚期肝癌的抗肿瘤疗效以及预测患者预后的价值。方法采用回顾性队列研究方法。收集2020年3月至2022年7月福建医科大学孟超肝胆医院等我国... 详细信息

目的探讨甲胎蛋白(AFP)反应评估酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)联合程序性死亡受体1抑制剂(α‑PD‑1)治疗中晚期肝癌的抗肿瘤疗效以及预测患者预后的价值。方法采用回顾性队列研究方法。收集2020年3月至2022年7月福建医科大学孟超肝胆医院等我国9家医学中心收治的205例中晚期肝癌患者临床病理资料;男178例,女27例;年龄为(52±12)岁。基于治疗后6~8周AFP反应,将患者分为AFP反应(AFP水平与基线比较下降≥50%)和AFP无反应(AFP水平与基线比较下降<50%)。观察指标:(1)AFP反应评估抗肿瘤疗效。(2)患者预后比较。(3)患者预后影响因素分析。正态分布的计量资料以x±s表示。偏态分布的计量资料以M(范围)表示或M(Q1,Q3)表示。计数资料以绝对数表示,组间比较采用χ^(2)检验。Kaplan‑Meier法绘制生存曲线并计算生存率,采用Log‑Rank检验进行生存分析。单因素分析采用COX比例风险模型,多因素分析采用COX逐步回归。结果(1)AFP反应评估抗肿瘤疗效。205例肝癌患者治疗前AFP均为阳性,基线AFP水平为1560(219,3400)μg/L,均行TKIs联合α‑PD‑1治疗,治疗6~8周后AFP水平为776(66,2000)μg/L。205例患者治疗后,AFP反应88例,AFP无反应117例。参照实体瘤疗效评价标准1.1,AFP反应患者治疗后客观缓解率和疾病控制率分别为42.05%(37/88)和94.32%(83/88),AFP无反应患者上述指标分别为16.24%(19/117)和64.10%(75/117),两者上述指标比较,差异均有统计学意义(χ^(2)=16.846,25.950,P<0.05)。参照改良的实体瘤疗效评价标准,AFP反应患者治疗后客观缓解率和疾病控制率分别为69.32%(61/88)和94.32%(83/88),AFP无反应患者上述指标分别为33.33%(39/117)和64.10%(75/117),两者上述指标比较,差异均有统计学意义(χ^(2)=26.030,25.950,P<0.05)。(2)患者预后比较。205例患者治疗后均获得随访,随访时间为12.4(2.4~34.0)个月,中位无进展生存时间和总生存时间分别为5.5个月和17.8个月,1、2年无进展生存率分别为20.8%、7.2%,1、2年总生存率分别为68.7%、31.5%。AFP反应患者中位无进展生存时间为9.7个月,1、2年无进展生存率分别为39.6%、14.2%;AFP无反应患者中位无进展生存时间为3.7个月,1、2年无进展生存率分别为7.8%、2.0%;两者无进展生存情况比较,差异有统计学意义(χ^(2)=43.154,P<0.05)。AFP反应患者中位总生存时间未达到,1、2年总生存率分别为85.2%、56.3%;AFP无反应患者中位总生存时间为14.6个月,1、2年总生存率分别为56.3%、14.5%;两者总生存情况比较,差异有统计学意义(χ^(2)=33.899,P<0.05)。(3)患者预后影响因素分析。多因素分析结果显示:大血管侵犯、肝外转移、联合经肝动脉介入治疗、AFP反应是影响中晚期肝癌患者行TKIs联合α‑PD‑1治疗后无进展生存的独立因素(风险比=1.474,1.584,0.631,0.367,95%可信区间为1.069~2.033,1.159~2.167,0.446~0.893,0.261~0.516,P<0.05)。多因素分析结果显示:美国东部肿瘤协作组评分、大血管侵犯、肝外转移、AFP反应是影响中晚期肝癌患者行TKIs联合α‑PD‑1治疗后总生存的独立因素(风险比=1.347,1.914,1.673,0.312,95%可信区间为1.041~1.742,1.293~2.833,1.141~2.454,0.197~0.492,P<0.05)。结论治疗后6~8周的AFP反应可有效评估中晚期肝癌患者行TKIs联合α‑PD‑1治疗的抗肿瘤疗效。AFP反应是影响中晚期肝癌患者行TKIs联合α‑PD‑1治疗后无进展生存和总生存的独立因素。

关键词：肝肿瘤甲胎蛋白酪氨酸激酶抑制剂免疫检查点抑制剂预后

上颌磨牙位点保存两种创口封闭方式的临床效果比较

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中国口腔种植学杂志 2024年第1期29卷 49-55页

作者：刘宗艺张清彬叶展超于长英刘婉清福建医科大学附属厦门弘爱医院口腔科 361000 厦门大学附属中山医院口腔科 361004

目的研究浓缩生长因子(concentrated growth factor,CGF)和游离龈移植(free gingival graft,FGG)分别与Bio-Oss Collagen联合应用于上颌磨牙拔牙位点保存的临床效果。方法选取需要拔除上颌磨牙的患者30例,拔牙后填入Bio-Oss Collagen,... 详细信息

目的研究浓缩生长因子(concentrated growth factor,CGF)和游离龈移植(free gingival graft,FGG)分别与Bio-Oss Collagen联合应用于上颌磨牙拔牙位点保存的临床效果。方法选取需要拔除上颌磨牙的患者30例,拔牙后填入Bio-Oss Collagen,随机分为两组,A组覆盖CGF封闭创口,B组使用FGG封闭创口,术后观察创面愈合情况,半年后测量颊侧角化龈宽度变化,拍摄CBCT测量牙槽骨和上颌窦底变化。结果术后1周和2周时,B组创面愈合率均高于A组(P0.05)。结论上颌磨牙拔除后,植入Bio-Oss Collagen联合CGF或FGG行拔牙位点保存均可有效减少牙槽骨吸收,两者术后牙槽骨和上颌窦底变化没有显著差异,B组术后创面愈合率和颊侧角化龈减少量优于A组。

关键词：拔牙位点保存浓缩生长因子游离龈移植上颌磨牙

色素异常性皮肤淀粉样变病一家系GPNMB基因突变检测

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中国皮肤性病学杂志 2024年第1期38卷 32-39页

作者：曾盛强曾丽月周小漫高春柳邹圳剑林上清任军福建医科大学临床医学部福建福州350122 厦门大学附属中山医院皮肤科福建厦门361004 厦门大学附属妇女儿童医院输血科福建厦门361003 厦门大学公共卫生学院分子遗传联合检测研究中心福建厦门361102

目的对1个色素异常性皮肤淀粉样变病家系的3例有临床表型患者及5例无症状家系成员的GPNMB基因进行变异分析,明确其致病原因与遗传模式。方法收集先证者血液、口腔拭子样本及部分家系成员口腔拭子样本并提取DNA,对先证者行高通量全外... 详细信息

目的对1个色素异常性皮肤淀粉样变病家系的3例有临床表型患者及5例无症状家系成员的GPNMB基因进行变异分析,明确其致病原因与遗传模式。方法收集先证者血液、口腔拭子样本及部分家系成员口腔拭子样本并提取DNA,对先证者行高通量全外显子测序寻找致病变异,并采用Sanger测序对家系内部分成员进行致病变异的检测。结果该家系存在GPNMB基因的第5外显子c.565C>T(***189X)突变,其中先证者GPNMB基因存在c.565C>T(***189X)纯合突变,其父亲、母亲、姑妈、两位姐姐GPNMB基因的第5外显子均存在c.565C>T(***189X)杂合无义变异。结论 GPNMB基因第5外显子c.565C>T(***189X)纯合变异为该色素异常性皮肤淀粉样变病家系患者的致病原因,遗传模式为不完全显性,且存在不同表现度,该突变位点的新遗传模式在国内尚未查到有相同的报道。

关键词：色素异常性皮肤淀粉样变病 GPNMB基因全外显子测序