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T细胞依赖的双特异性抗体结构设计的研究进展

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细胞与分子免疫学杂志 2024年

作者：李清泓梁红远上海生物制品研究所有限责任公司第一研究室

随着抗体工程的不断发展，靶向CD3的T细胞依赖的双特异性抗体已经发展出多种多样的结构，从而满足更多临床治疗的需求。依据是否含有Fc段可将T细胞依赖的双特异性抗体分为IgG样和非IgG样两种结构。其中轻重链错配问题是双特异性抗体最... 详细信息

随着抗体工程的不断发展，靶向CD3的T细胞依赖的双特异性抗体已经发展出多种多样的结构，从而满足更多临床治疗的需求。依据是否含有Fc段可将T细胞依赖的双特异性抗体分为IgG样和非IgG样两种结构。其中轻重链错配问题是双特异性抗体最常见的制备难点，为解决该问题，目前已有多种技术应用于其结构设计中，包括杵臼技术、结构域交换技术等。由于T细胞依赖的双特异性抗体的作用机制是将T细胞重定向至肿瘤细胞继而发挥杀伤作用，因此Fc段杀伤功能的沉默、靶点的亲和力设计，以及免疫突触形成的距离设计均是T细胞依赖的双特异性抗体结构设计的重点。本文将围绕以上针对T细胞依赖的双特异性抗体结构设计的研究进展进行总结。

关键词：双特异性抗体 T细胞接合器抗体结构蛋白质工程综述

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mRNA疫苗生产工艺及质量控制的研究进展

中国新药杂志 2024年第11期33卷 1109-1114页

作者：唐琪施金荣邢沛东聂希霖杨晓明武汉生物制品研究所有限责任公司病毒性疫苗研究二室武汉430207 武汉生物制品研究所有限责任公司质量控制室武汉430207 武汉生物制品研究所有限责任公司质量保证部武汉430207 中国生物技术股份有限公司北京100029

由于mRNA疫苗具有结构简单、构建快速及保护效果好等特点,在应对病原体变异及新发传染病方面表现出了明显优势,作为疫苗研发的新一代技术引起了各方的广泛关注,但是其在生产工艺和质量控制方面还缺乏系统的研究和报道。本综述对mRNA疫... 详细信息

由于mRNA疫苗具有结构简单、构建快速及保护效果好等特点,在应对病原体变异及新发传染病方面表现出了明显优势,作为疫苗研发的新一代技术引起了各方的广泛关注,但是其在生产工艺和质量控制方面还缺乏系统的研究和报道。本综述对mRNA疫苗制备工艺的主要流程、工艺特征进行了阐述,根据各国指南文件及相关研究,对其制备工艺中起始材料、原液、中间制剂及成品的关键质量控制要素进行梳理,并对其检测方法进行总结归纳,为mRNA疫苗的研发与制备提供参考。

关键词： mRNA疫苗生产工艺质量控制检测方法

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纳米抗体偶联药物的研究进展

药学学报 2024年第5期59卷 1210-1217页

作者：张雪嫣周柏松刘玉林长春生物制品研究所有限责任公司吉林长春130012

抗体偶联药物(antibody-drug conjugate,ADC)因其具有靶点清晰、特异性强等优点已成为临床上治疗多种疾病尤其是癌症的有效手段。但传统ADC中的单克隆抗体组织渗透能力差,存在免疫原性和免疫毒性等风险,且改造成本高。由驼科动物血液中... 详细信息

抗体偶联药物(antibody-drug conjugate,ADC)因其具有靶点清晰、特异性强等优点已成为临床上治疗多种疾病尤其是癌症的有效手段。但传统ADC中的单克隆抗体组织渗透能力差,存在免疫原性和免疫毒性等风险,且改造成本高。由驼科动物血液中提取的纳米抗体(nanobody,Nb)是目前已知具有完整抗原结合能力的最小抗体片段,具有组织渗透能力强、免疫原性低、特异性强、稳定性高等优势,可以代替传统单克隆抗体参与构建纳米抗体偶联药物(nanobody-drug conjugate,NDC)。本文从纳米抗体结构优势、NDC的构建、纳米抗体偶联物的应用三个方面进行综述与讨论,以期为NDC的研究与发展提供思路。

关键词：纳米抗体抗体偶联药物纳米抗体偶联药物

抗癌胚抗原噬菌体单链抗体库的构建和筛选鉴定

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国际生物制品学杂志 2024年第4期47卷 191-196页

作者：陈团结梁红远陈湛昊王明辉瞿爱东陈哲文上海生物制品研究所有限责任公司第四研究室上海200051 上海生物制品研究所有限责任公司第一研究室上海200051 上海生物制品研究所有限责任公司上海201403

目的以癌胚抗原相关黏附分子5(carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5,CEA)作为靶点,构建靶向于CEA的噬菌体单链抗体(single-chain fragment variable,ScFv)免疫库,并通过筛选获得靶向该抗原的抗体。方法通过分子克隆的方法将小鼠脾脏中的抗体序列与噬菌体质粒构建获得重组噬菌体质粒,并经电转化导入大肠埃希菌TG1菌株中,再使用M13KO7辅助噬菌体拯救的方法,从TG1菌株中获得多样化的噬菌体抗体库。使用体外噬菌体库固相亲和筛选的方法,以CEA蛋白为靶点筛选获得高亲和力抗体。结果成功构建了鼠源抗CEA噬菌体ScFv免疫库,经计算库容量为1.02×10^(8) CFU,并通过筛选获得了靶向CEA的ScFv。结论利用噬菌体展示技术,筛选了靶向CEA的抗体,为该靶点抗体的筛选奠定基础。

关键词：噬菌体库单链抗体癌胚抗原肿瘤

人干扰素α1b喷雾剂抑菌剂筛选及抑菌效力研究

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药物分析杂志 2024年第2期44卷 359-367页

作者：刘琳琳董历子崔越朱秋媚苏畅张宇刘景会长春生物制品研究所有限责任公司长春130012

目的:探索人干扰素α1b喷雾剂制剂处方中抑菌剂及其最低有效抑菌浓度,确定抑菌剂的合理添加剂量。方法:应用生物学活性检测方法进行人干扰素α1b喷雾剂制剂处方中抑菌剂的筛选,确定抑菌剂,然后按照2020年版《中华人民共和国药典》通则1... 详细信息

目的:探索人干扰素α1b喷雾剂制剂处方中抑菌剂及其最低有效抑菌浓度,确定抑菌剂的合理添加剂量。方法:应用生物学活性检测方法进行人干扰素α1b喷雾剂制剂处方中抑菌剂的筛选,确定抑菌剂,然后按照2020年版《中华人民共和国药典》通则1121抑菌效力检查法测定抑菌效力确定抑菌剂的最低有效抑菌浓度。以金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、白色念珠菌和黑曲霉为试验菌株,进行菌落计数方法适用性试验。设计抑菌剂剂量筛选试验,对不同浓度的抑菌剂分别对4种试验菌的抑菌效果进行考察,筛选出抑菌剂的合理添加量。结果:筛选出人干扰素α1b喷雾剂制剂处方中的抑菌剂为苯扎溴铵;苯扎溴铵浓度为0.05~0.1 mg·mL^(-1)时对金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、白色念珠菌和黑曲霉的抑菌效力均符合A级。结论:确定了人干扰素α1b喷雾剂制剂处方中抑菌剂苯扎溴铵的最低有效抑菌浓度为0.05 mg·mL^(-1)。

关键词：人干扰素α1b 喷雾剂抑菌剂苯扎溴铵抑菌效力最低有效抑菌浓度

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抗体偶联药物治疗乳腺癌的研究进展

国际生物制品学杂志 2024年第1期47卷 56-62页

作者：梁明婵(综述) 陈哲文(审校) 上海生物制品研究所有限责任公司第二研究室上海200051 上海生物制品研究所有限责任公司上海201403

抗体偶联药物(antibody-drug conjugate,ADC)是一类由单克隆抗体通过化学接头共价连接细胞毒性药物形成的新型生物治疗药物.ADC利用单克隆抗体将细胞毒性药物递送至肿瘤细胞,实现了对肿瘤细胞的精准杀灭,具有靶向性强和不良反应小的优势... 详细信息

抗体偶联药物(antibody-drug conjugate,ADC)是一类由单克隆抗体通过化学接头共价连接细胞毒性药物形成的新型生物治疗药物.ADC利用单克隆抗体将细胞毒性药物递送至肿瘤细胞,实现了对肿瘤细胞的精准杀灭,具有靶向性强和不良反应小的优势.美国FDA批准上市的15款ADC中,有3款用于治疗乳腺癌.此文主要对近年来应用于乳腺癌治疗的ADC的研究进展作一综述.

关键词：乳腺肿瘤靶向治疗抗体偶联药物

治疗性单克隆抗体SIBP-A电荷异构体全柱成像毛细管等电聚焦电泳测定方法的建立及验证

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国际生物制品学杂志 2024年第3期47卷 156-163页

作者：张琳陈慧聪蔡丽星蒋晴怡梁红远张坤明卢逸仁沈培玉马雷钧邱建华上海生物制品研究所有限责任公司第一研究室上海200051 上海生物制品研究所有限责任公司质量检定室上海201403

目的建立治疗性单克隆抗体(单抗)SIBP-A电荷异构体全柱成像毛细管等电聚焦电泳(imaging capillary isoelectric focusing electrophoresis, icIEF)的测定方法, 并进行验证。方法针对尿素浓度、两性电解质范围及浓度和聚焦时间对icIEF方... 详细信息

目的建立治疗性单克隆抗体(单抗)SIBP-A电荷异构体全柱成像毛细管等电聚焦电泳(imaging capillary isoelectric focusing electrophoresis, icIEF)的测定方法, 并进行验证。方法针对尿素浓度、两性电解质范围及浓度和聚焦时间对icIEF方法进行条件优化, 并应用优化条件对该单抗电荷异构体进行分析, 验证专属性、稳定性指示性、重复性、中间精密度、线性与范围、准确度、定量限及处理后样品的稳定性。结果优化后icIEF条件:3 mol/L尿素、1% MC胶、3%两性电解质载体Pharmalyte 3-10与Pharmalyte 8-10.5按1∶1混合, 电压1 kV、预聚焦1 min, 电压3 kV、聚焦分离6 min。专属性实验中, 空白组在样品出峰处无明显干扰峰, 对照组正常出峰且电荷异构体正常;稳定性指示性实验中, 可以检测出40 ℃放置7 d的样品正常出峰而且电荷异构体发生显著变化, 与对照样品明显不同;重复性实验中, 酸性峰、主峰及碱性峰相对百分含量的相对标准偏差(relative standard deviation, RSD)分别为0.48%、0.00%和4.03%, 主峰等电点RSD为0.012%;中间精密度实验中, 酸性峰、主峰及碱性峰相对百分含量的RSD分别为0.89%、0.45%和6.14%, 主峰等电点RSD为0.072%;在蛋白终浓度0.50~1.50 mg/ml范围内具有良好的线性, 线性决定系数为0.996 8, 且回收率在95.03%~104.35%内;该方法的定量限为0.003 0 mg/ml;10 ℃条件下样品酸性峰、主峰、碱性峰相对百分含量的RSD分别为0.56%、0.00%和8.61%, 主峰等电点RSD为0.056%;室温条件下3 h酸性峰电荷异构体开始发生明显变化。结论研究建立的检测方法可以有效检测单抗SIBP-A的电荷异构体及等电点, 专属性、稳定性指示性、重复性、中间精密度、线性与范围、准确度、定量限和10 ℃条件下样品的稳定性均良好, 可用于该抗体的放行检测及稳定性检测。

关键词：治疗性单克隆抗体全柱成像毛细管等电聚焦电泳电荷异构体方法学验证

细胞工厂工艺的麻疹病毒原液及成品疫苗中麻疹病毒稳定性研究

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国际生物制品学杂志 2024年第4期47卷 197-202页

作者：沈谊清杨文震马雷钧郁佳俊周锋张芹许乐燕上海生物制品研究所有限责任公司疫苗二室上海201403 上海生物制品研究所有限责任公司上海201403 上海生物制品研究所有限责任公司质量检定室上海201403 上海生物制品研究所有限责任公司质量保证部上海201403

目的研究在特定的储存条件下,细胞工厂工艺生产的麻疹病毒原液和含麻疹成分疫苗中麻疹病毒滴度随温度、时间的变化规律。方法按照细胞工厂工艺分别制备3批麻疹、腮腺炎和风疹病毒原液,将麻疹病毒原液置于2~8℃保存21 d和–60℃以下保存1... 详细信息

目的研究在特定的储存条件下,细胞工厂工艺生产的麻疹病毒原液和含麻疹成分疫苗中麻疹病毒滴度随温度、时间的变化规律。方法按照细胞工厂工艺分别制备3批麻疹、腮腺炎和风疹病毒原液,将麻疹病毒原液置于2~8℃保存21 d和–60℃以下保存15个月进行稳定性分析,并将同批次原液分别用于配制6批麻疹减毒活疫苗(measles attenuated live vaccine,MV)、麻疹-腮腺炎联合减毒活疫苗(measles and mumps combined attenuated live vaccine,MM)和麻疹-腮腺炎-风疹联合减毒活疫苗(measles,mumps and rubella combined attenuated live vaccine,MMR),对上述18批疫苗进行(25±2)℃保存6个月加速稳定性试验及2~8℃保存30个月长期稳定性试验。检测原液以及成品的麻疹病毒滴度,分析不同产品中的麻疹病毒在不同储存温度下的稳定性,并应用Minitab 17分析软件预估原液和成品稳定期。结果3批麻疹病毒原液于2~8℃保存21 d和–60℃以下保存15个月,麻疹病毒滴度最低值分别为5.5和5.8 lgCCID_(50)/ml,均符合≥5.3 lgCCID_(50)/ml的质量标准。18批疫苗于(25±2)℃保存6个月,MV、MM和MMR的麻疹病毒滴度最低值分别为4.0、4.7和3.4 lgCCID_(50)/ml;2~8℃保存30个月,MV、MM和MMR的麻疹病毒滴度最低值分别为4.4、4.5和3.8 lgCCID_(50)/ml。上述成品稳定性试验中的麻疹病毒滴度均符合各产品的质量标准;应用分析软件预估的原液和成品稳定期均远超各产品批准效期。结论细胞工厂工艺的麻疹病毒原液以及3种含麻疹成分疫苗中的麻疹病毒的稳定性良好。

关键词：麻疹病毒含麻疹成分疫苗细胞工厂稳定性

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噪声对SPF级金黄地鼠繁殖性能的影响

黑龙江畜牧兽医 2024年第11期 107-112,121,122页

作者：高明魏娟鹏张楠吕铭谢澎兰州生物制品研究所有限责任公司实验动物室兰州730046

为了检测噪声对SPF级金黄地鼠繁殖性能的影响,试验首先将48只饲养在≤60 dB(A)噪声环境中的10周龄金黄地鼠随机分为60 dB(A)以下组、60~70 dB(A)组、80~90 dB(A)组、100~110 dB(A)组,每组雄鼠和雌鼠各6只并按1∶1比例合笼直到分娩,每天0... 详细信息

为了检测噪声对SPF级金黄地鼠繁殖性能的影响,试验首先将48只饲养在≤60 dB(A)噪声环境中的10周龄金黄地鼠随机分为60 dB(A)以下组、60~70 dB(A)组、80~90 dB(A)组、100~110 dB(A)组,每组雄鼠和雌鼠各6只并按1∶1比例合笼直到分娩,每天08:30—11:30在相应的噪声环境中暴露3 h,连续25 d,计算各组妊娠率、单只孕鼠平均产崽数和幼崽5日龄存活率。然后将20只饲养在≤60 dB(A)噪声环境中距分娩还有1~3 d的金黄地鼠随机分为60 dB(A)以下组、60~70 dB(A)组、80~90 dB(A)组、100~110 dB(A)组,每组5只,幼崽从出生到10周龄每天08:30—11:30分别置于相应的噪声环境中暴露3 h,计算幼崽存活率;幼崽10周龄时,摘除眼球采血并采用ELISA法检测血清抗缪勒管激素、抑制素B含量,采用计算机辅助精子分析系统检测雄鼠精子活力和精子的曲线速度、直线速度和平均路径速度,计算睾丸指数和卵巢指数,制作睾丸和卵巢的石蜡切片并进行H.E.染色,观察睾丸和卵巢的组织病理学变化;在每组幼崽中选取非近亲关系的雄鼠和雌鼠各5只,按1∶1比例进行组内交配,计算各组妊娠率、单只孕鼠平均产崽数和幼崽5日龄存活率。结果表明:从雄雌合笼到分娩,各组妊娠率、单只孕鼠平均产崽数和幼崽存活率均差异不显著(P>0.05)。幼崽从出生到10周龄,80~90 dB(A)组、100~110 dB(A)组的幼崽存活率均显著低于60 dB(A)以下组(P0.05);100~110 dB(A)组精子活力极显著低于其他组(P0.05)。说明金黄地鼠从出生开始每天08:30—11:30暴露于噪声环境中3 h,噪声超过80 dB(A)会影响睾丸和卵巢的组织形态结构,噪声超过100 dB(A)会显著降低精子活力。

关键词：噪声金黄地鼠激素水平精液质量繁殖