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伊玛替尼治疗变异型bcr／abl融合基因阳性的急性混合细胞白血病

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中华医学杂志 2009年第4期89卷 220-223页

作者：刘红星曹星玉童春容吴彤王彤范桥珍伍平张弦蔡鹏朱平北京市道培医院特检中心 100049 北京大学第一医院血液研究室

目的鉴定1例Ph染色体阳性的急性混合细胞白血病（AMLL）患者携带的变异型bcr／abl融合基因，观察伊玛替尼治疗的疗效。方法联合使用形态学、免疫分型、细胞遗传学和基因分析确定患者的变异型bcr／abl融合基因，使用伊玛替尼治疗并定量... 详细信息

目的鉴定1例Ph染色体阳性的急性混合细胞白血病（AMLL）患者携带的变异型bcr／abl融合基因，观察伊玛替尼治疗的疗效。方法联合使用形态学、免疫分型、细胞遗传学和基因分析确定患者的变异型bcr／abl融合基因，使用伊玛替尼治疗并定量检测该融合基因。结果患者人院时检查Ph染色体阳性，荧光定量PCR未见bcr／abl融合基因。形态学检查原始粒细胞比例0．66，免疫分型发现髓系和B系两群幼稚细胞。患者经化疗和骨髓移植疗效不佳，进一步检测发现新的变异型bcr／abl融合基因（GenBank：EF423615），该融合蛋白较常见的bcr—abl b2a2型缺失10个氨基酸并伴H893Q变异。遂用伊玛替尼治疗并迅速获得缓解，变异型融合基因表达量逐渐降低，5个月后转阴性。治疗中患者曾停药，变异型融合基因转为阳性，再次用药后又转为阴性。现患者已持续缓解12个月，生存状况良好。结论变异型bcr／abl融合基因可能和患者的特殊临床表现有关，使用伊玛替尼治疗获得了很好的疗效。

关键词：白血病,混合细胞融合蛋白质类 bcr—abl 伊玛替尼

慢性髓系白血病实时定量PCR检测的bcr-abl水平与临床状态关系的分析

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中国实验血液学杂志 2009年第4期17卷 861-865页

作者：王国蓉于珍赵耀中李增军李长虹钱林生邱录贵中国医学科学院北京协和医学院血液学研究所血液病医院实验血液学国家重点实验室天津300020 首都医科大学附属北京朝阳医院血液科北京100020

本研究分析bcr-abl阳性慢性髓系白血病患者实时定量PCR检测的转录本水平与临床状态的关系,以便为根据bcr-abl转录本水平的绝对值合理预测患者状态提供一些基础。采用实时定量PCR方法检测30例初诊慢性髓系白血病患者治疗前骨髓标本的bcr-... 详细信息

本研究分析bcr-abl阳性慢性髓系白血病患者实时定量PCR检测的转录本水平与临床状态的关系,以便为根据bcr-abl转录本水平的绝对值合理预测患者状态提供一些基础。采用实时定量PCR方法检测30例初诊慢性髓系白血病患者治疗前骨髓标本的bcr-abl/abl比值(%),分析获得bcr-abl阳性患者bcr-abl/abl的基线值;再检测82例患者不同时间点161份骨髓标本,比较各标本的bcr-abl/abl值相对于基线值的水平以及与该时间点患者的临床状态的关系。结果表明,初诊患者治疗前bcr-abl/abl(%)值呈正偏态分布,变异范围较大:中位值13.5631(1.0206-98.3159),算术平均值21.1491(95%CI:12.3532-29.9450),为严格判断治疗后的相对变化,因此用以参比的bcr-abl/abl(%)基线值确定为低限值,即1。在161例次标本中,bcr-abl/abl(%)高于基线值(≥1)的有33例次,其中耐药/复发/病情进展的13例次(39.4%,13/33),治疗后未缓解/尚未缓解的17例次(51.5%,17/33),完全血液学缓解的3例次(9.1%,3/33);较基线值下降0-1数量级(0.1≤bcr-abl/abl%bcr-abl/abl%bcr-abl/abl%bcr-abl/abl%bcr-abl/abl%bcr-abl/abl%<0.001能反映患者获得CCyR。然而,患者疾病状态的判断仍以动态连续检测为佳。

关键词：实时定量PCR bcr—abl 慢性髓系白血病临床状态

bcr-abl反转录病毒介导的慢性粒细胞白血病样小鼠二次移植模型的建立

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肿瘤 2009年第6期29卷 508-513页

作者：张文萍黄世峰袁颖王雅珍温健萍曹唯希黄宗干冯文莉重庆医科大学临床血液学教研室临床检验诊断学教育部重点实验室重庆400016 重庆医科大学临床医学系重庆400016 Canadian Blood Services Hamilton 22373 重庆医科大学附属第一医院血液科重庆400016

目的:构建bcr-abl反转录病毒介导的小鼠慢性粒细胞白血病(chronic myeloid leukemia,CML)样二次移植模型,为深入研究CML的发病和治疗机制奠定可靠的基础。方法:收集已成功建模的由bcr-abl反转录病毒介导的CML样模型小鼠的骨髓细胞或脾细... 详细信息

目的:构建bcr-abl反转录病毒介导的小鼠慢性粒细胞白血病(chronic myeloid leukemia,CML)样二次移植模型,为深入研究CML的发病和治疗机制奠定可靠的基础。方法:收集已成功建模的由bcr-abl反转录病毒介导的CML样模型小鼠的骨髓细胞或脾细胞,经尾静脉输注入经亚致死剂量γ射线(450 cGy)照射的同种雌性受体鼠,进行造血组织的形态学观察、Y染色体及其特异性性别决定基因Sry的检测以及bcr-abl mRNA和蛋白水平表达的检测,分析鉴定CML样小鼠二次移植模型情况。结果:移植后12 d,肉眼可见明显的脾结节形成,连续切片可见成堆脾集落。移植4~5周后,在雌性受体小鼠骨髓中检出相似Y染色体及Y染色体特异性Sry基因,骨髓和脾脏中检出bcr-abl融合基因。移植10~12周后外周血白细胞水平升高至正常未处理小鼠的4~8倍,粒系细胞水平明显升高至(20~32)×109个/L,外周血涂片幼稚细胞占10%~20%;骨髓涂片结果显示粒系细胞显著增多,易见幼稚细胞,肝脾也可见白血病细胞浸润;同时,在肝脏中检测出bcr-abl融合基因,骨髓中检测出bcr-abl融合蛋白的表达。移植18周后,外周血涂片幼稚细胞占30%以上,小鼠发生急性变,最终因肺出血相继死亡。结论:本研究成功建立了bcr-abl反转录病毒介导的小鼠CML样二次移植模型,该模型可用于后续CML信号通路和治疗机制的研究。

关键词：白血病髓样慢性融合蛋白质类 bcr—abl 异种移植模型抗肿瘤试验小鼠近交BALB/c

bcr-abl阴性骨髓增殖性疾病患者JAK2 V617F突变的检测及其临床意义

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中国肿瘤生物治疗杂志 2009年第5期16卷 507-511页

作者：何祥萌张凌岩李英山东大学附属省立医院血液科山东济南250021

目的:检测bcr-abl融合基因阴性的骨髓增殖性疾病(myeloproliferative disorders,MPD)患者的JAK2V617F突变率,探讨其与MPD患者临床特征间的关系。方法:选择山东大学附属省立医院确诊的56例bcr-abl阴性的MPD患者为研究对象,其中真性红细... 详细信息

目的:检测bcr-abl融合基因阴性的骨髓增殖性疾病(myeloproliferative disorders,MPD)患者的JAK2V617F突变率,探讨其与MPD患者临床特征间的关系。方法:选择山东大学附属省立医院确诊的56例bcr-abl阴性的MPD患者为研究对象,其中真性红细胞增多症(polycythaemia vera,PV)20例、原发性血小板增多症(essential thrombocythaemia,ET)26例,特发性骨髓纤维化(idiopathic myelofibrosis,IMF)10例。应用等位基因特异性PCR(allele-specific polymerase chain reaction,AS-PCR)和基因测序检测MPD患者JAK2V617F突变情况,分析各组MPD患者JAK2V617F突变与MPD临床特征间的关系。结果:56例MPD患者中36例检出JAK2V617F突变,突变率分别为ET患者53.8%(14/26),PV患者85%(17/20),IMF患者50%(5/10)。JAK2V617F突变阳性的MPD患者与突变阴性者相比,在血象方面:PV患者的白细胞(P=0.018)、血小板计数(P=0.021);ET患者的白细胞计数(P=0.001)、血红蛋白(P=0.007);IMF患者的白细胞计数(P=0.026)差异均有统计学意义。在并发症方面:ET组中JAK2V617F突变阳性的患者出血、血栓并发症的发生率更高(P=0.016),PV及IMF组中差异无统计学意义。结论:AS-PCR可有效检测JAK2V617F突变的发生,JAK2V617F突变阳性的MPD患者与突变阴性者在临床特征上有较明显的差异。

关键词：骨髓增殖性疾病 JAK2 V617F突变 bcr—abl 等位基因特异性PCR

PY20抗体检测bcr-abl阳性细胞内磷酸化酪氨酸的临床应用

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中华血液学杂志 2006年第7期27卷 441-444页

作者：主鸿鹄刘艳荣秦亚溱常艳李金兰阮国瑞江滨陈珊珊陆道培京北大学人民医院 100044 北京大学血液病研究所

目的探讨酪氨酸磷酸化抗体 PY20检测 bcr-abl 阳件细胞的特异性及其可能的临床应用。方法采用多色直接免疫荧光标记方法,同时标记膜 CD45和胞质 PY20抗体,应用流式细胞术检测 bcr-abl 阳性细胞系(K562、MEG-01)和阴月性细胞系(Jurkat、M... 详细信息

目的探讨酪氨酸磷酸化抗体 PY20检测 bcr-abl 阳件细胞的特异性及其可能的临床应用。方法采用多色直接免疫荧光标记方法,同时标记膜 CD45和胞质 PY20抗体,应用流式细胞术检测 bcr-abl 阳性细胞系(K562、MEG-01)和阴月性细胞系(Jurkat、MCF-7)的酪氨酸磷酸化水平。并利用bcr-abl 蛋白酪氨酸磷酸化特异性阻断剂伊马替尼作用 K562细胞和 MEG4-01细胞,观察 PY20抗体的特异性。检测了49例白血病患者和3名正常人的骨髓细胞,包括慢性粒细胞白血病(CML)、Ph^+急性淋巴细胞白血病(Ph^+ ALL)、Ph^- ALL、急性髓系白血病、慢性淋巴细胞白血病。PY20^+细胞占白血病细胞群的10%以上定义为阳忡。以阳性细胞的平均荧光强度(MFI)表示其酪氨酸磷酸化水平。结果bcr-abl 阳性细胞系、10例初诊 CML 和8例 Ph^+ALL 患者 PY20抗体均为阳性,而 bcr-abl 阴性细胞系、20例 bcr-abl 阴性白血病患者和3名正常人 PY20抗体均为阴性。伊马替尼作用后 K562细胞和MEG-01细胞的酪氨酸磷酸化水平随作用时间的延长逐渐下降。10例初诊和9例伊马替尼治疗有效的 CML 患者 PY20^+细胞占有核细胞的比例分别为(54.20±19.82)%和(14.84±6.17)%(Pbcr-abl 阳性细胞具有相对特异性,有可能应用于 bcr-abl 阳性疾病如 CML 和Ph^+ALL 的早期快速辅助诊断,同时有可能作为判断该类疾病对伊马替尼敏感性的一个辅助指标。

关键词：融合蛋白质类 bcr—abl 抗体 PY20 白血病髓样慢性酪氨酸磷酸化抑制剂流式细胞术

bcr-abl与Src家族激酶相互作用介导CML对抗癌药物伊马替尼耐受的研究进展

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生命科学 2013年第1期25卷 47-53页

作者：王冠明林晨陈小华李扬秋暨南大学医学院微生物与免疫学系广州510632 暨南大学血液研究所广州510632

bcr/abl融合蛋白是慢性粒细胞白血病(CML)的分子标志,具有高激酶活性,其在疾病发生、发展中扮演了极其重要的角色。伊马替尼(Imatinib)靶向抑制bcr-abl,为CML慢性期的一线治疗药。bcr/abl与Src家族激酶(Src-family kinases,SFK)之间也... 详细信息

bcr/abl融合蛋白是慢性粒细胞白血病(CML)的分子标志,具有高激酶活性,其在疾病发生、发展中扮演了极其重要的角色。伊马替尼(Imatinib)靶向抑制bcr-abl,为CML慢性期的一线治疗药。bcr/abl与Src家族激酶(Src-family kinases,SFK)之间也存在相互活化作用,通过激活众多信号通路,导致CML向急变期发展,并导致伊马替尼耐药。对有关bcr/abl与SFK两者的相互作用机制及其生物学效应的研究进行总结。

关键词：慢性粒细胞白血病 bcr—abl Src家族激酶伊马替尼耐药

bcr-abl融合基因阳性的急性混合细胞白血病2例并文献复习

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重庆医学 2011年第30期40卷 3024-3026页

作者：王平邓小娟彭贤贵刘思恒墙星张洪洋孔佩艳张曦陈幸华第三军医大学新桥医院血液科重庆400037

目的探讨bcr-abl融合基因阳性的急性混合细胞白血病的特点及其可能原因。方法对2例bcr-abl融合基因阳性的急性混合细胞白血病患者的临床资料、细胞形态学、流式细胞仪免疫分型结果及荧光原位杂交术进行分析,并结合文献进行复习。结果文... 详细信息

目的探讨bcr-abl融合基因阳性的急性混合细胞白血病的特点及其可能原因。方法对2例bcr-abl融合基因阳性的急性混合细胞白血病患者的临床资料、细胞形态学、流式细胞仪免疫分型结果及荧光原位杂交术进行分析,并结合文献进行复习。结果文献及本组病例共6例,6例患者均bcr-abl融合基因阳性或t(9;22)(q34,q1l)即Ph染色体阳性;3例慢性粒细胞白血病急变为bcr-abl融合基因阳性的急性混合细胞白血病,3例无慢性粒细胞白血病病史,初发诊断为bcr-abl融合基因阳性的急性混合细胞白血病;4例双系列型,1例双表型,1例系列转换型。结论初发的bcr-abl融合基因阳性的急性混合细胞白血病鲜有报道,部分病例由慢性粒细胞白血病急变而来。

关键词：融合蛋白质类 bcr—abl 融合基因白血病

塞来昔布联合三氧化二砷对慢性粒细胞白血病原代细胞bcr—abl蛋白及信号转导的影响

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白血病．淋巴瘤 2011年第12期20卷 738-741页

作者：刘定胜李玉峰李敏曹维克朱家斌何正梅南京医科大学附属淮安第一医院血液科 223300 南京医科大学附属淮安第一医院感染科 223300 南京医科大学附属淮安第一医院中心实验室 223300

目的探讨塞来昔布联合三氧化二砷（As2O3）对慢性粒细胞白血病（CML）原代细胞bcr-abl融合基因mRNA表达、bcr-abl蛋白即p210蛋白表达、蛋白质酪氨激酶（PTK）活性以及对下游增殖信号转导途径的影响。方法用塞来昔布（40μmol／L）、As2O... 详细信息

目的探讨塞来昔布联合三氧化二砷（As2O3）对慢性粒细胞白血病（CML）原代细胞bcr-abl融合基因mRNA表达、bcr-abl蛋白即p210蛋白表达、蛋白质酪氨激酶（PTK）活性以及对下游增殖信号转导途径的影响。方法用塞来昔布（40μmol／L）、As2O3（2μmol／L）单独以及二者联合干预CML患者骨髓单个核细胞36h，进行实时荧光定量反转录聚合酶链反应（RQ-RT-PCR）、Western印迹和PTK活性检测，分析bcr—abl融合基因mRNA的表达、p210蛋白表达以及PTK活性的变化，以Western印迹检测STATl、STAT5、磷酸化STAT1（P-STAT1）、磷酸化STAT5（p-STAT5）以及IDl的表达变化。结果RQ-RT-PCR结果显示，对照组、塞来昔布组、As2O3组和塞来昔布联合As2O3组的mRNA水平分别为（5．97±0．53）％、（5．74±0．46）％、（5．94±O．57）％和（3．06±0．41）％，仅塞来昔布联合As203组与对照组的比较差异有统计学意义（t=28．35，P=0．00）。p210蛋白表达量化分析显示，塞来昔布与Asn均可下调p210蛋白，而塞来昔布联合As20。则显著下调p210蛋白。PTK活性检测显示，对照组、塞来昔布组、As203组和塞来昔布联合As203组吸光度（A450）值分别为1｜17±0．11、1．14±0．19、1．16±0．21和0．83±0．15，塞来昔布联合As2O3组与对照组比较差异有统计学意义（t=4．38，P=0．04）。Western印迹检测显示，塞来昔布联合As2O3可更显著下调STATl、STAT5、p-STATl、P—STATS和IDI蛋白表达。结论塞来昔布联合As，0，对下调CML原代细胞bcr-ablmRNA和蛋白表达、抑制PTK活性、抑制STAT及IDl信号转导通路具有协同作用。

关键词：白血病髓样融合蛋白类 bcr—abl 塞来昔布三氧化二砷

流式细胞术检测bcr-abl阳性细胞的磷酸酪氨酸水平

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实用医学杂志 2009年第18期25卷 3136-3138页

作者：姜鹏君孙雪梅朱学军徐祖琼李建勇陈军浩南京中医药大学附属江苏省中医院血液科 210029 南京医科大学附属江苏省人民医院血液科 210029 南京大学医学院附属鼓楼医院血液科 210008

目的:探讨流式细胞术检测bcr-abl阳性细胞的磷酸酪氨酸蛋白水平的应用。方法:采用直接免疫荧光标记方法,应用P-Tyr-100抗体标记胞浆抗原,流式细胞术检测bcr-abl阳性细胞系(K562细胞)和bcr-abl阴性细胞系(HL60细胞)磷酸酪氨酸水平,并以... 详细信息

目的:探讨流式细胞术检测bcr-abl阳性细胞的磷酸酪氨酸蛋白水平的应用。方法:采用直接免疫荧光标记方法,应用P-Tyr-100抗体标记胞浆抗原,流式细胞术检测bcr-abl阳性细胞系(K562细胞)和bcr-abl阴性细胞系(HL60细胞)磷酸酪氨酸水平,并以同样的方法分析20例正常人外周血粒细胞和32例慢性粒细胞白血病(CML)患者中性粒细胞的磷酸酪氨酸水平,以细胞的平均荧光强度(MFI)表示其磷酸酪氨酸水平。结果:HL60细胞和K562细胞的MFI分别为170.89±23.42和838.25±56.59,20例正常人、CML慢性期患者和CML加速/急变期患者的MFI分别为250.39±115.78、1549.66±453.55和1879.29±533.19,CML患者的MFI明显高于正常人(Pbcr-abl阳性细胞的磷酸酪氨酸水平的方法,且快速、敏感,有望用于CML的快速诊断。

关键词：白血病粒细胞慢性磷酸酪氨酸流式细胞术 bcr—abl