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wiskott-aldrich综合征的临床研究进展

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实用儿科临床杂志 2009年第21期24卷 1682-1685页

作者：肖慧勤赵晓东重庆医科大学附属儿童医院肾脏免疫科重庆400014

wiskott-aldrich综合征(WAS)是一种少见的X-连锁隐性遗传性免疫缺陷病,临床以血小板减少伴小血小板、湿疹、免疫缺陷三联征及易患自身免疫性疾病和恶性肿瘤为特点。由编码WAS蛋白(WASP)的WASP基因突变所致。现已明确WASP基因的6个突变... 详细信息

wiskott-aldrich综合征(WAS)是一种少见的X-连锁隐性遗传性免疫缺陷病,临床以血小板减少伴小血小板、湿疹、免疫缺陷三联征及易患自身免疫性疾病和恶性肿瘤为特点。由编码WAS蛋白(WASP)的WASP基因突变所致。现已明确WASP基因的6个突变热点。近年应用流式细胞术检测WASP能快速、准确筛查,基因诊断可确诊并检出携带者。国内外造血干细胞移植(HSCT)已成功治愈多名WAS患儿,是目前根治该病最有效的方法。迄今国内诊断WAS40余例,因临床表型存在差异,加之报道较少,该病易被误诊为特发性血小板减少性紫癜。随着本病临床研究的深入,将有更多的WAS患儿得到及时诊治。

关键词： wiskott-aldrich综合征间断的X-连锁血小板减少症 X-连锁中性粒细胞减少症造血干细胞移植

wiskott-aldrich综合征孪生双胎临床及基因突变检测

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临床儿科杂志 2004年第9期22卷 632-633页

作者：张玉珏董治亚王晓川陈舜年甘肃省兰州市第一人民医院儿科上海第二医科大学附属瑞金医院儿内科上海200025 复旦大学附属儿科医院

病例1 男,23d,G1P2.因发热、拒食、黄疸加重1d入院.家庭史:母系中其姨生3个男孩均于生后7～8个月因'出血、白血病'死亡.

关键词： wiskott-aldrich综合征孪生双胎基因突变检测基因诊断单基因缺陷性疾病

wiskott-aldrich综合征诊断治疗体会

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临床儿科杂志 2011年第9期29卷 856-860页

作者：李建琴胡绍燕王兆钺王易田健美孔小行江明华苏州大学附属儿童医院血液科江苏苏州215003 苏州大学附属第一医院江苏省血液研究所江苏苏州215006

目的通过对wiskott-aldrich综合征(WAS)的临床经过、实验室检查和治疗的综合分析,来提高对该疾病的认识。方法收集WAS患儿临床资料,先证者的外周血、血片及父母的外周血,应用聚合酶链反应(PCR)扩增后直接基因测序来诊断。结果 WAS是一... 详细信息

目的通过对wiskott-aldrich综合征(WAS)的临床经过、实验室检查和治疗的综合分析,来提高对该疾病的认识。方法收集WAS患儿临床资料,先证者的外周血、血片及父母的外周血,应用聚合酶链反应(PCR)扩增后直接基因测序来诊断。结果 WAS是一种单拷贝基因缺陷病,连锁分析将WAS蛋白(WASP)基因定位位于X染色体短臂,基因序列中包括错义、无义、剪接位点突变及插入、缺失等,其母多为杂合子。结论在儿科的血小板减少性疾病中,结合小年龄发病,伴有湿疹、反复感染史,均需要排除WAS。

关键词： wiskott-aldrich综合征基因测序 X隐性遗传病

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wiskott-aldrich综合征1例

临床皮肤科杂志 2005年第10期34卷 675-676页

作者：徐祖森蔡华华华中科技大学同济医学院附属同济医院皮肤科湖北武汉430030

报告wiskott-aldrich综合征1例。患儿男,出生54d,全身皮肤出现红斑20余天,脱屑10余天入院。实验室检查示白细胞总数升高、贫血、血小板减少;血免疫球蛋白及补体异常;肝功能受损;凝血功能异常;骨髓细胞学检查示嗜酸性粒细胞比例增高;血... 详细信息

报告wiskott-aldrich综合征1例。患儿男,出生54d,全身皮肤出现红斑20余天,脱屑10余天入院。实验室检查示白细胞总数升高、贫血、血小板减少;血免疫球蛋白及补体异常;肝功能受损;凝血功能异常;骨髓细胞学检查示嗜酸性粒细胞比例增高;血液培养见肠球菌生长。经抗感染、对症支持治疗,病情无好转,患儿出现惊厥,最后死亡。

关键词： wiskott-aldrich综合征

wiskott-aldrich综合征1例临床病理分析并文献复习

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Wiskott-Aldrich综合征1例临床病理分析并文献复习

作者：徐瑞首都医科大学

学位级别：硕士

目的探讨wiskott-aldrich综合征(WAS)临床病理学特点、诊断及鉴别诊断要点。方法收集2014年12月至2015年12月首都医科大学附属北京友谊医院病理科(北京市临床医学研究所淋巴瘤诊断中心)wiskott-aldrich综合征会诊病例1例,观察HE切片组... 详细信息

目的探讨wiskott-aldrich综合征(WAS)临床病理学特点、诊断及鉴别诊断要点。方法收集2014年12月至2015年12月首都医科大学附属北京友谊医院病理科(北京市临床医学研究所淋巴瘤诊断中心)wiskott-aldrich综合征会诊病例1例,观察HE切片组织形态,应用免疫组织化学Eli Vision法、EB病毒原位杂交及染色体基因检测,结合临床病史、相关检查及随访情况对病例进行分析。结果1.8岁男童,病程反复8年。因反复皮肤出血点、血小板减少、上呼吸道感染、间断鼻衄、脑膜炎、真菌感染等多种症状间断住院治疗多次。2.本次入院影像学检查示右顶枕叶占位,手术切除。术后活检组织病理学特点:送检组织(颅内右顶占位)大部分区域坏死,小部分组织内见大量异型淋巴样细胞弥漫浸润,细胞中到大,核圆形、椭圆形,核仁明显,核分裂易见,部分血管壁周围和血管内可见较多淋巴样细胞浸润。3.免疫表型:CD20(大细胞+),CD3(-),Bcl-2(+),CD10(-),MUM-1(+),Bcl-6(-),HHV-8(-),Ki-67(指数大于50%),EBNA-2阳性细胞大于100个/HPF。***原位杂交:EBER阳性细胞大于100个/HPF。5.染色体基因检测:WAS基因chr X-48544343位点突变。结论1.颅内右顶部占位病变诊断为免疫缺陷相关淋巴瘤样肉芽肿,3级。2.结合病史、病理结果及染色体基因检测结果,诊断为wiskott-aldrich综合征。

关键词： wiskott-aldrich综合征免疫缺陷相关淋巴瘤样肉芽肿 EB病毒 WAS基因

wiskott-aldrich综合征合并自身免疫性疾病临床特征

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Wiskott-Aldrich综合征合并自身免疫性疾病临床特征

作者：陈楠重庆医科大学

学位级别：硕士

目的：分析重庆医科大学附属儿童医院诊断为wiskott-aldrich综合征（wiskott-aldrich syndrome， WAS）合并自身免疫性疾病（autoimmune disease，AD）的临床资料，提高临床工作者对该病的认识，为WAS伴自身免疫疾病的病人的早期诊断及... 详细信息

目的：分析重庆医科大学附属儿童医院诊断为wiskott-aldrich综合征（wiskott-aldrich syndrome， WAS）合并自身免疫性疾病（autoimmune disease，AD）的临床资料，提高临床工作者对该病的认识，为WAS伴自身免疫疾病的病人的早期诊断及治疗提供经验。方法：回顾性分析了我院2004年4月014年1月期间WAS患儿53例，所有患儿经基因和WAS蛋白（WASp）流式细胞检测确诊。分析其中伴有自身免疫性疾病患儿的临床特征、实验室检查、治疗及转归。根据是否合并AD分为合并AD组与未合AD并组，分析2组之间免疫学检查差异。结果：1.53例WAS患儿中有14例合并AD，约占26%，均为男性，确诊为WAS的中位年龄为12（2～147）月，确诊为AD的中位年龄为17.5月。以自身免疫性溶血性贫血（autoimmune hemolytic anemia，AIHA）最多见，共12例（23%），其他包括免疫性血小板减少症（immunethrombocytopenia, ITP）、免疫性粒细胞减少症、免疫性关节炎及肾脏损害各1例（2%）。12例仅合并1种AD，有2例（4%）合并两种AD，1例合并AIHA及ITP，1例合并AIHA及粒细胞减少。2.53例患儿中，6例评分2分，为X-连锁血小板减少症（X-linkedthrombocytopenia, XLT）;其余患儿评分均≥3分，除1例发生AD者评分5分为XLT外，余均为典型WAS。28%的WAS患儿合并AD，14%的XLT患儿合并AD。3.所有的AIHA患儿均在4岁前起病，主要临床表现为贫血（100%）、黄疸（25%）、尿色加深（17%），所有患儿直接Coombs试验均阳性。免疫性关节炎表现为慢性的多关节肿痛。肾脏损害患儿表现为反复血尿，以镜下血尿为主，因持续性血小板少未行肾脏病理检查。关节炎和肾脏损害患儿在8岁后起病。4.多数患儿IgG（8/11）和IgA（6/11）均升高，IgM（6/11）降低。4例CD3+T例下降，6例CD4+T下降及CD4+/CD8+比例倒置，CD19+B（7/11）及CD56++16+NK细胞（8/11）多数正常，与未合并AD组比较均无显著差异（P＞0.05）。5.8例AIHA患儿行造血干细胞移植（hematopoietic stem celltransplantation，HSCT）治疗，3例患儿发生移植前，5例在移植后发生。33%AIHA仅用激素治疗，67%患儿接受激素联合静脉丙种球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）和或免疫抑制剂治疗，42%患儿经治疗后达到部分缓解（partial remission，PR），33%达完全缓解（complete remission，CR），17%患儿无效，8%患儿复发。最终有5例（42%）患儿死亡，3例死于移植后肺部感染，2例在移植前死于颅内出血和肺出血。免疫性关节炎接受IVIG治疗后症状好转，肾脏损害患儿因发生慢性肾功能不全需长期激素和免疫抑制剂治疗。结论：自身免疫疾病在WAS较常见，我国WAS自身免疫表现以AIHA多见。激素、IVIG或免疫抑制剂治疗仅部分或短暂有效。其他AD类型如血小板减少、粒细胞减少，关节炎和肾脏损害偶见。AD是WAS和XLT预后不良因素之一。匹配的干细胞移植是治疗WAS及其自身免疫并发症的最终有效解决方法。

关键词： wiskott-aldrich综合征自身免疫性疾病自身免疫性溶血性贫血

wiskott-aldrich综合征10例临床与分子特点分析

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Wiskott-Aldrich综合征10例临床与分子特点分析

作者：肖慧勤重庆医科大学

学位级别：硕士

目的探讨10例wiskott-aldrich综合症(wiskott-aldrich syndrome ,WAS)患儿的临床、免疫学和分子生物学特点。方法 1.对2007-2009年在重庆医科大学附属儿童医院诊断的10例WAS患儿进行临床资料总结及临床表型评分。 2.对患儿进行血常规... 详细信息

目的探讨10例wiskott-aldrich综合症(wiskott-aldrich syndrome ,WAS)患儿的临床、免疫学和分子生物学特点。方法 1.对2007-2009年在重庆医科大学附属儿童医院诊断的10例WAS患儿进行临床资料总结及临床表型评分。 2.对患儿进行血常规、免疫球蛋白、淋巴细胞分类、淋巴细胞转换率、硝基蓝四氮唑还原试验(NBT)及骨髓常规检查。 3.收集10例患儿及家庭成员新鲜全血标本。 ***-Hypaque密度梯度离心分离患儿及亲属外周血单个核细胞(PBMCs),送重庆医科大学电镜室行淋巴细胞扫描电镜(SEM)检查。 5.应用流式细胞术(Flow cytometry ,FCM)检测10例患儿及父母PBMCs中WAS蛋白(wiskott-aldrich syndrome protein ,WASP)表达。 6.提取患儿总RNA,RT-PCR逆转录合成cDNA,提取患儿及亲属基因组DNA,用于WASP基因的扩增。 7. PCR扩增WASP cDNA,12个外显子及内含子交接区域。琼脂糖胶回收纯化PCR产物直接进行双向测序,将测序结果与GeneBank的WASP基因序列进行比对,经RT-PCR发现突变后进一步行DNA分析明确。结果 1.本组均男性,多以自幼大便带血丝及皮肤瘀点瘀斑起病,均有血小板减少伴小血小板,湿疹和免疫缺陷表现,为典型WAS。2例发生自身免疫性溶血性贫血(AIHA),1例患视网膜母细胞瘤(RB),评5分。3例分别发生严重感染和湿疹评4分,4例评3分。 2.具有阳性家族史患儿临床诊断年龄(9个月)明显早于无家族史者(12.9个月)。 3.多数患儿IgA(8/9)、IgE(8/9)和IgG(7/9)升高,除6例CD4+T比例下降(6/9),其余患儿淋巴细胞亚群分类正常。1例淋巴细胞增殖功能降低(1/3),2例NBT下降(2/5)。 4. 6例患儿行骨髓细胞学检查,其结果缺乏特征性改变。 5. 5例患儿行SEM可见典型淋巴细胞微绒毛改变。 6. 10例患儿PBMCs均无WASP表达。 7. 9例行WASP基因突变分析共发现7种不同突变,3例为新型突变(*),8例位于编码区,1例位于内含子。4例突变位于EVH1区,2例BR区,1例VCA区,1例GBD区。突变类型包括无义突变4例(2例155 C>T, R 41 X;2例665 C>T,R 211 X),错义突变2例(*168 C>A, T 45 K;1487 G>A ,D485N/5′剪切),缺失突变1例(*747-748 del T, I 238 Fs X260),拼接位点突变1例(Ivs9 +2 T>C),插入突变1例(*253 Ins A,C73X)。8例患儿母亲为突变携带者。 8.除预防性抗生素及静注丙球(IVIG),3例接受造血干细胞移植(HSCT),移植后2例正常表达WASP,1例死于巨细胞病毒(CMV)所致的肺间质性病变。结论早发持续血小板减少伴血小板体积减小的男性患儿应怀疑WAS及相关疾病, WASP检测和基因分析是明确诊断的重要手段,基因分析还有利于发现携带者和进行遗传咨询。干细胞移植是目前根治WAS,尤其是重症患儿最有效的方法。

关键词： wiskott-aldrich综合征 WAS蛋白 WAS蛋白基因临床表型分子诊断

wiskott-aldrich综合征基因编辑家兔模型的构建及病理表型分析

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Wiskott-Aldrich综合征基因编辑家兔模型的构建及病理表型分析

作者：周娟娟中国科学技术大学

学位级别：硕士

wiskott-aldrich 综合征(wiskott-aldrich syndrome,WAS)是一种 X 连锁的隐性遗传的免疫紊乱综合征。WAS由特异表达于造血系统的WAS基因突变所致,其产物WAS蛋白(WASP)是一种肌动蛋白成核促进因子,WASP缺陷会导致造血细胞和免疫细胞异常... 详细信息

wiskott-aldrich 综合征(wiskott-aldrich syndrome,WAS)是一种 X 连锁的隐性遗传的免疫紊乱综合征。WAS由特异表达于造血系统的WAS基因突变所致,其产物WAS蛋白(WASP)是一种肌动蛋白成核促进因子,WASP缺陷会导致造血细胞和免疫细胞异常。目前,WAS的致病机理还不清楚,造血干细胞移植是治疗典型WAS唯一有效的手段,且受限于HLA配型,并易发生移植并发症。迄今为止,用于WAS疾病研究的哺乳动物只有小鼠。然而WASP缺陷小鼠没能完全模拟出WAS患者临床上的典型症状,如血小板减少程度较轻,没有出血迹象,也没有严重感染,而且这些WASP缺陷小鼠拥有正常的生长能力和生存能力。因而,培育一种更合适的WAS动物模型,将有利于更深入地研究WAS发病机理和开发WAS诊断方法与治疗方案,家兔是一种经典的实验动物。相比于小鼠,兔子的遗传背景和生理结构与人类更相似。因此,我们拟通过基因编辑方法建立一个WAS疾病兔模型,以更精确地模拟人类WAS疾病特征。在本研究中,我们设计了一对分别靶向兔WAS基因外显子2和7的sgRNAs,将这两条sgRNAs和Cas9 mRNA共注射到兔原核期受精卵胞质中,通过胚胎移植,获得10只仔兔,其中有9只为WAS基因编辑兔,效率高达90%。经过进一步交配繁殖获得了第一代仔兔和第二代仔兔共33只,其中包括插入缺失突变或大片段删除杂合子17只及纯合子8只。免疫印迹实验显示WAS敲除杂合子的WASP表达量减半,而纯合子(基因型为WAS/-或WAS-1,记为WASKO兔,)则没有检测到WASP。检测兔的血小板数量发现,与人类WAS患者相似,WASKO兔的血小板显著减少,部分兔的皮肤出现湿疹样出血性红斑。分析兔的淋巴细胞数量发现,WAS KO兔外周血和脾脏淋巴细胞显著减少;进一步分析显示外周血和脾脏T细胞减少,且外周血CD8+T细胞严重减少。这些免疫细胞的减少导致WASKO兔抵抗微生物病原体的能力下降,WAS KO兔在出生后10个月内相继因严重感染而死亡。通过对死亡兔的病理检测发现,WASKO兔的皮肤、肺、胃和肾中观察到了明显的充血或出血,以及炎症病灶,进一步说明WAS KO兔血小板减少和免疫系统的缺陷导致了其易于出血和易感染的病理特征。体重和生存期测试发现WASKO兔的生长发育在早期与正常兔差异不大,但1月龄后体重增速开始低于正常兔;其平均寿命为2个月,最长存活期为9个月。本研究利用CRISPR/Cas9成功建立了首个WAS疾病模型兔,精确地模拟了 WAS患者多种典型症状,包括血小板严重减少,出血倾向,淋巴细胞减少,严重的感染和降低的生存期。WAS疾病兔模型的成功建立将使兔替代小鼠,成为更优秀的WAS机理研究模型,为人类WAS疾病临床前研究提供一个重要研究工具。

关键词： wiskott-aldrich综合征家兔 CRISPR 血小板减少感染

wiskott-aldrich综合征家系新发外显子与内含子双突变协同致病作用体外研究

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Wiskott-Aldrich综合征家系新发外显子与内含子双突变协同致病作...

作者：侯雪宁河北医科大学

学位级别：硕士

目的:wiskott-aldrich综合征(wiskott-aldrich syndrome,WAS)是一种罕见的X连锁隐性遗传的原发性免疫缺陷病,由WASP基因突变导致WAS蛋白(wiskott-aldrich syndrome protein,WASp)表达异常所致。WAS的临床表型差异较大,WASP基因突变、WASp表达水平均与临床表型密切相关。本研究采用minigene技术对一个有两个新发突变位点的WAS家系进行体外研究,探索新发内含子突变对外显子的剪接作用并结合新发突变WAS家系中患者的临床表现分析基因型与表型的相关性。方法:1.收集家系患者临床资料、家系情况、蛋白表达以及测序结果;2.利用生物信息学在线工具The Mutation Taster和Poly Phen-2分析基因突变致病性;3.采用minigene法构建WAS野生型(mini-WASP-WT)、单外显子突变型(mini-WASP-Mut1)、单内含子突变型(mini-WASP-Mut2)以及双突变型(mini-WASP-Mut3)共4组重组质粒并进行COS-7细胞转染表达;4.逆转录实时荧光定量PCR检测空质粒、野生型及3组突变型重组质粒中m RNA的相对表达量;5.对逆转录cDNA产物进行直接测序并对比验证。结果:1.先证者及其表弟均有血小板减少伴小血小板、感染及出血等临床表现,临床评分为4分和5分,且有血小板减少家族史。两名患者均存在WASP基因新发外显子2上c.158T>C突变,导致p.L53P改变;表弟还存在第二新发内含子突变IVS2+14C>T。先证者流式细胞术及免疫印迹检测均显示蛋白表达明显减少。2.生物信息预测工具显示新发外显子c.158T>C突变的致病性预测结果为可能具有致病性。3.成功构建WAS野生型及3个突变型部分基因序列的重组质粒并通过测序验证显示mini-WASP-WT为正常基因序列、mini-WASP-Mut1有突变c.158T>C、mini-WASP-Mut2有突变IVS2+14C>T,mini-WASP-Mut3包含c.158T>C和IVS2+14C>T两个突变,细胞转染后验证转染成功的测序结果同上。4.逆转录实时荧光定量PCR检测结果显示mini-WASP-WT的相对表达量为1681.849;mini-WASP-Mut1的相对表达量为2498.951;mini-WASP-Mut2为2055.928;而mini-WASP-Mut3则为881.948。5.体外表达RNA的逆转录c DNA产物测序结果显示,包含内含子突变的mini-WASP-Mut2及mini-WASP-Mut3均得到的是包含前三个外显子的360bp的基因序列,无基因的增加或缺失;mini-WASP-Mut2与同mini-WASP-WT均一样为正常基因序列;mini-WASP-Mut1和mini-WASP-Mut3是只包含c.158T>C突变的360bp外显子序列。结论:本研究明确了WAS家系新发内含子突变不影响外显子的剪接,排除了该突变在转录水平使本WAS家系中表弟临床表现较重的影响。应用minigene法进行体外研究为探究WAS新发点突变的发病机制提供了新思路。

关键词： wiskott-aldrich综合征新发突变 minigene技术剪接作用体外验证