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src-3抑制小鼠术后肠梗阻肠壁肌层炎症机制研究

中国病理生理学会受体、肿瘤和免疫专业委员会联合学术会议

作者： Qiang Chen,~(12) Tenghui Chen,~1 Yixiang Xu,~1 Jingwei Zhu~1,Yuan Jiang,~1 Yang Zhao,~1 Jianming Xu,~3 and Chundong Yu~(1*) The Key Laboratory of Ministry of Education for Cell Biology and Tumor Cell Engineering,School of Life Sciences,Xiamen University,Xiamen

Steroid receptor coactivator 3(src-3) is a multifunctional protein that plays an important role in regulation of bacterial lipopolysaccharide-induced ***,its involvement in host defense against bacterial infection remains *** we used src-3 knockout mice to assess the role of src-3 in antibacterial defense in ***-induced septic *** *** bacteria were injected intraperitoneally,src-3 deficient mice exhibited excessive local and systemic inflammatory responses and more severe bacterial burdens,leading to a significantly higher mortality compared with wild-type mice. Peritoneal macrophages of src-3 deficient mice showed a decrease in bacterial phagocytosis in culture and an increase in apoptosis,which was consistent with the defective bacterial clearance observed in src-3-deficient ***,src-3 null macrophages expressed much lower levels of the scavenger receptor A,the antioxidant enzyme catalase,and anti-apoptotic gene ***,our data demonstrate that src-3 is important in not only modulating the local and systemic inflammation but also intensifying bacterial clearance,which highlights a pivotal role of src-3 in the host defense system against bacterial infection.

关键词： src-3 inflammatory response

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SRC-3抑制小鼠术后肠梗阻肠壁肌层炎症机制研究

作者：邹康福建医科大学

学位级别：硕士

研究背景术后肠梗阻是腹部外科手术术后不可避免的并发症,也可见于非腹部手术中,临床表现为腹胀、腹痛、恶心、呕吐,肛门排气排便延迟和不能耐受进食,肠鸣音消失等,推迟进食时间,延长住院天数,增加医疗花费。研究发现术后肠梗阻与炎症... 详细信息

研究背景术后肠梗阻是腹部外科手术术后不可避免的并发症,也可见于非腹部手术中,临床表现为腹胀、腹痛、恶心、呕吐,肛门排气排便延迟和不能耐受进食,肠鸣音消失等,推迟进食时间,延长住院天数,增加医疗花费。研究发现术后肠梗阻与炎症反应密切相关。有研究利用术后肠梗阻动物疾病模型和某一基因敲除动物相结合来研究该动物该基因的缺失对术后肠梗阻的影响,这极大地增强了人们对于术后肠梗阻相关机制研究兴趣,也为进一步探索机体对保护肠道功能的分子机理研究提供了一条新思路。类固醇受体辅助激活因子-3(Steroid receptor coactivator 3,src-3)最早是在寻找与乳腺癌有关的扩增基因时被发现,近年利用src-3基因敲除小鼠研究发现,细菌脂多糖LPS能够诱导src-3基因敲除型小鼠产生更高表达水平的炎症因子,并已经通过分子生物学实验证明src-3可以抑制TNF-a、IL-1b等促炎因子的翻译。前期实验我们已经成功构建了小鼠术后肠梗阻模型和应用WesternBlotting技术检测到手术处理过的野生型小鼠肠肌层中src-3的表达上调,提示src-3在术后肠梗阻中起保护作用。在本研究中,我们利用src-3敲除小鼠与术后肠梗阻模型结合来进一步探索src-3是在小鼠术后肠梗阻中是如何起保护作用的。目的探讨src-3抑制小鼠术后肠梗阻肠壁肌层炎症反应的作用。研究方法1.按实验动物饲养要求获得SPF级BALB/c雌性敲除基因型和野生型(src-3-/-、src-3+/+)(KO、WT)小鼠至10-12周龄,体重为18-23克,通过基因鉴定选择符合实验条件的小鼠。2.在无菌条件下通过规范的腹部外科手术方式切开腹腔,实验组用湿棉签从十二指肠末端涂擦小肠至回盲部,动作轻柔,3次共8-10分钟,建立术后肠梗阻模型,通过酚红验证src-3-/-小鼠POI的建立。3.通过ELISA、Real Time-PCR实验方法检检测src-3干扰术后肠梗阻肠壁肌层各种细胞因子的变化。结果1.术后24h,实验组src-3-/-、src-3+/+小鼠的酚红主要分布在sto-s5段,对照组src-3-/-、src-3+/+小鼠的酚红主要分布在s7-cm段,通过计算酚红分布的几何中心分析得出:对照组中两者无明显差别(P=0.84);而实验组src-3-/-小鼠酚红分布几何中值心明显低于src-3+/+小鼠酚红分布几何中心值(P=0.017),外科操纵后src-3-/-小鼠比src-3+/+小鼠产生更严重的胃肠动力障碍,提示src-3在术后肠梗阻中起到保护作用。*** Time-PCR方法检测发现细胞因子CCL2(P=0.039)、COX-2(P=0.023)、IL-1β(P=0.046)、HO-1(P=0.043)、IFN-γ(P=0.034)在基因敲除小鼠肠壁肌层中的表达明显比在野生型小鼠肠壁肌层中的表达更高,有统计学差异;而CXCL9(P=0.21)、IL-17A(P=0.80)分别在敲除基因型小鼠、野生型小鼠实验组和对照组中比较无统计学差异;无论是对照组还是实验组中的术后24小时src-3敲除小鼠IFN-γ表达水平均较野生型表达高,提示src-3与IFN-γ可能存在某种联系,并且src-3可以抑制肠壁肌层中IFN-γ的表达。***方法检测发现促炎因子IL-6(P=0.031)、TNF-α(P=0.036)、IL-1β(P=0.028)和趋化因子CCL2(P=0.025)在KO小鼠肠壁肌层中的表达明显比在WT小鼠肠壁肌层中的表达增高。结论1.鉴定和筛选出符合实验的小鼠,成功构建术后肠梗阻动物模型。2.小鼠经腹部外科手术处理24小时后的src-3敲除基因型小鼠肠肌层的细胞因子在m RNA和蛋白水平表达均明显较野生型小鼠高,提示src-3在术后肠梗阻中可以抑制肠壁肌层炎症因子的表达,其在术后肠梗阻的炎症反应中起到了保护机体的作用。

关键词： src-3 术后肠梗阻小肠操作基因敲除小鼠炎症机制

src-3、IGF-1在子宫肌瘤组织中的表达及意义

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SRC-3、IGF-1在子宫肌瘤组织中的表达及意义

作者：史玲武汉科技大学

学位级别：硕士

目的研究类固醇受体辅助活化因子-3(steroid receptor coactivator，src-3)、胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1， IGF-1）蛋白和基因在子宫肌瘤组织中的表达情况，探讨两者与子宫肌瘤发生发展的关系及其意义。方法采... 详细信息

目的研究类固醇受体辅助活化因子-3(steroid receptor coactivator，src-3)、胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1， IGF-1）蛋白和基因在子宫肌瘤组织中的表达情况，探讨两者与子宫肌瘤发生发展的关系及其意义。方法采用免疫组化SP法从细胞水平上检测src-3和IGF-1在子宫肌瘤组织及瘤旁正常子宫组织中的表达。采用RT-PCR法从基因水平上检测src-3和IGF-1在子宫肌瘤组织及瘤旁正常子宫组织中的表达。采用Western blot法从蛋白水平上检测src-3和IGF-1在子宫肌瘤组织及瘤旁正常子宫组织中的表达。结果src-3蛋白的阳性表达主要定位于细胞的胞浆中，少数位于细胞核。src-3蛋白在子宫肌瘤组织中的阳性表达率(67.65％)高于瘤旁正常子宫组织(16.18％)。src-3蛋白及其mRNA在子宫肌瘤组织中的表达水平均显著高于瘤旁正常子宫组织，差异具有统计学意义(Psrc-3蛋白的表达与IGF-1蛋白的表达呈正相关(r=0.303，Psrc-3、IGF-1与子宫肌瘤的发生发展有关。src-3可能通过参与调节IGF-1介导的信号传导通路，促进子宫肌瘤的发生发展，有望为子宫肌瘤的临床治疗提供新的研究方向。

关键词：子宫肿瘤平滑肌瘤胰岛素样生长因子-1 src-3

src-3在慢性间断缺氧后心肌损伤中作用的初步探讨

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SRC-3在慢性间断缺氧后心肌损伤中作用的初步探讨

作者：谷红波福建医科大学

学位级别：硕士

阻塞型睡眠呼吸暂停综合征(Obstructive sleep apnea syndrome,OSAS)的特征是睡眠时上呼吸道部分或完全塌陷,反复发作而导致呼吸暂停。OSAS是一种涉及全身多系统多器官的呼吸系统疾病,与心血管疾病有着尤其密切的联系。慢性间断缺氧(chr... 详细信息

阻塞型睡眠呼吸暂停综合征(Obstructive sleep apnea syndrome,OSAS)的特征是睡眠时上呼吸道部分或完全塌陷,反复发作而导致呼吸暂停。OSAS是一种涉及全身多系统多器官的呼吸系统疾病,与心血管疾病有着尤其密切的联系。慢性间断缺氧(chronic intermittent hypoxia,CIH)是OSAS的重要病理生理特征,CIH主要通过氧化应激和炎性反应引起心血管损伤和相关疾病,因此构建CIH小鼠模型是目前研究OSAS疾病中缺氧复氧产生影响的常用方法。类固醇激素受体辅激活子3(Steroid receptor coactivator 3,src-3)是一种转录协同激活因子,能与核受体及多种转录因子相互作用来增强它们的转录活性。我们研究所以往的研究表明,在髙脂喂养建立的动脉粥样硬化小鼠模型中,src-3可以通过促进炎症反应在动脉粥样硬化的发生发展中起作用。为了探究src-3在OSAS引起的心血管损伤中的作用,我们将16只野生型和16只src-3敲除型的健康雄性Balb/c小鼠分别随机分为CIH组和空气对照组。空气模拟对照组中野生型和src-3敲除小鼠无差异;CIH组中相对于野生型小鼠,src-3敲除小鼠心肌肥厚及组织损伤减轻;ELISA结果显示src-3敲除小鼠血清中炎症因子表达量减少;免疫组化结果显示,src-3敲除小鼠心肌中HIF-α、iNOS的表达量减少;Western blot结果显示,src-3敲除小鼠心肌中p65蛋白表达量与野生型小鼠无差异,但p-p65蛋白表达量明显减少。因此我们得出,在CIH小鼠模型中,src-3可以促进氧化应激和炎症反应,主要通过调控HIF-1α和NF-κB信号通路,增加机体促炎因子的释放,在心肌损伤的发生发展中起作用。

关键词：阻塞型睡眠呼吸暂停综合征心肌损伤 src-3

src-3在HBV转录复制中作用的初步研究

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SRC-3在HBV转录复制中作用的初步研究

作者：王益厦门大学

学位级别：硕士

乙型肝炎(Hepatitis B)是一种在世界范围内流行的传染性疾病,由乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus, HBV)感染引起。慢性HBV感染容易诱发肝硬化和肝癌等高致死率的疾病,因此受到广泛关注。类固醇激素受体辅激活因子-3(Steroid Receptor Co... 详细信息

乙型肝炎(Hepatitis B)是一种在世界范围内流行的传染性疾病,由乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus, HBV)感染引起。慢性HBV感染容易诱发肝硬化和肝癌等高致死率的疾病,因此受到广泛关注。类固醇激素受体辅激活因子-3(Steroid Receptor Coactivator-3, src-3)是p160辅激活因子家族的一员。src-3在细胞代谢和肝癌的发生发展中起到重要的作用,而这些过程也与HBV的复制密切相关,提示了src-3与HBV转录复制间可能存在相关性。在本研究中,我们建立了流体动力学注射(Hydrodynamic Injection)感染HBV的小鼠模型,发现相对与野生型小鼠,感染HBV的src-3-/-小鼠的血清中含有更高水平的HBV抗原,其肝脏表达的HBV总mRNA水平也更高。在人肝癌细胞系HepG2中,降低src-3的表达水平可以提高培养液上清中HBV抗原水平和细胞内总mRNA水平。通过检测细胞抗病毒相关基因mRNA的表达水平,我们没有发现src-3对细胞清除病毒的机制产生明显影响,推测src-3可能影响HBV的转录。在HepG2细胞内,我们发现src-3的下调会导致Akt磷酸化水平降低,回补持续激活型Akt将重新抑制src-3敲低引起的HBV表达。在src-3-/-小鼠肝脏中的Akt磷酸化水平比WT小鼠较低。利用荧光素酶报告基因实验我们发现src-3可抑制HNF-4a诱导的HBV核心启动子活性。这些结果说明src-3通过增强Akt信号抑制HBV转录,并可能与HNF-4a的转录激活活性有关。

关键词： HBV src-3

src-3、FBXW7在宫颈癌中的表达及临床意义

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SRC-3、FBXW7在宫颈癌中的表达及临床意义

作者：韩丹丹郑州大学

学位级别：硕士

背景宫颈癌是一种发生在子宫颈上皮的恶性肿瘤,也是全球妇女中仅次于乳腺癌的第二个最常见的恶性肿瘤,在我国它一直居于妇科恶性肿瘤的首位,占女性生殖系统恶性肿瘤的半数以上,严重威胁着女性的身心健康。宫颈癌的发病率近年来有不断... 详细信息

背景宫颈癌是一种发生在子宫颈上皮的恶性肿瘤,也是全球妇女中仅次于乳腺癌的第二个最常见的恶性肿瘤,在我国它一直居于妇科恶性肿瘤的首位,占女性生殖系统恶性肿瘤的半数以上,严重威胁着女性的身心健康。宫颈癌的发病率近年来有不断上升趋势,每年新发病例全世界约有50多万人,我国的新发病例约有14万人左右。然而,宫颈癌的发生是一个多基因水平变化的复杂过程,其根本原因主要是细胞周期调控机制的破坏导致的细胞增殖失控,与多种原癌基因的激活、抑癌基因的失活以及细胞凋亡等有关。目前,分子生物学研究正在阐明这种失控的原因。原癌基因大多是正常细胞生长所必需的生长因子及受体,由于发生基因突变、扩增和重排以致细胞的过度生长;另外还有一些抑癌基因的缺少、丢失、失活或变异破坏细胞生长的平衡调节,使细胞失去正常控制导致患者发生肿瘤或促进肿瘤的进展。类固醇激素受体辅激活子3(steroid receptor coactivator-3, src-3) src-3属于细胞核激素受体共激活剂P160家族的成员,其表达的蛋白是一种核激素受体的转录共激活因子,是近年来新发现的一种原癌基因。F框/WD-40域蛋白7(F-box/WD repeat-containing protein7, FBXW7)属于F框蛋白家族,是该家族中的第一个成员。最新研究发现,FBXW7在癌症的发生、发展过程中发挥抑制肿瘤生长的作用,被作为一种抑癌基因。研究表明,FBXW7是SCF型泛素连接酶的靶蛋白识别组分,能够特异性的识别和降解多种癌基因,FBXW7表达的缺失和基因突变可以引发人类恶性肿瘤的快速进展。目前国内外对于src-3、FBXW7在宫颈癌中的表达的研究较为少见。目的研究类固醇激素受体辅激活子3(src-3)、F框/WD-40域蛋白7(FBXW7)这两蛋白在宫颈癌的发展进程中的变化,并分析它们与宫颈癌的各临床病理特征之间的相互关系,进一步为宫颈癌的诊断和治疗提供新的靶点和新的思路。材料与方法 1标本来源选取我院(郑州大学第一附属医院)2011年6月～2012年6月妇科手术病人,宫颈癌组织标本共60例,临床资料完整,由我院病理科石蜡包埋,制作切片。所有宫颈癌患者年龄在24-68岁之间,平均年龄为(44.80±10.92)岁,术前均未接受过放疗或化疗,术后病理诊断明确。按组织类型分：鳞状细胞癌48例、腺癌12例,按FIGO分期(2000年)分：Ⅰ-Ⅱa期32例,Ⅱb-Ⅳ期28例;按肿瘤分化程度分：高、中、低分化分别为16例、20例、24例;按有无淋巴结转移情况分：无淋巴结转移34例,有淋巴结转移26例。另外选取同期因其他原因行宫颈切除的正常宫颈组织标本20例作为对照。 2免疫组化采用S-P法检测src-3、FBXW7在宫颈癌及宫颈正常组织中的表达情况,分析这两个指标与宫颈癌的各临床病理特征之间的相互关系以及它们之间存在的相关性,进而探讨在宫颈癌的发展进程中两者所发挥的作用。 3统计学方法采用SPSS17.0统计软件进行数据统计分析,采用x2检验的方法分析同一指标与宫颈癌的不同临床病理特征间的关系,同时采用Spearman等级相关方法分析src-3、IFBXW7两指标在宫颈癌中表达之间的相互关系,其中检验水平(α)=0.05。结果 1src-3在宫颈癌组织和宫颈正常组织中表达的阳性率分别33.3%和10%,二者之间差异无明显统计学意义。src-3蛋白的阳性表达与癌组织的分化程度、临床分期、淋巴结转移情况相关,而与年龄、组织类型无明显相关。 2FBXW7在宫颈癌组织和宫颈正常组织中表达的阳性率为48.3%和90%,二者之间差异有显著统计学意义。FBXW7蛋白的阳性表达与癌组织的分化程度、临床分期、淋巴结转移情况相关,而与年龄、组织类型无明显相关。 3宫颈癌组织中src-3、FBXW7两指标表达之间的相关性为负相关。结论 1src-3蛋白在宫颈癌组织中表达的阳性率明显高于正常宫颈组织,且与癌组织的浸润深度、淋巴结转移情况及临床分期有关,表明了src-3蛋白的过表达可能在宫颈癌的发展进程中促进了宫颈癌的浸润和转移。 2FBXW7蛋白在宫颈正常组织中表达的阳性率明显高于宫颈癌组织,且与癌组织的分化程度、淋巴结转移情况及临床分期有关,表明了FBXW7蛋白的低表达可能在宫颈癌的发展进程中增强了宫颈癌的恶性程度及转移能力。 3宫颈癌组织中***7两指标的表达之间具有显著相关性,src蛋白表达水平的增高和FBXW7蛋白表达水平的下降在宫颈癌的发展进程中均发挥了重要作用。联合检测src-3、FBXW7两指标将有助于预测宫颈癌进展和转移情况,它们还可能为宫颈癌的早期诊断、预后评估以及找寻癌症分子靶向治疗的新靶点提供重要的参考价值。

关键词：宫颈癌 src-3 FBXW7 免疫组织化学

src-3在单核增生李斯特菌感染过程中的作用研究

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SRC-3在单核增生李斯特菌感染过程中的作用研究

作者：陈媛厦门大学

学位级别：硕士

类固醇激素受体辅激活子3(Steroid receptor coactivator 3,src-3),是一种转录协同因子,可与多种核受体及其转录因子相互作用而增强它们的转录活性。我们实验室以往的研究表明,在大肠杆菌诱导的腹膜炎中,巨噬细胞中的src-3具有平衡炎症... 详细信息

类固醇激素受体辅激活子3(Steroid receptor coactivator 3,src-3),是一种转录协同因子,可与多种核受体及其转录因子相互作用而增强它们的转录活性。我们实验室以往的研究表明,在大肠杆菌诱导的腹膜炎中,巨噬细胞中的src-3具有平衡炎症细胞因子产生、促进巨噬细胞对细菌的吞噬和抗巨噬细胞凋亡的作用;在柠檬酸杆菌诱导的结肠炎模型中,src-3可以通过激活NF-κB信号通路来促进CXCL2的转录,说明src-3在病原菌感染过程中起着非常重要的作用。为了探究src-3在***感染模型中的作用,我们采用尾静脉注射***的方式感染WT和src-3-/-小鼠,发现相较于WT,src-3-/-小鼠对***感染表现出死亡率降低、菌清除能力增强、体重变化减轻,说明src-3敲除对***表现出敏感性降低;此外,发现在感染***过程中,src-3-/-BMDM中ROS水平远高于WT,并且,在巨噬细胞系RAW264.7中,src-3促进ROS负调控因子NRROS的转录;另外,我们发现在感染***后,src-3-/-小鼠表现出IFN-β以及凋亡相关基因表达量减少、脾淋巴细胞尤其CD4+和CD8+T细胞数目减少;有趣的是,我们检测了小鼠感染*** 后血清中促炎因子的表达量,发现src-3-/-小鼠血清中炎症因子表达量远低于WT,并且与此同时小鼠脾脏中ISR相关基因mRNA表达量减少;并且在RAW264.7中src-3可以促进IFN-β启动子活性,并且当启动子上ⅠRF-3结合元件突变时,启动子活性降低。因此我们认为,在***感染过程中,src-3一方面可以通过促进NRROS的转录降低体内ROS的产生,而破坏机体对菌体感染的抵抗;另一方面可以通过促进Ⅰ型干扰素相关凋亡基因的表达,而促进脾细胞凋亡,尤其降低***特异性CD4+和CD8+ T细胞数量,而破坏机体对菌体的抵抗;此外,src-3可能通过介导Ⅰ型干扰素信号通路来促进CHOP表达,进而促进小鼠血清中促炎因子的释放,而src-3调控Ⅰ型干扰素的具体分子机制需要进一步的探究。

关键词： src-3 L.monocytogenes ROS Ⅰ 型干扰素

FBXW7、src-3和KLF5在胃癌中的表达及临床意义

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FBXW7、SRC-3和KLF5在胃癌中的表达及临床意义

作者：张琪郑州大学

学位级别：硕士

目的与背景胃癌是严重危害人类生命健康的常见恶性肿瘤之一,在中国其发病率居于各种恶性肿瘤之首,年平均死亡率高达25.53/10万。早期胃癌及癌前病变多无症状或症状隐匿,而且无特异性,因此很难被发现。当出现明显的临床症状时,病变已... 详细信息

目的与背景胃癌是严重危害人类生命健康的常见恶性肿瘤之一,在中国其发病率居于各种恶性肿瘤之首,年平均死亡率高达25.53/10万。早期胃癌及癌前病变多无症状或症状隐匿,而且无特异性,因此很难被发现。当出现明显的临床症状时,病变已属晚期,其总体五年生存率不到30%。尽管胃癌的综合治疗效果在近些年己经取得了很大的改善,但是患者的治疗前景仍不容乐观,早期诊断和转移风险的预计对胃癌患者预后的改善是非常关键的。因此,寻找标志胃癌发生演进和预后的病理学指标具有十分重要的意义。 F框/WD-40域蛋白7（F-box/WD repeat-containing protein 7, FBXW7）是F-box蛋白家族成员,是SCF泛素连接酶的靶蛋白识别组分,近期较多研究证实了FBXW7是一种肿瘤抑制因子,在多数癌细胞中都发现了FBXW7的缺失和突变。类固醇受体辅助活化因子3（steroid receptor rcoaetivator-3, src-3）是一种新定义的原癌基因,属于p160类固醇受体辅助活化因子src基因家族的成员,其蛋白的高表达参与了多种肿瘤的发生、发展过程。Kruppel样因子5（kruppel-like factor 5, KLF5）是近年发现的一种真核生物锌指蛋白转录因子,是Spl/Kruppel样转录调节因子家族中的一员,在细胞生长、分化、细胞周期调控、血管生成、炎性反应等生理和病理过程中发挥着重要作用。本实验旨在研究FBXW7, src-3和KLF5在胃癌发生、发展过程中的变化及其与胃癌各临床病理参数之间的关系,从而为寻找有价值的临床病理学指标及肿瘤治疗的新靶点提供新思路。材料与方法 1收集郑州大学第一附属医院病理科手术切除的胃癌组织60例,癌旁不典型增生组织25例及正常黏膜组织20例,所有患者均为初治,术前均未行放、化疗及生物靶向治疗等。60例胃癌组织中,腺癌50例,印戒细胞癌10例;高分化癌12例,中分化癌24例,低分化癌24例;有淋巴转移31例,无淋巴转移29例;胃癌TNM分期：Ⅰ、Ⅱ期28例,Ⅲ、Ⅳ期32例。 2免疫组织化学S-P法检测FBXW7、src-3及KLF5在胃癌、癌旁不典型增生及胃正常组织中的表达情况,并分析三指标与胃癌临床病理参数之间的关系及其相关性,进一步探讨三者在胃癌发生、发展中的作用。 3统计学处理所有数据均采用SPSS17.0软件进行统计分析,采用卡方检验对同一指标的不同临床病理特征进行比较,采用Spearman等级相关分析胃癌组织中FBXW7、src-3及KLF5表达的相互关系。检验水准a=0.05。结果 1 FBXW7在胃癌、不典型增生组织及正常黏膜组织中的表达率依次为46.7%、72.0%、90.0%,三者之间差异具有统计学意义（P＜0.05）,其在胃正常黏膜和不典型增生组织中的表达明显高于胃癌组织（P＜0.05）,但前两者之间无显著性差异（P＞0.05）。FBXW7与胃癌的分化程度、淋巴结转移及临床分期有关,差异具有显著性（P＜0.05）。 2 src-3在胃癌、不典型增生组织及正常黏膜组织中的表达率依次为48.3%、32.0%、10.0%,三者之uj差异具有统计学意义（P＜0.05）,其在胃癌中的表达明显高于正常黏膜组织（P＜0.05）,但在不典型增生组织与胃癌、正常黏膜组织之间无显著性差异（P＞0.05）。src-3与胃癌的浸润深度、淋巴结转移及临床分期有关,差异具有显著性（P＜0.05）。 3 KLF5在胃癌、不典型增生组织及正常黏膜组织中的表达率依次为66.7%、44.0%、15.0%,三者之间差异具有统计学意义（P＜0.05）,两两比较亦均有显著性差异（P＜0.05）。KLF5与胃癌的分化程度、淋巴结转移及临床分期有关,差异具有显著性（P＜0.05）。 4 FBXW7, src-3及KLF5蛋白在胃癌组织中的表达相关性经Spearman等级相关分析显示：FBXW7与src-3、KLF5之间呈负相关关系（P＜0.05）, src-3与KLF5之间呈正相关关系（P＜0.05）。结论 1 FBXW7在胃正常黏膜和不典型增生组织中的表达明显高于胃癌组织,且与胃癌的分化程度、淋巴结转移及临床分期有关,提示FBXW7的表达水平下调可能参与了胃癌的发生、发展过程,与胃癌的恶性程度及转移能力密切相关。 2 src-3在胃癌的表达明显高于正常黏膜组织,且与胃癌的浸润深度、淋巴结转移及临床分期有关,提示src-3可能参与的胃癌的发生、发展过程,促进了胃癌的浸润和转移。 3 KLF5在胃正常黏膜、不典型增生及胃癌组织中的表达率依次升高,且与胃癌的分化程度、淋巴结转移及临床分期有关,提示KLF5的高表达可能参是胃癌的发生、发展过程的

关键词：胃癌 FBXW7 src-3 KLF5 免疫组织化学

子宫平滑肌瘤中myocardin、NF-κB及src-3mRNA的表达及其临床意义

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子宫平滑肌瘤中myocardin、NF-κB及SRC-3mRNA的表达及其临床意义

作者：张晶晶山西医科大学

学位级别：硕士

背景和目的：子宫平滑肌瘤是临床上最常见的妇科良性肿瘤，虽然目前对其发病机制有一定了解，但缺乏全面了解，临床主要采用肌瘤剔除术或子宫全切术治疗。子宫平滑肌瘤的高发病率和缺乏满意的非手术疗法对女性的身体健康可能产生严... 详细信息

背景和目的：子宫平滑肌瘤是临床上最常见的妇科良性肿瘤，虽然目前对其发病机制有一定了解，但缺乏全面了解，临床主要采用肌瘤剔除术或子宫全切术治疗。子宫平滑肌瘤的高发病率和缺乏满意的非手术疗法对女性的身体健康可能产生严重影响，因此需要对子宫平滑肌瘤发生发展过程中的基因变化进行深入的研究，以利于开创更有效的临床治疗方式。本研究通过检测并对比子宫平滑肌瘤患者的肌瘤组织和对应正常肌层中myocardin、NF-κB及src-3基因mRNA水平表达情况，分析它们可能的作用及意义。方法：收集2010-2011年在山西医科大学第一医院病理科存档的手术切除的新鲜子宫平滑肌瘤组织22例，取对应瘤旁＞2cm的正常子宫肌层作为对照组;子宫平滑肌瘤患者在术前至少3个月未使用过任何激素类药物，且无卵巢病变;病理及临床资料齐全。切片均经常规HE染色确诊。采用实时荧光定量PCR方法检测子宫平滑肌瘤组织和对应正常肌层组织中myocardin、NF-κB及src-3基因mRNA的表达情况，应用SPSS17.0统计软件进行数据处理。结果： 1在子宫平滑肌瘤患者中，肌瘤组织的myocardin基因mRNA相对表达量较对应正常肌层组织的低（P＜0.05）。 2在子宫平滑肌瘤患者中，肌瘤组织的NF-κB及src-3基因mRNA相对表达量均较正常肌层组织的高（P＜0.05）。 3myocardin、NF-κB及src-3基因mRNA表达水平与患者的年龄分布、肌瘤的病理学类型、肌瘤个数、有无变性均无统计学显著差异（P＞0.05）。结论： 1myocardin在肌瘤组织中的异常表达可能通过影响平滑肌细胞分化表型，参与子宫平滑肌瘤的形成。 2肌瘤组织中NF-κB及src-3的高表达可能促进子宫平滑肌瘤的发生。

关键词：子宫平滑肌瘤 myocardin NF-κB src-3 实时荧光定量PCR

缺氧上调SENP1稳定src-3促进多发性骨髓瘤耐药的机制研究

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缺氧上调SENP1稳定SRC-3促进多发性骨髓瘤耐药的机制研究

作者：郭静天津医科大学

学位级别：硕士

目的1.探索多发性骨髓瘤进展引起的骨髓腔内缺氧在多发性骨髓瘤对硼替佐米产生耐药性过程中的作用。2.研究SENP1通过去SUMO化修饰增加src-3蛋白稳定性在多发性骨髓瘤耐药性产生中的意义,以及对临床治疗效果评估的价值。3.验证SENP1抑制... 详细信息

目的1.探索多发性骨髓瘤进展引起的骨髓腔内缺氧在多发性骨髓瘤对硼替佐米产生耐药性过程中的作用。2.研究SENP1通过去SUMO化修饰增加src-3蛋白稳定性在多发性骨髓瘤耐药性产生中的意义,以及对临床治疗效果评估的价值。3.验证SENP1抑制剂及src-3抑制剂在体内外对多发性骨髓瘤细胞耐药性的逆转作用,为开发临床可用的抑制剂提供理论和实验基础,具有潜在的转化价值。方法和结果1.在缺氧的骨髓微环境中,多发性骨髓瘤细胞出现了对蛋白酶体类药物耐药的现象。通过对多种多发性骨髓瘤细胞在常氧和缺氧情况下对于硼替佐米,卡非佐米及马法兰,进行IC50、蛋白免疫印迹及流式分析凋亡细胞数等实验手段检测,发现缺氧可以促进多发性骨髓瘤对于蛋白酶体类药物耐药但对其他类型的药物没有作用。2.缺氧微环境可以促进多发性骨髓瘤细胞内SENP1及src-3的表达从而促进MM的耐药。通过蛋白免疫印迹,实时荧光定量PCR检测梯度缺氧后SENP1及src-3的蛋白水平和m RMA水平,发现缺氧会促进SENP1和src-3的表达。与野生细胞相比耐药MM细胞中SENP1和src-3的表达增加。使用src-3的抑制剂SI-2可以部分逆转缺氧后的MM耐药。***化的src-3通过蛋白酶体途径降解。通过使用几种抑制剂,确定src-3在细胞在细胞内通过蛋白酶体降解的途径,进一步通过,转染,感染等过表达技术,免疫共沉淀技术发现SUMO1与src-3的直接相互作用,及SUMO化的src-3蛋白会被泛素化K11识别经过26S蛋白酶体途径降解。***1可以去SUMO化src-3从而抑制src-3的降解。通过转染,感染等过表达技术,免疫共沉淀技术发现SENP1与src-3的直接相互作用,及SENP1可以去SUMO化src-3,进而减少src-3的降解。使用CHX抑制蛋白合成,检测到SENP1可以促进src-3蛋白的稳定性。5.缺氧情况下多发性骨髓瘤细胞内SENP1的表达水平升高使其对硼替佐米的敏感性下降。通过IC50,蛋白免疫印迹及流式分析凋亡细胞数检测过表达和敲低SENP1后分析MM细胞对于硼替佐米的敏感性,分析发现SENP1高表达会促进多发性骨髓瘤细胞耐药。6.缺氧通过HIF-1A通路来促进SENP1的转录进而促进多发性骨髓瘤耐药性增加。通过白免疫印迹,实时荧光定量PCR检测过表达与敲低HIF-1A后src-3,SENP1蛋白和m RNA水平变化。利用荧光素酶报告基因,染色质免疫共沉淀后实时荧光定量PCR检测发现HIF-1A可以结合在SENP1的启动子区域。发现缺氧是通过促进HIF-1A的表达及入核促进SENP1的表达促进多发性骨髓瘤耐药性增加。结论1.骨髓腔内缺氧会引起多发性骨髓瘤细胞产生对于蛋白酶体类药物耐药性增加,但是对于其他药物耐药性变化不大。2.缺氧促进SENP1的表达,使SENP1通过去SUMO化修饰增加src-3蛋白稳定性引起多发性骨髓瘤细胞耐药性增加。3.使用src-3抑制剂SI-2对多发性骨髓瘤细胞耐药性具有逆转作用。

关键词：多发性骨髓瘤硼替佐米 SUMO src-3 SENP1