抑制细胞自噬提高KPT-330抗套细胞淋巴瘤效应

作     者：张永利 陈昱函 郑瑞玑 张可杰 ZHANG Yong-Li;CHEN Yu-Han;ZHENG Rui-Ji;ZHANG Ke-Jie

作者机构：厦门大学附属中山医院急诊部、福建医科大学临床医学部福建厦门361004 北京市通州区中西医结合医院北京101100 福建医科大学临床医学部、福建省漳州市医院血液科福建漳州363000 福建医科大学临床医学部、厦门大学附属中山医院血液科福建厦门361004 

出 版 物：《中国实验血液学杂志》 (Journal of Experimental Hematology)

年 卷 期：2024年第32卷第2期

页      面：470-475页

学科分类：1002[医学-临床医学] 100214[医学-肿瘤学] 10[医学] 

基　　金：福建省自然科学基金资助项目(2018J01391 2017J01373) 

主　　题：新型CRM1抑制剂 套细胞淋巴瘤 自噬 氯喹 

摘      要：目的:探讨新型CRM1抑制剂(KPT-330)对套细胞淋巴瘤(MCL)细胞自噬的影响,以及有无自噬溶酶体抑制剂,KPT-330对MCL细胞增殖的影响。方法:应用CCK-8法检测KPT-330体外对MCL细胞(Z-138、Jeko-1、Granta-519、Rec-1)增殖的影响;通过MDC染色分析自噬体的形成和Western blot检测LC3B的切割以探讨KPT-330对MCL细胞自噬的影响;进一步联合应用自噬溶酶体抑制剂氯喹(CQ),观察其对KPT-330导致LC3B-Ⅱ增加的影响。通过CalcuSyn联合用药软件分析CQ与KPT-330的联合用药指数(Combination index,CI)。结果:新型CRM1抑制剂KPT-330对MCL细胞株(Z-138、Jeko-1、Granta-519、Rec-1)的增殖有明显的抑制作用,且呈剂量依赖性(r分别为:0.930,0.946,0.691,0.968)。KPT-330作用于Jeko-1细胞和Granta-519细胞后,导致自噬泡形成增加,LC3B-Ⅱ表达增加,并具有浓度依赖性(r=0.993,r=0.971),表明,KPT-330导致MCL细胞自噬体形成增加。CQ联合KPT-330导致Jeko-1、Granta-519细胞LC3B-Ⅱ表达高于单药CQ或单药KPT-330(P0.05)。CalcuSyn 2.0软件分析结果提示KPT-330和CQ联合应用可以产生协同抗MCL效应。结论:新型CRM1小分子靶向抑制剂KPT-330具有体外抑制MCL细胞株Z-138、Jeko-1、Granta-519、Rec-1增殖,诱导Jeko-1、Granta-519细胞自噬的作用;KPT-330联合CQ可产生协同抗MCL作用,为临床联合用药提供了实验依据。