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CD8^＋T细胞激活和免疫记忆形成的分子调节机制

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中华微生物学和免疫学杂志 2015年第7期35卷 541-545页

作者：王鹏鹏柴长斌汪洋南开大学医学院天津300071 西安医学院基础医学部

初始CD8^＋t细胞（naiveCD8^＋tcell）被激活后将转化为CD8^＋效应t淋巴细胞（effectorCD8^＋tcell）和CD8^＋记忆t淋巴细胞（memoryCD8^＋tcell）。CD8^＋效应t淋巴细胞的形成在过去进行了大量研究。抗原提呈细胞（antigenpresentingcell，APC）摄取并处理抗原，通过MHC（majorhistocompatibili—tycomplex）I类分子向初始CD8^＋t细胞进行抗原提呈，随后t细胞与APC相互接触，细胞表面的黏附分子通过配体-受体相互作用，形成以tCR—MHC／I-抗原肽为中心、周围分布其他共刺激分子（如CD28-B7等）的免疫突触（immunesyn-apse），引起t细胞的活化。

关键词： CD8^+t细胞 T细胞激活记忆形成免疫突触分子调节机制抗原提呈细胞 t淋巴细胞 CD28-B7

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MicroR-21调控T细胞激活的机制研究

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MicroR-21调控T细胞激活的机制研究

作者：何良强南京大学

学位级别：硕士

MicroRNAs (miRNAs)是一段19-24nt非编码小RNA,能够通过与mRNA的3’非编码区(3’-UtR)结合,在转录后水平调节基因的表达。目前的研究发现miRNA在细胞增殖、迁移、肿瘤的形成等过程中有着极其重要的作用,但其在免疫系统中的作用尚待进一... 详细信息

MicroRNAs (miRNAs)是一段19-24nt非编码小RNA,能够通过与mRNA的3’非编码区(3’-UtR)结合,在转录后水平调节基因的表达。目前的研究发现miRNA在细胞增殖、迁移、肿瘤的形成等过程中有着极其重要的作用,但其在免疫系统中的作用尚待进一步的研究。我们通过筛选microarray发现microRNA-21 (miR-21)在JurkaT细胞激活过程中上调。与未刺激的对照相比,无论是激活的Jurkat细胞还是小鼠CD4+t淋巴细胞miR-21的表达水平均出现明显上调。通过使用不同通路的特异性抑制剂处理细胞我们发现,ERK通路和JNK通路可通过活化转录因子AP-1促进miR-21的表达。我们还发现在T细胞激活过程中,miR-21可促进白细胞介素2(IL-2)的表达,而IL-2的mRNA水平也出现相应的上调。有趣的是,Western blotting结果显示,在T细胞激活过程中miR-21的过表达可增加ERK和JNK的磷酸化水平,同时通过luciferase报告基因检测证明AP-1的转录活性出现明显上调。MiR-21的靶基因Sprouty1 (Spry-1)已被证明可抑制ERK的磷酸化水平,我们发现在T细胞激活过程中miR-21同样抑制Spry-1的表达。综上,我们得出miR-21调控免疫反应的模式：T细胞激活后会通过ERK通路和JNK通路上调miR-21的表达,而miR-21又可经由Spry-1以及另一我们尚未得知的蛋白促进ERK和JNK的磷酸化,并最终通过活化AP-1上调IL-2的表达。通过这种正反馈调节,miR-21可促进t细胞快速激活并增强免疫反应。

关键词： miR-21 T细胞激活 ERK JNK AP-1 Spry-1 IL-2

人类白细胞抗原-DRβ1特异性低t细胞反应性肽对T细胞激活的抑制作用

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中华医学杂志 2003年第17期83卷 1505-1509页

作者：周强程永静栗占国周卫红吕厚山北京大学人民医院风湿免疫科北京大学关节病研究所 100044 清华大学结构生物学与蛋白质科学国家重点实验室

目的　研究人类白细胞抗原 (HLA) DRβ1特异性Ⅱ型胶原 (CII)多肽的t细胞受体(tCR)结合表位改变对T细胞激活的影响。探讨通过抑制t细胞对抗原肽的识别治疗类风湿关节炎的新途径。方法　利用AutoDock3 0系统设计非t细胞结合肽 ;以激光... 详细信息

目的　研究人类白细胞抗原 (HLA) DRβ1特异性Ⅱ型胶原 (CII)多肽的t细胞受体(tCR)结合表位改变对T细胞激活的影响。探讨通过抑制t细胞对抗原肽的识别治疗类风湿关节炎的新途径。方法　利用AutoDock3 0系统设计非t细胞结合肽 ;以激光共焦显微镜及流式细胞仪观察荧光标记的CⅡ 2 6 3 2 72修饰肽的细胞内转运及其在细胞膜上的表达 ;应用HLA DR1转基因抗原呈递细胞和特异性t细胞的激活体系 ,研究替换tCR识别氨基酸的CII修饰肽在T细胞激活中的作用。结果　计算机模拟显示CII第 2 6 3位苯丙氨酸 (F)、2 6 6位谷氨酸 (E)是与HLA DR1结合的关键位点 ,而 2 6 7位谷氨酰胺 (Q)、2 6 9位脯氨酸 (P)和 2 70位赖氨酸 (K)是t细胞识别的主要功能氨基酸。用甘氨酸 (G)、和 /或丙氨酸 (A)替换上述位点可去除功能性侧链。CⅡ修饰肽可被HLA DR1转基因抗原呈递细胞摄取并与膜表面的HLA DR1分子结合。CⅡ 2 6 3 2 72原型肽可激活t细胞 ,而用A或G单一替换 2 6 7、2 6 8、2 6 9、2 70位氨基酸或连续替换 2 6 8 2 70位氨基酸的修饰肽对t细胞的激活能力明显降低 (P T细胞激活有显著抑制作用。结论　通过替换CII中tCR特异性氨基酸可减弱或消除其对t细胞的结合能力及激?

关键词：人类白细胞抗原-DRβ1 特异性低t细胞反应性肽 T细胞激活抑制作用类风湿关节炎

去泛素化酶OtUD1通过稳定Notch2蛋白激活CD4 t细胞促进aGVHD发生发展

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去泛素化酶OTUD1通过稳定Notch2蛋白激活CD4 T细胞促进aGVHD发生...

熊果酸对刀豆蛋白A诱导小鼠t细胞增殖与激活的影响

第十四届全国免疫学学术大会

作者：程巧王栋徐杨吴德沛苏州大学附属第一医院

目的:探究去泛素化酶OtUD1在异基因造血干细胞移植后aGVHD中的作用及机制。方法:体外分选CD4 t细胞,研究OtUD1在T细胞激活、增殖和异基因反应中的作用;构建小鼠aGVHD模型,探究供体OtUD1缺失在小鼠aGVHD中的作用及免疫细胞表型变化;采用... 详细信息

目的:探究去泛素化酶OtUD1在异基因造血干细胞移植后aGVHD中的作用及机制。方法:体外分选CD4 t细胞,研究OtUD1在T细胞激活、增殖和异基因反应中的作用;构建小鼠aGVHD模型,探究供体OtUD1缺失在小鼠aGVHD中的作用及免疫细胞表型变化;采用蛋白组学测序和质谱筛选OtUD1底物蛋白;采用免疫共沉淀和confocal等方法检测OtUD1与Notch2共定位以及对Notch2蛋白和泛素水平的影响;构建Notch2胞外段、跨末段和胞内段质粒,采用Mapping方法研究OtUD1调节Notch2的哪个结构域;采用Real-time qPCR方法检测临床患者移植前后外周血中OtUD1和Notch2下游靶基因(Hes1,Hes5,Hey2,HeyL)的表达;构建小鼠GVL模型,研究靶向OtUD1抑制aGVHD的同时对GVL效应的影响。结果:靶向OtUD1抑制CD4 T细胞激活、增殖和异基因反应;供体OtUD1缺失显著改善小鼠aGVHD的发病程度,延长生存周期;供体OtUD1缺失抑制aGVHD小鼠体内t细胞的激活和分化;OtUD1缺失严重破坏激活的CD4 t细胞中Notch2蛋白稳定性及其下游的tCR信号转导;OtUD1与Notch2蛋白结合,调节Notch2泛素化修饰且依赖于其去泛素化酶活性;OtUD1与Notch2蛋白的胞内段结合并稳定胞内段蛋白;患者OtUD1的表达水平能有效预测移植后aGVHD的发病率和总体生存率,OtUD1在移植后患者体内的表达水平与Notch2下游的靶基因Hes1,Hes5呈正相关;靶向敲除OtUD1在抑制aGVHD的同时也能保留GVL效应。讨论与结论:去泛素化酶OtUD1通过稳定Notch2蛋白激活CD4 t细胞介导异基因反应从而加重aGVHD的发生发展,同时并不影响GVL效应。去泛素化酶OtUD1的表达水平能有效预测移植后患者aGVHD发病率和总体生存率,且与Notch2下游靶基因呈正相关。靶向OtUD1为临床防治aGVHD提供新的治疗策略。

关键词：造血干细胞移植 aGVHD 泛素化修饰 OtUD1 Notch2 T细胞激活

来源： cnki会议评论

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熊果酸对刀豆蛋白A诱导小鼠T细胞增殖与激活的影响

熊果酸对ConA诱导t细胞增殖与激活的影响

第六届全国中西医结合基础理论研究学术研讨会暨第二届湖南...

作者：梁清华曾光吴汉军游万辉中南大学湘雅医院中西医结合研究所

目的:熊果酸(ursolic acid,UA)又名乌索酸,属三萜类化合物,在自然界广泛分布。熊果酸的抗肿瘤、抗炎、肝保护、抗高血压、降血糖、抗氧化、保护心脑血管等药理作用已经被广泛证实。UA表现出的药理活性许多与免疫相关,本实验研究了熊果酸... 详细信息

目的:熊果酸(ursolic acid,UA)又名乌索酸,属三萜类化合物,在自然界广泛分布。熊果酸的抗肿瘤、抗炎、肝保护、抗高血压、降血糖、抗氧化、保护心脑血管等药理作用已经被广泛证实。UA表现出的药理活性许多与免疫相关,本实验研究了熊果酸(Ursolic acid,UA)对小鼠t细胞活化和增殖的影响,并探讨其免疫调节机制。方法:刀豆蛋白A(ConA)能选择性地刺激淋巴细胞中的t细胞增殖与激活。以ConA诱导小鼠淋巴细胞48h,用四甲基偶氮唑盐比色(Mtt)法测定细胞增殖程度。以ConA刺激小鼠淋巴细胞不同时间,利用流式细胞术双染色法检测t细胞中早期活化标志CD69、中期活化标志CD25与晚期活化标志CD71的表达情况。向处理后的淋巴细胞中加入anti-mouse-CD3-PE和anti-mouse-CD69-FItC或anti-mouse-CD25-FItC、anti-mouse-CD71-FItC单克隆抗体进行双染色,淋巴细胞中anti-mouse-CD3-PE、anti-mouse-CD69-FItC双阳性代表t细胞中表达CD69分子,anti-mouse-CD3-PE、anti-mouse-CD25-FItC双阳性代表t细胞中表达CD25分子,anti-mouse-CD3-PE、anti-mouse-CD71-FItC双阳性代表t细胞中表达CD71分子。结果:在ConA刺激下48h后,小鼠t淋巴细胞Mtt吸收度显著高于正常对照组,差异具有统计学意义(Ptt吸收度,差异具有统计学意义(P细胞18h后,小鼠t细胞CD3CD69表达率显著高于正常对照组,差异具有统计学意义(Pt细胞CD3CD25表达率显著高于正常对照组,差异具有统计学意义(Pt细胞CD3CD71显著高于正常对照组,差异具有统计学意义(Pt细胞的活化和增殖,说明熊果酸对t细胞行为具有抑制作用,本研究为熊果酸在免疫相关疾病的治疗扩大了理论基础。

关键词：熊果酸 T细胞激活 CD69 CD25 CD71 小鼠

来源： cnki会议评论

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熊果酸对ConA诱导T细胞增殖与激活的影响

环瓜氨酸多肽对类风湿关节炎T细胞激活作用的研究

全国第八届中西医结合风湿病学术会议

作者：梁清华曾光吴汉军游万辉湖南中南大学湘雅医院中西医结合研究所

目的研究熊果酸(Ursolic acid,UA)对小鼠t细胞活化和增殖的影响,并探讨其免疫调节机制。方法以刀豆蛋白A(ConA)诱导小鼠t细胞活化和增殖,用Mtt法测定细胞增殖,利用流式细胞术检测t细胞早期活化标志CD69、中期活化标志CD25与晚期活化标志... 详细信息

目的研究熊果酸(Ursolic acid,UA)对小鼠t细胞活化和增殖的影响,并探讨其免疫调节机制。方法以刀豆蛋白A(ConA)诱导小鼠t细胞活化和增殖,用Mtt法测定细胞增殖,利用流式细胞术检测t细胞早期活化标志CD69、中期活化标志CD25与晚期活化标志CD71的表达情况。结果在ConA刺激下48h后,小鼠t淋巴细胞Mtt吸光度为(0.76±0.08),显著高于对照组(0.35±0.03)(Ptt吸光度(Pt细胞CD3CD69表达率(67.3±0.49)%,ConA刺激36小时后,t细胞CD3CD25表达率为(48.7±0.48)%,ConA刺激48h后,t细胞CD3CD71为(68.47±2.12)%。熊果酸在浓度为10～40uM时能剂量依赖地降低活化(Pt细胞的活化和增殖。

关键词：熊果酸 T细胞激活 CD69 CD25 CD71

来源： cnki会议评论

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中华风湿病学杂志 2006年第5期10卷 273-276页

作者：穆荣何菁栗占国北京大学人民医院风湿免疫科 100044

目的观察环瓜氨酸多肽(CCP)对类风湿关节炎(RA)患者T细胞激活的影响,探讨其在RA发病中的作用。方法用四甲基偶氮唑蓝法检测CCP对29例RA患者、8例原发性干燥综合征(pSS)患者及16例骨关节炎(OA)患者外周血单个核细胞(PBMC)激活增殖反应的... 详细信息

目的观察环瓜氨酸多肽(CCP)对类风湿关节炎(RA)患者T细胞激活的影响,探讨其在RA发病中的作用。方法用四甲基偶氮唑蓝法检测CCP对29例RA患者、8例原发性干燥综合征(pSS)患者及16例骨关节炎(OA)患者外周血单个核细胞(PBMC)激活增殖反应的影响,并分析CCP特异性t细胞增殖反应与患者临床特点之间的相关性。结果RA患者t细胞增殖反应的阳性率和程度均显著高于pSS和OA患者,并与病程呈正相关,差异有统计学意义(Pt细胞增殖反应与病程及类风湿因子(RF)、抗CCP抗体阳性率呈正相关,但与肿痛关节数、关节骨质破坏、血沉(ESR)、C反应蛋白(CRP)和IgG、IgA、IgM等指标无显著相关。结论CCP可刺激多数RA患者t细胞增殖,在病程早期即可出现,提示瓜氨酸化抗原可能是诱导RA发病并参与RA致病过程的抗原成分。

关键词：类风湿关节炎瓜氨酸肽类 T细胞激活

人类白细胞抗原-DR1特异性流感病毒血凝素多肽对T细胞激活抑制作用的研究

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中华风湿病学杂志 2004年第10期8卷 596-600页

作者：贾园周强栗占国北京大学人民医院风湿免疫科 100044

目的研究流感病毒血凝素(HA)306-318多肽在人类白细胞抗原(HLA)-DR1限制性T细胞激活中的作用,以及HA306-318变构肽对t细胞活化的影响,探讨利用HA306-318变构肽抑制类风湿关节炎(RA)患者t细胞活化的可行性。方法利用HLA-DR1转基因细胞株... 详细信息

目的研究流感病毒血凝素(HA)306-318多肽在人类白细胞抗原(HLA)-DR1限制性T细胞激活中的作用,以及HA306-318变构肽对t细胞活化的影响,探讨利用HA306-318变构肽抑制类风湿关节炎(RA)患者t细胞活化的可行性。方法利用HLA-DR1转基因细胞株检测去除t细胞受体(tCR)结合位点的HA306-318变构肽与HLA-DR1分子的结合。以HLA-DR1限制性抗原递呈系统,四甲基偶氮唑蓝(Mtt)法检测HA306-318及其变构肽诱导t细胞活化的作用,以及该变构肽对t细胞活化的抑制作用。结果HA306-318原型肽可以活化HLA-DR1限制性t细胞,可诱导细胞增生及分泌白细胞介素(IL)-2;HA306-318变构肽可与HLA-DR1分子结合,无T细胞激活能力,并可有效抑制HA306-318原型肽以及Ⅱ型胶原(CⅡ)263-272多肽诱导的t细胞活化。结论HA306-318多肽可以介导HLA-DR1特异性T细胞激活,HA306-318变构肽作为HLA-DR1特异性非T细胞激活肽,可以抑制HA306-318以及CⅡ263-272抗原肽诱导的t细胞活化。

关键词： HA T细胞激活 HLA-DR t细胞活化人类白细胞抗原诱导多肽结论能力分子

熊果酸对刀豆蛋白A诱导小鼠t细胞增殖与激活的影响

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湖南中医药大学学报 2008年第2期28卷 16-18页

作者：曾光梁清华吴汉军游万辉中南大学湘雅医院中西医结合研究所湖南长沙410008

目的研究熊果酸(Ursolic acid,UA)对小鼠t细胞活化和增殖的影响,并探讨其免疫调节机制。方法以刀豆蛋白A(ConA)诱导小鼠t细胞活化和增殖,用Mtt法测定细胞增殖,利用流式细胞术检测t细胞早期活化标志CD69、中期活化标志CD25与晚期活化标志CD71的表达情况。结果在ConA刺激下48 h后,小鼠t淋巴细胞Mtt吸收度显著高于正常对照组,差异具有统计学意义(Ptt吸收度,差异具有统计学意义(P细胞18 h后,小鼠t细胞CD3+CD69+表达率显著高于正常对照组,差异具有统计学意义(Pt细胞CD3+CD25+表达率显著高于正常对照组,差异具有统计学意义(Pt细胞CD3+CD71+显著高于正常对照组,差异具有统计学意义(Pt细胞的活化和增殖。

关键词：熊果酸 T细胞激活 CD69 CD25 CD71 小鼠藤梨根白花蛇舌草