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一个Wiskott-Aldrich综合征家系融S基因的突变分析

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中华医学遗传学杂志 2018年第2期35卷 207-209页

作者：时伟丽侯巧芳张卉娄桂予张玉薇廖世秀河南省人民医院(郑州大学人民医院)河南省医学遗传研究所郑州450003

目的探讨1个汉族Wiskott-Aldrich综合征（Wiskott-Aldrich syndrome）家系was基因的突变情况。方法PCR扩增was基因的外显子及外显子与内含子的连接区域，对PCR产物直接进行正、反向测序并与数据库进行比对，确定有无was基因突变以及突... 详细信息

目的探讨1个汉族Wiskott-Aldrich综合征（Wiskott-Aldrich syndrome）家系was基因的突变情况。方法PCR扩增was基因的外显子及外显子与内含子的连接区域，对PCR产物直接进行正、反向测序并与数据库进行比对，确定有无was基因突变以及突变的位点。测定家系成员B细胞活化因子（B-cell activating factor, BAFF）的水平。结果家系中2例患者均携带was基因第2外显子c.257G〉A的半合子突变，先证者的母亲为c.257G〉A的杂合突变携带者，其他表型正常家系成员均未检测到该突变，经查阅人类基因突变数据库证实该突变为已知致病突变。家系中患者血清BAFF水平明显高于表型正常的成员。结论was基因c.257G〉A的突变可能是该Wiskott-Aldrich综合征家系的致病原因。

关键词： Wiskott-Aldrich综合征 was基因基因突变基因检测

两个Wiskott-Aldrich综合征家系was基因的突变分析和产前诊断

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两个Wiskott-Aldrich综合征家系WAS基因的突变分析和产前诊断

Wiskott-Aldrich综合征基因治疗研究进展

第十二次全国医学遗传学学术会议

作者：邓林贝林彭思远梁德生邬玲仟中南大学医学遗传学国家重点实验室

目的分析两个Wiskott-Aldrich综合征家系的遗传学致病病因,为家系内相关成员的遗传咨询和产前诊断提供依据。方法应用聚合酶链式反应和DNA直接测序技术对2个家系中先证者的相关致病基因WAS进行突变分析;进一步对家系中其他成员及200名... 详细信息

目的分析两个Wiskott-Aldrich综合征家系的遗传学致病病因,为家系内相关成员的遗传咨询和产前诊断提供依据。方法应用聚合酶链式反应和DNA直接测序技术对2个家系中先证者的相关致病基因WAS进行突变分析;进一步对家系中其他成员及200名正常对照进行突变点的验证。结果家系1先证者及胎儿的was基因第2外显子上存在c.238del C缺失突变,先证者的母亲为该突变的携带者;家系2先证者及胎儿was基因第10外显子上存在c.1110de1A缺失突变,先证者的母亲及家系中一正常女性为该突变的携带者。200名正常对照的was基因中未检出上述突变。结论在两个Wiskott-Aldrich综合征家系中检出两个was基因新的致病突变,这些新的突变的检出为家系遗传咨询和产前诊断提供了依据,并且丰富了was基因的突变谱。

关键词： Wiskott-Aldrich综合征 was基因缺失突变

来源： cnki会议评论

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中华实用儿科临床杂志 2020年第13期35卷 1034-1036页

作者：田宇张蕊王天有国家儿童医学中心首都医科大学附属北京儿童医院北京市儿科研究所血液与肿瘤研究室血液肿瘤中心北京100045

Wiskott-Aldrich综合征(WAS)又称湿疹、血小板减少伴免疫缺陷综合征,是一种罕见的X染色体连锁的原发免疫缺陷性疾病。该病主要由was基因突变引起WAS蛋白异常,影响T淋巴细胞及B淋巴细胞相关功能进而导致临床症状。造血干细胞移植是目前WA... 详细信息

Wiskott-Aldrich综合征(WAS)又称湿疹、血小板减少伴免疫缺陷综合征,是一种罕见的X染色体连锁的原发免疫缺陷性疾病。该病主要由was基因突变引起WAS蛋白异常,影响T淋巴细胞及B淋巴细胞相关功能进而导致临床症状。造血干细胞移植是目前WAS患者唯一根本治疗方案,但存在人类白细胞抗原(HLA)相合供者少,发生移植物抗宿主病及免疫系统失调等风险。随着基因编辑技术的研究及进展,多项研究均说明了基因治疗是WAS的前景治疗。现就近年来was基因治疗方面的多个研究进行总结,旨在提高临床医师对WAS及was基因治疗的认识。

关键词： Wiskott-Aldrich综合征 was基因治疗

Wiskott-Aldrich综合征1例临床及基因分析

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临床儿科杂志 2016年第12期34卷 907-909页

作者：程学文罗剑红咸宁市中心医院湖北科技学院附属第一医院儿内科湖北咸宁437100

目的探讨Wiskott-Aldrich综合征(WAS)的was基因突变的特点。方法回顾分析1例WAS患儿的临床资料,以及利用PCR测序方法检测was基因全部外显子及侧翼序列。结果 5个月男性患儿,发现血小板减少入院,既往湿疹时间长且反复感染;CD8+及CD4+T淋... 详细信息

目的探讨Wiskott-Aldrich综合征(WAS)的was基因突变的特点。方法回顾分析1例WAS患儿的临床资料,以及利用PCR测序方法检测was基因全部外显子及侧翼序列。结果 5个月男性患儿,发现血小板减少入院,既往湿疹时间长且反复感染;CD8+及CD4+T淋巴细胞升高,CD 19+B淋巴细胞正常;骨髓细胞学提示巨核细胞成熟障碍。was基因检测发现存在C.880 A>G(***294Val)突变,患儿父母均未见突变。利用Polyphen2软件及SIFT软件预测该位点为致病性突变,不同物种间序列保守性分析发现该位点保守;结构预测分析发现该位点突变可能会影响正常的蛋白结构,该突变国内外未见报道。结论基因检测可早期诊断WAS,新发现C.880 A>G(***294Val)突变。

关键词： Wiskott-Aldrich综合征 was基因突变

6例Wiskott-Aldrich综合征临床与基因分析

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6例Wiskott-Aldrich综合征临床与基因分析

作者：韦曼吕广西医科大学

学位级别：硕士

目的通过总结分析Wiskott-Aldrich综合征(WAS)患儿的临床表现、免疫学及分子生物学特点,旨在提高临床医师对该病的诊治水平。方法收集2018年至2020年广西医科大学第一附属医院、复旦大学附属医院厦门分院厦门市儿童医院6例WAS患儿临床... 详细信息

目的通过总结分析Wiskott-Aldrich综合征(WAS)患儿的临床表现、免疫学及分子生物学特点,旨在提高临床医师对该病的诊治水平。方法收集2018年至2020年广西医科大学第一附属医院、复旦大学附属医院厦门分院厦门市儿童医院6例WAS患儿临床资料、血常规及免疫学相关实验室检查结果。利用高通量二代测序技术检测,Sanger一代测序验证后分析得出WAS突变基因型。运用流式细胞术检测6例患儿及患儿母亲外周血单个核细胞(PBMC)中的WASp表达。结果1.临床资料:6例患儿皆为男性,年龄3月龄～119月龄,中位年龄16月龄,均为中国南方籍(广西、福建、江西)。除1例为壮族外,其余5例患儿均为汉族。6例患儿发病年龄均在婴幼儿时期,大多伴有湿疹史,均否认家族中有类似病史。6例患儿均有不同程度出血史、反复感染史,其中1例患过敏性紫癜性肾炎,1例患炎症性肠病,1例患炎症性肠病合并自身免疫性溶血性贫血。1例患儿WAS临床表型评分2分,为X-连锁血小板减少症(XLT),5例患儿评分均≥3分,为典型WAS。目前2例患儿保守治疗,1例等待移植中,3例已行移植治疗,移植后恢复良好2例,移植后仍有反复溶血者1例。2.血常规及免疫学:6例患儿初诊时血小板数量4×10/L～36×10/L,均值24.6×10/L;血小板体积(MPV)8fl-9.7fl,均值8.8fl。4例患儿合并轻度贫血,6例患儿中性粒细胞值均正常,2例患儿嗜酸性粒细胞升高。63.例患儿中Ig G升高者1例(12.7%),Ig M下降者、Ig A升高者各有3例(50%)。4例检测Ig E的患儿其数值均正常。5例患儿中T淋巴细胞、CD8下降者各2例(40%),CD4下降者4例(80%)。4例患儿中检测NK细胞降低者1例(25%),CD19均正常。***表达量:6例患儿WASp表达量均存在异常,除1例(P5)为WASp部分表达外,其余5例WASp均不表达。6例患儿母亲中有1例(P4母亲)为WASp部分表达外,其余WASp表达均正常。4.基因突变:本研究6例WAS家系中共发现6种WAS突变基因型,即错义突变2例(WAS Val75Met、WAS Phe74Ser)、剪切位点突变1例(WAS559+5G>A)、移码突变1例(WAS Pro414Serfs78)、无义突变2例(WAS Arg364Ter、WAS Gly243Ter),其中2种突变为未报道突变。除1例为新生突变外,其余5例突变基因均来源于患儿母亲。结论***患儿发病时间早,最早可在生后起病,男性患者多见。2.本病例组多有轻度湿疹、血小板减少及不同程度的免疫缺陷临床特征,WASp表达均减少甚至不表达。3.本病例组总共发现2种未报道was基因突变,即WAS Pro414Serfs78和WAS Gly243Ter,进一步丰富了was基因突变相关数据。4.对于新生儿期出现不明原因出血、湿疹或反复感染的患儿需警惕WAS可能,应尽早通过WASp检测进行筛查及was基因进一步识别。

关键词： WAS 临床特征 WASp was基因

新生儿Wiskott-Aldrich综合征4例临床特点及基因分析

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新生儿Wiskott-Aldrich综合征4例临床特点及基因分析

作者：张莹天津医科大学

学位级别：硕士

目的:Wiskott-Aldrich综合征是一种罕见的X连锁隐性遗传的原发性免疫缺陷病,主要以皮肤湿疹、血小板减少,伴发免疫缺陷为其特征。在新生儿人群中,由于发病年龄较早,临床症状多不典型,极易发生误诊误治,严重影响患儿生存和预后。本研究... 详细信息

目的:Wiskott-Aldrich综合征是一种罕见的X连锁隐性遗传的原发性免疫缺陷病,主要以皮肤湿疹、血小板减少,伴发免疫缺陷为其特征。在新生儿人群中,由于发病年龄较早,临床症状多不典型,极易发生误诊误治,严重影响患儿生存和预后。本研究旨在探讨新生儿Wiskott-Aldrich综合征患儿的具体临床特征以及基因突变位点相关特性,增强对该病病因学、临床表现、诊断、治疗等方面的认识,更好的指导临床诊治,降低患儿的病死率。方法:1.收集2013年12月至2020年12月于新生儿内科住院治疗的Wiskott-Aldrich综合征患者4例,对其住院期间详细的临床病史资料如性别、年龄、首发表现、家族史、体格检查、辅助检查、基因检测等进行分析、汇总。在获得家属知情同意后,采集患儿及其父母的外周血标本进行全外显子测序、Sanger测序一代验证。并对患儿后期病程发展进行了随访。2.对于1例病程中存在反复感染,基因检测结果显示存在大片段缺失的患儿,完善了病原微生物宏基因组测序。提取该家系3人和1名正常对照(女)人群的全基因组DNA,并进行DNA样本鉴定、DNA浓度检测。采用实时荧光定量PCR的方法对于该患儿基因突变显示的缺失片段区域进行相关验证。结果:1.本研究中4例患儿均为男性,起病日龄(12.45±10.6)天,符合X连锁隐性遗传的遗传模式。2例以发现皮肤出血点为首发症状,2例以发现血小板数量减低为首发症状。3例患儿在病程中存在反复的湿疹表现,1例患儿未见湿疹症状。4例患儿均合并有不同程度的感染、间断性的便血、贫血、体重不增或增长缓慢等症状。依据临床评分3例评定4分,1例评定3分。2.4例患儿动态监测血常规均存在血小板数量减低,血小板压积、分布宽度下降。其中3例合并有血小板体积减小,1例患儿血小板体积正常。4例患儿均存在抑制性T淋巴细胞数量减低,3例存在NK细胞比例增高,血清免疫球蛋白检测未见显著特征性改变。3例患儿行骨髓穿刺检查提示巨核细胞产板不良,1例未行骨髓穿刺检查。3.二代测序结果显示2例患儿存在无义突变,突变位点分别为c.100C>T(p.R34X)和c.121C>T(p.R41X),母亲均为杂合携带。1例患儿存在c.645-657del(p.P216Lfs*41)移码突变。1例患儿存在chr Xp11.23(48545160-48549563)区域4.4kb的片段缺失。4例患儿基因变异分类均显示致病性/可疑致病性突变。4.本研究4例患儿中仅1例于1岁9月龄行造血干细胞移植治疗,预后良好。2例患儿分别于2岁和4岁5月龄时死亡,1例患儿目前规律输注人丙种球蛋白姑息治疗中,等待后续根治性治疗。5.1例患儿病程中存在反复感染,抗感染治疗效果不佳,完善宏基因组微生物高通量测序检查,检测出解脂耶罗威亚酵母菌感染。给予针对性抗真菌治疗后,患儿症状好转。6.针对1例患儿基因大片段缺失进行了家系q-PCR验证,结果显示患儿基因8号至12号外显子区域为缺失片段,患儿母亲在该区域存在杂合缺失,患儿7号外显子基因拷贝数正常。结论:1.新生儿Wiskott-Aldrich综合征临床表现多不典型,部分患儿受机体致敏因素影响可无湿疹表现。患儿出血症状以消化道便血、皮肤出血点多见,常伴发不同程度的贫血及体重不增。2.新生儿Wiskott-Aldrich综合征患者细胞免疫以抑制性T淋巴细胞下降为主,受患者免疫缺陷程度不同、母体Ig水平等外界因素干扰,血清免疫球蛋白水平无显著规律性变化。血小板参数有助于Wiskott-Aldrich综合征的诊断,但是对于血小板体积正常的疑似患者也应提高警惕,避免误诊、漏诊。3.新生儿Wiskott-Aldrich综合征患者年龄小,免疫状态不健全,常易合并反复的重症感染。当常规抗感染治疗效果不佳时,需警惕特殊病原菌感染的可能。宏基因组微生物高通量测序检查可高效、准确的发现感染源,为临床诊治提供有力的帮助。4.全外显子测序技术可准确检测出点突变及CNV变异,在疾病的分子诊断中起着重要作用。本研究检测出4个was基因突变位点,其中2个新突变丰富了该病的基因突变谱。

关键词：新生儿 Wiskott-Aldrich综合征 was基因 WASp 宏基因组检测临床特点突变分析

1例湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征的基因突变分析

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临床血液学杂志 2018年第5期31卷 711-713页

作者：兰凤丽万霞周东风李欣金润铭华中科技大学同济医学院附属协和医院儿童血液科武汉430022

湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征（WiskottAldrich syndrome,WAS）是一种少见且严重的X-连锁隐性遗传病,以血小板减少、湿疹、免疫缺陷为特征,易合并自身免疫性疾病及恶性肿瘤。该病的致病基因WAS位于X染色体短臂Xp11.22-11.23,包含12... 详细信息

湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征（WiskottAldrich syndrome,WAS）是一种少见且严重的X-连锁隐性遗传病,以血小板减少、湿疹、免疫缺陷为特征,易合并自身免疫性疾病及恶性肿瘤。该病的致病基因WAS位于X染色体短臂Xp11.22-11.23,包含12个外显子,编码含502个氨基酸的湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征蛋白（WASP）。

关键词：湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征 was基因插入突变

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X连锁中性粒细胞减少症1例报告并文献复习

中国循证儿科杂志 2018年第6期13卷 447-451页

作者：孟新侯佳王莹刘俐嫔刘璐瑶刘丹如孙金峤王晓川复旦大学附属儿科医院临床免疫科上海201102

目的总结was基因功能获得性突变致X连锁中性粒细胞减少症(XLN)的临床及分子特征,提高对该病的认识。方法报告1例先天性中性粒细胞减少症患儿的临床病史资料、常规免疫功能、骨髓细胞形态学特点及二代基因测序结果。对检测到的was基因突... 详细信息

目的总结was基因功能获得性突变致X连锁中性粒细胞减少症(XLN)的临床及分子特征,提高对该病的认识。方法报告1例先天性中性粒细胞减少症患儿的临床病史资料、常规免疫功能、骨髓细胞形态学特点及二代基因测序结果。对检测到的was基因突变行Sanger测序技术验证,采用流式细胞术分析患儿及其父母WAS蛋白表达,采用qP CR分析其was基因mRNA水平。分别以"X-linked neutropenia"和"X连锁中性粒细胞减少症"检索主要中英文数据库,检索时间为建库至2018年9月20日,提取文献中主要临床表型和基因型。结果男,6岁5月。自3月龄因发热发现WBC和ANC减少,后6年中WBC和ANC一直低于正常,约每月发热1次,伴反复呼吸道感染,有脓毒血症、EB病毒感染史,无湿疹。血常规示PLT计数和体积正常,WBC数量减少[(2.15±0.5)×10~9·L^(-1))],ANC减少[(0.261±0.086)×10~9·L^(-1)],NK细胞减少[23.42×10~6·L^(-1)(1.63%)]。骨髓增生活跃低水平,粒系成熟障碍。二代测序显示was基因9号外显子c.881T>C(p.I294T)错义突变,其母为该位点携带者。qP CR显示患儿was基因mRNA表达水平降低(为正常人的0.29倍)。流式检测显示患儿WAS蛋白表达量为正常对照的74.5%。PubMed数据库中筛选出XLN病例相关文献23篇,中文数据库0篇,总计18例(2个家系、3例散发),报道4个突变位点(L270P、S272P、I290T、I294T)。加上本文1例(19例)进行临床资料总结,ANC数量减少占84.2%,单核细胞数量减少占72.2%,CD4^+/CD8^+比值倒置占56.3%,临床上主要表现为反复细菌感染和发热。结论 was基因功能获得性突变可导致先天性中性粒细胞减少,临床表现为反复感染,症状不突出,具有WAS mRNA表达减少、WASP蛋白仅轻微降低的分子特征。

关键词： X连锁中性粒细胞减少症 was基因功能获得性突变

Wiskott-Aldrich综合征相关疾病

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中华实用儿科临床杂志 2018年第4期33卷 297-299页

作者：殷勇陈健德国家儿童医学中心/上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心呼吸科上海200127

Wiskott－Aldrich综合征（WAS）相关疾病是一类由was基因突变引起的X连锁隐性遗传病，包括WAS、X连锁血小板减少症（XLT）和X连锁中性粒细胞减少症（XLN）。本类疾病的主要临床特点为湿疹、血小板减少及免疫缺陷。该病可导致严重并发症... 详细信息

Wiskott－Aldrich综合征（WAS）相关疾病是一类由was基因突变引起的X连锁隐性遗传病，包括WAS、X连锁血小板减少症（XLT）和X连锁中性粒细胞减少症（XLN）。本类疾病的主要临床特点为湿疹、血小板减少及免疫缺陷。该病可导致严重并发症，因此应早期诊断、早期治疗。严重患者需进行异基因造血干细胞移植。

关键词： Wiskott—Aldrich综合征 X连锁血小板减少症 X连锁中性粒细胞减少症 was基因突变