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HPV E2、E5致癌机制及相关疫苗研究进展

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中华疾病控制杂志 2024年第1期28卷 96-100页

作者：崔湘杰史荔陶玉芬中国医学科学院医学生物学研究所史荔实验室昆明650118

宫颈癌是影响女性的常见恶性肿瘤之一,其中高危型HPV的持续感染是导致宫颈癌的主要病因。在宫颈癌的发生发展过程中,除了HPV E6、E7与宫颈癌病变有主要的关系外,其他一些早期蛋白如E2、E5也发挥了重要的作用。如E2可以启动并维持病毒的... 详细信息

宫颈癌是影响女性的常见恶性肿瘤之一,其中高危型HPV的持续感染是导致宫颈癌的主要病因。在宫颈癌的发生发展过程中,除了HPV E6、E7与宫颈癌病变有主要的关系外,其他一些早期蛋白如E2、E5也发挥了重要的作用。如E2可以启动并维持病毒的复制,而E5可以与E6、E7癌蛋白合作,促进感染细胞增殖。本研究仅就HPV E2、E5在宫颈癌发生发展中的机制以及相关的治疗性疫苗研究进展进行综述。

关键词：宫颈癌人乳头瘤病毒 E2蛋白 E5蛋白疫苗

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基于蛋白质结构的疫苗理性设计

病毒学报 2024年第3期40卷 618-630页

作者：李子晨李智华王佑春李倩倩中国医学科学院北京协和医学院医学生物学研究所昆明650118

随着人们对病毒抗原结构的深入认识,基于蛋白质结构的抗原设计已经成为新型疫苗研发的重要手段。本文总结了以结构生物学为基础的结构疫苗学近年来的发展进程及研究方向,重点介绍了基于氨基酸位点突变的结构疫苗学设计方法,包括二硫键... 详细信息

随着人们对病毒抗原结构的深入认识,基于蛋白质结构的抗原设计已经成为新型疫苗研发的重要手段。本文总结了以结构生物学为基础的结构疫苗学近年来的发展进程及研究方向,重点介绍了基于氨基酸位点突变的结构疫苗学设计方法,包括二硫键取代、脯氨酸取代、空腔疏水取代等,并讨论这些方法在人类免疫缺陷病毒、呼吸道合胞病毒、人偏肺病毒、新冠病毒、流感病毒及人乳头瘤病毒等病毒疫苗研发中的具体应用。

关键词：疫苗结构疫苗学抗原设计

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中国不同民族永生细胞库的建立和应用

中国科学：生命科学 2024年第6期54卷 987-1001页

作者：杨昭庆黄小琴孙浩边成林克勤褚嘉祐中国医学科学院&北京协和医学院医学生物学研究所昆明650118

人类遗传资源具有重要的生命科学和医学研究及应用价值,国际不同民族群体遗传多样性研究具有重要意义,中国不同民族在民族渊源、语言、地理环境、生活习俗乃至生理表型和疾病易感性等方面存在差异,为医学与健康研究提供丰富的遗传资源材... 详细信息

人类遗传资源具有重要的生命科学和医学研究及应用价值,国际不同民族群体遗传多样性研究具有重要意义,中国不同民族在民族渊源、语言、地理环境、生活习俗乃至生理表型和疾病易感性等方面存在差异,为医学与健康研究提供丰富的遗传资源材料.EB病毒(Epstein-Barr Virus,EBV)转化的永生化B淋巴细胞为是保存人类遗传资源的一种主要方式“中国不同民族永生细胞库”历时二十多年,已经建成包括49个法定民族,90多个群体,6126人份的永生细胞株的样本库.作为重要的国家战略资源,中国不同民族永生细胞库及其来源的核酸为中国人群遗传结构特征、基因变异、表达和功能等研究和应用提供研究材料,展现在药物发现、疫苗、抗体和干细胞等领域的应用潜力,显著促进中国在人类遗传资源的国际交流与合作,并伴随着高通量测序和基因编辑等先进技术的发展,将为人类生命科学研究和临床转化应用提供更具广阔前景的工具和资源.

关键词：人类遗传资源中国不同民族遗传多样性永生细胞库疾病基因疫苗与药物

应用KMB17细胞培养柯萨奇病毒B族1、2、3型的研究

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中国病原生物学杂志 2024年第1期19卷 10-14页

作者：邓自君靳玮华李艳艳张伟杨凤梅张名陈丽雄徐鸿界李明学刘权唐洁段素琴孙文亭李咏洁马绍辉赵远杨明和占龙杨净思中国医学科学院北京协和医学院医学生物学研究所云南昆明650018

目的采用人胚肺二倍体细胞(human embryonic lung diploid cell)KMB17株对柯萨奇病毒B族(Coxsackievirus B,CVB)1、2、3型进行适应性培养,探索应用KMB17细胞培养CVB1-3型病毒的相关参数,为基于KMB17细胞研发CVB多价疫苗提供参考。方法 ... 详细信息

目的采用人胚肺二倍体细胞(human embryonic lung diploid cell)KMB17株对柯萨奇病毒B族(Coxsackievirus B,CVB)1、2、3型进行适应性培养,探索应用KMB17细胞培养CVB1-3型病毒的相关参数,为基于KMB17细胞研发CVB多价疫苗提供参考。方法将CVB 1-3型分别设置8个不同的感染复数(mulitiplicity of infection, MOI)梯度(0.05、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4),在KMB17细胞上进行培养观察,对病毒培养结果进行统计分析。结果 CVB 1-3型病毒均能KMB17细胞中复制,并使细胞产生明显的细胞病变(cytopathic effect, CPE)。其中CVB 1型在KMB17细胞上适宜的种毒MOI值为0.25~0.3,病毒收获液的平均滴度为7.25 lgCCID50/mL,适宜MOI范围内病毒培养时间的95%置信区间为96.1~97.6 h;CVB 2型在KMB17细胞上适宜的种毒MOI值为0.20~0.25,病毒收获液平均滴度为7.375 lgCCID50/mL,适宜MOI范围内病毒培养时间的95%置信区间为74.8~76.8 h。CVB 3型在KMB17细胞上适宜的种毒MOI值为0.30~0.35,病毒收获液的平均滴度为7.25 lgCCID50/mL,适宜MOI范围内病毒培养时间的95%置信区间为82.7~84.7 h。结论 KMB17为一株理想的用于CVB1、2、3型培养的基质细胞,可为基于KMB17细胞研发CVB多价疫苗提供参考。

关键词： KMB17细胞柯萨奇病毒B 1、2、3型病毒培养

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核定位人源α-突触核蛋白转基因小鼠的建立

中国实验动物学报 2024年第3期32卷 307-316页

作者：韦梦晨范胜涛吴海婷张艺薇王子鸥黄璋琼北京协和医学院中国医学科学院医学生物学研究所昆明650118

目的建立一种核定位人源α-突触核蛋白(α-synuclein, α-syn)转基因小鼠,并探究人源α-syn核输入对小鼠行为的影响。方法构建hSNCA-NLS和EGFP的慢病毒载体,利用显微注射法建立转基因小鼠模型,通过PCR和Western Blot方法鉴定转基因首... 详细信息

目的建立一种核定位人源α-突触核蛋白(α-synuclein, α-syn)转基因小鼠,并探究人源α-syn核输入对小鼠行为的影响。方法构建hSNCA-NLS和EGFP的慢病毒载体,利用显微注射法建立转基因小鼠模型,通过PCR和Western Blot方法鉴定转基因首建鼠及其子代基因型和蛋白表达情况。采用免疫荧光鉴定人源α-syn在小鼠脑组织中的共定位情况,同时采用旷场、转棒、O迷宫实验评价转基因小鼠的行为改变情况。结果 hSNCA-NLS基因成功插入小鼠基因组中,人源α-syn成功表达,并且有明显的核定位现象。进一步研究发现,核定位人源α-syn转基因小鼠在2月龄时开始表现出了运动功能障碍,发生了星形胶质细胞增生和炎症反应,于9月龄时表现出了明显的焦虑样症状,γ-氨基丁酸(GABA)基因表达减少,这些表现一直持续到小鼠12月龄。结论成功构建了核定位人源α-syn转基因小鼠,小鼠表现出明显的运动功能障碍和焦虑样症状。该模型的成功建立可以为研究α-syn核定位现象在帕金森病中的作用提供一定的研究基础。

关键词：人源α-突触核蛋白小鼠核定位转基因运动功能障碍

HPV53进化关系分析及B细胞与T细胞抗原表位预测

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协和医学杂志 2024年

作者：蓝锶菡冯敏中国医学科学院北京协和医学院医学生物学研究所

目的基于全长序列分析HPV53不同分离株的进化关系，并对代表性分离株病毒蛋白（E1、E2、E4、E6、E7、L1和L2）的理化性质、二级结构和B、T细胞抗原表位进行预测。方法从NCBI数据库获取HPV53全长序列并构建进化树。使用ProtParam分析... 详细信息

目的基于全长序列分析HPV53不同分离株的进化关系，并对代表性分离株病毒蛋白（E1、E2、E4、E6、E7、L1和L2）的理化性质、二级结构和B、T细胞抗原表位进行预测。方法从NCBI数据库获取HPV53全长序列并构建进化树。使用ProtParam分析蛋白理化性质；PSIPRED和SOPMA预测二级结构。利用ABCpred和IEDB分别预测B、T细胞抗原表位；并结合DNASTAR-Protean软件对肽段的柔韧性、亲水性、表面可及性、抗原性评分，以及Vaxijen评分等其他参数进一步筛选潜在优势抗原表位。最后对潜在优势抗原表位与13个其他高危型HPV的同源性进行分析。结果来自不同国家地区的48个HPV53分离株可被分为A、B、C三个主要进化分支。三个分支的代表株病毒的蛋白理化性质相似，二级结构存在部分小差异。B、T细胞抗原表位预测和筛选后，得到6个B细胞潜在优势抗原表位和9个T细胞潜在优势抗原表位。经同源性分析后发现，E4和E6区域的B细胞抗原表位TTPIRPPPPPRPWAPT和CYRCQHPLTPEEKQLH，以及L2区域的T细胞抗原表位SGVHSYEEIPMQ与HPV56具有较高的同源性（均>90%）。结论通过生物信息学方法分析和预测发现HPV53的病毒蛋白中含有B、T细胞抗原表位，为HPV53相关多肽形式的疫苗和抗体药物开发提供理论依据。

关键词：人乳头瘤病毒53型进化分析 B细胞 T细胞抗原表位预测

两种呼吸道合胞病毒PreF三聚体重组蛋白疫苗的制备和免疫原性评价

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中华微生物学和免疫学杂志 2024年第2期44卷 101-109页

作者：张恒肖红剑李海巍杨耀云段金梅李智华中国医学科学院医学生物学研究所病原体感染防控教育部重点实验室(北京协和医学院)昆明650031

目的通过基因序列设计及优化,构建质粒并表达纯化出4种呼吸道合胞病毒(RSV)PreF蛋白,对其免疫原性进行评价。方法分别用Human和CHO密码子优化Coronin-1A和T4三聚体蛋白基因序列,并添加到RSV F蛋白序列后,将上述质粒转染Expi293F细胞进... 详细信息

目的通过基因序列设计及优化,构建质粒并表达纯化出4种呼吸道合胞病毒(RSV)PreF蛋白,对其免疫原性进行评价。方法分别用Human和CHO密码子优化Coronin-1A和T4三聚体蛋白基因序列,并添加到RSV F蛋白序列后,将上述质粒转染Expi293F细胞进行蛋白质表达,收获上清经镍柱纯化后,制备出4种三聚体蛋白,并进行SDS-PAGE分析及Western blot鉴定。于0周和3周免疫动物,采血后进行结合抗体和中和抗体活性检测。结果SDS-PAGE分析及Western blot鉴定结果表明,制备及表达的4种蛋白质具有稳定的三聚体结构;抗原抗体亲和力试验表明,4种三聚体蛋白与RSV特异性单抗8897、D25、Motavizumab、AM14和Palivizumab的亲和力均很强;免疫血清的结合抗体效价和中和抗体效价结果表明,初次免疫后,两种T4三聚体蛋白诱导的抗体水平更高,再次免疫后,Human密码子优化的三聚体蛋白抗体增长幅度较高。结论两种不同的异源三聚体基序添加均可产生有效的三聚体PreF蛋白,并能在小鼠体内诱导出有效的结合抗体和中和抗体。

关键词：呼吸道合胞病毒 PreF三聚体蛋白抗体效价

eGFP -戊型肝炎病毒复制子的研究与鉴定(英文)

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昆明理工大学学报(自然科学版) 2024年

作者：黄芬夏月平李云龙赵勇琴禹文海魏大巧昆明理工大学医学院中国医学科学院医学生物学研究所

戊型肝炎病毒(HEV)是急性病毒性肝炎的主要病原体。为了寻找有效的HEV研究工具，我们利用反向遗传学构建了携带绿色荧光蛋白(eGFP)的重组HEV感染性克隆——eGFP-HEV。eGFP-HEV转染Huh7.5.1细胞后，在荧光显微镜下能够直接观察到荧光信... 详细信息

戊型肝炎病毒(HEV)是急性病毒性肝炎的主要病原体。为了寻找有效的HEV研究工具，我们利用反向遗传学构建了携带绿色荧光蛋白(eGFP)的重组HEV感染性克隆——eGFP-HEV。eGFP-HEV转染Huh7.5.1细胞后，在荧光显微镜下能够直接观察到荧光信号，可以实时追踪HEV的复制情况，并将eGFP-HEV的子代病毒粒子接种细胞，利用免疫荧光和qRT-PCR验证了其传染性。eGFP-HEV细胞培养系统可以通过直接观察绿色荧光信号来评价药物的抗病毒效应，为HEV药物筛选提供了重要工具。此外，在接种eGFP-HEV的BALB/c裸鼠的胆汁和粪便中也可追踪到eGFP-HEV的绿色荧光信号。值得注意的是，感染小鼠肝脏中表达的HEV抗原量与eGFP的荧光强度高度匹配，可以利用eGFP的荧光信号代表HEV的病毒滴度。携带绿色荧光蛋白的eGFP-HEV感染性克隆在体内、外的成功表达将加快HEV的研究，有利于抗HEV药物或疫苗的研发。

关键词： HEV感染性克隆 eGFP报告基因病毒复制示踪抗HEV药物研发

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病毒性疾病基因修饰小鼠模型的研究进展

病毒学报 2024年第3期40卷 609-617页

作者：吴海婷范胜涛张才星李牧遥张艺薇黄璋琼北京协和医学院中国医学科学院医学生物学研究所昆明650118 澳门科技大学中国澳门999078

随着腺相关病毒、慢病毒载体转染及靶向核酸酶等基因修饰技术迅速发展,其被广泛应用于构建病毒性疾病基因修饰小鼠模型,这对于研究病毒的结构、功能及致病机制具有重要的价值。本文就近年来构建的基因修饰小鼠病毒感染模型进行梳理,讨... 详细信息

随着腺相关病毒、慢病毒载体转染及靶向核酸酶等基因修饰技术迅速发展,其被广泛应用于构建病毒性疾病基因修饰小鼠模型,这对于研究病毒的结构、功能及致病机制具有重要的价值。本文就近年来构建的基因修饰小鼠病毒感染模型进行梳理,讨论基因修饰技术在多种病毒性疾病小鼠模型中的研究进展,分析这些模型对在病毒性疾病的预防和治疗中的应用前景,以期为病毒性疾病相关的治疗药物和疫苗研究提供参考。

关键词：基因修饰病毒性疾病小鼠模型