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shank3基因多态性与汉族儿童孤独症的病例对照研究

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重庆医学 2016年第4期45卷 469-471页

作者：李小平郝朝亮郭辉南华大学附属第一医院生殖医学中心湖南衡阳421001 中南大学医学遗传学国家重点实验室湖南长沙410078

目的探讨shank3基因的单核苷酸多态性(SNPs)与汉族儿童孤独症的相关性。方法采用Illumina CNV 370-Duo芯片和Illumina 610芯片对455例孤独症患者(孤独症组)和1 097例无孤独症及相关精神疾病儿童(对照组)的shank3基因SNPs位点进行基因分... 详细信息

目的探讨shank3基因的单核苷酸多态性(SNPs)与汉族儿童孤独症的相关性。方法采用Illumina CNV 370-Duo芯片和Illumina 610芯片对455例孤独症患者(孤独症组)和1 097例无孤独症及相关精神疾病儿童(对照组)的shank3基因SNPs位点进行基因分型检测,对基因分型数据采用haploview4.1软件进行关联分析。结果shank3基因的rs736334、rs8137951位点的等位基因频率和rs9616816-rs736334的G-G、A-A及rs715586-rs8137951的G-A单体型频率在两组间的传递比较,差异有统计学意义(P0.05)。结论 shank3基因与汉族儿童孤独症的致病不存在相关性,shank3基因可能不是汉族儿童孤独症的易感基因。

关键词： shank3基因多态性,单核苷酸病例对照研究

shank3基因单核苷酸多态性与中国汉族儿童孤独症的关联

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实用儿科临床杂志 2011年第10期26卷 778-780页

作者：刘海兵姜志梅宋瑞郭岚敏王立苹佳木斯大学附属第三医院发育与行为儿科佳木斯大学儿童神经康复实验室黑龙江佳木斯154003

目的探讨shank3基因单核苷酸多态性(SNPs)与中国汉族儿童孤独症之间的关系。方法采用PCR与限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)分析方法对82例孤独症儿童及80例健康儿童shank3基因上的2个SNPs位点rs9616915和rs13057681的基因型和等位基因... 详细信息

目的探讨shank3基因单核苷酸多态性(SNPs)与中国汉族儿童孤独症之间的关系。方法采用PCR与限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)分析方法对82例孤独症儿童及80例健康儿童shank3基因上的2个SNPs位点rs9616915和rs13057681的基因型和等位基因进行测定。采用病例-对照方法分析SNPs位点等位基因的分布,对孤独症组和健康对照组SNPs位点进行Hardy-Weinberg平衡检验。结果 1.健康对照组和孤独症组儿童观察值和预期值间差异均无统计学意义(Pa>0.05),即健康对照组和孤独症组均符合Hardy-Weinberg遗传平衡法则。2.二组儿童rs9616915和rs13057681位点等位基因频率和基因型分布上差异无统计学意义(rs9616915:基因型χ2=0.452,P>0.05;等位基因χ2=0.217,P>0.05;rs13057681:基因型χ2=0.256,P>0.05;等位基因χ2=0.173,P>0.05)。结论 shank3基因rs9616915和rs13057681SNPs片段与中国汉族儿童孤独症的发病无关,孤独症的易感基因有待于进一步研究。

关键词：孤独症 shank3基因多态性限制性片段长度

shank3基因敲除孤独症小鼠刻板行为和运动异常的机制研究

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Shank3基因敲除孤独症小鼠刻板行为和运动异常的机制研究

作者：刘海鹰中国人民解放军空军军医大学

学位级别：硕士

孤独症谱系障碍(Autism spectrum disorder,ASD),又称孤独症,是一类严重的神经发育障碍性疾病,具有两大核心症状:社交障碍/交流障碍和重复刻板行为及兴趣狭窄。社交障碍致患者融入社会困难,受到广泛关注,研究较多。但是,重复刻板行为关... 详细信息

孤独症谱系障碍(Autism spectrum disorder,ASD),又称孤独症,是一类严重的神经发育障碍性疾病,具有两大核心症状:社交障碍/交流障碍和重复刻板行为及兴趣狭窄。社交障碍致患者融入社会困难,受到广泛关注,研究较多。但是,重复刻板行为关注却相对较少。事实上,重复刻板行为常早于社交障碍起病,加重患者社交障碍。目前关于重复刻板行为机制研究较少,特别是关于刻板行为本身调控的神经环路研究尚缺乏。此外,刻板行为涉及到运动的序列调控,而运动协调障碍也是ASD患者常见的症状之一,对其发生机制仍关注不多。shank3蛋白是一种突触后骨架蛋白,在促进兴奋性突触发育、成熟及维持树突棘形态等发挥重要作用。shank3基因敲除(knockout,KO)小鼠表现出典型的孤独症样社交障碍和重复刻板行为,是研究孤独症较好的模型之一。其重复刻板行为主要是过度理毛行为,这种过度理毛行为甚至造成皮毛损伤。理毛行为是啮齿动物一种内在刻板样行为,占据啮齿动物清醒状态30-40%的时间。我们课题组以往发现shank3 KO孤独症小鼠背外侧纹状体(dorsal lateral striatum,DLS)异常与过度刻板理毛行为相关。但是DLS相关神经环路在刻板行为中发挥怎样的作用尚不清楚。此外,我们之前发现shank3 KO小鼠在旷场中运动距离明显降低,提示该小鼠可能具有运动障碍,但具体机制缺乏研究。本研究以理毛行为和运动为切入点,综合运用光遗传、化学遗传、行为学等多种手段,探究DLS相关神经环路在刻板行为中发挥的作用,以及孤独症模型中运动障碍的相关神经机制。具体实验分为以下两个部分:第一部分MD-DLS和BLA-DLS在刻板理毛行为中的双向调控作用目的:探究以DLS为核心的神经环路在刻板理毛行为的调控作用方法:基于人工智能的行为自动分析确定理毛行为在自发行为中比例,c-Fos染色确定理毛行为相关脑区,顺行和逆行病毒示踪确定DLS上游投射脑区,光遗传及化学遗传学结合Cre小鼠和理毛行为分析研究与DLS形成突触上游脑区在理毛行为中的作用。结果:1)兴奋DLS整体对理毛行为无作用,兴奋DLS直接通路促进理毛行为,兴奋DLS间接通路抑制理毛行为。DLS内D1和D2阳性神经元比例相当。提示DLS直接通路和间接通路相互平衡调控理毛行为。2)逆行追踪病毒显示次级运动皮层(secondary motor cortex,M2)、初级感觉皮层(primary somatosensory cortex,S1)、背内侧丘脑(mediodorsal thalamic nucleus,MD)、基底杏仁核(basolateral amygdaloid nucleus,BLA)对DLS有相对较高的投射。3)利用孤独症模型和急性束缚模型诱发大量理毛行为,c-Fos染色发现这四个脑区在理毛行为过程中均被激活。4)光遗传分别兴奋四个脑区后发现蓝光兴奋MD促进理毛行为发生,而兴奋BLA抑制理毛行为发生;兴奋M2和S1对理毛行为无明显作用。5)光遗传兴奋MD-DLS环路促进理毛行为,兴奋BLA-DLS环路抑制理毛行为;化学遗传学抑制MD-DLS环路后理毛行为降低,而抑制BLA-DLS环路后理毛行为增加。提示MD-DLS环路和BLA-DLS环路反向调控着理毛行为。结论:我们发现激活DLS直接通路促进理毛行为,而激活DLS间接通路抑制理毛行为。M2、S1、MD和BLA是DLS主要传入核团,激活MD脑区以及MD-DLS环路可以促进理毛行为发生,而激活BLA脑区和BLA-DLS环路会降低理毛行为发生。我们的研究结果为理解刻板理毛行为及解析ASD过度理毛神经环路机制提供了潜在的依据。下一步我们将对ASD小鼠该环路的病理性改变进行深入研究。第二部分shank3 KO孤独症模型中小脑异常与运动障碍的关系目的:探究孤独症模型中运动障碍神经病理机制方法:旷场实验、加速转棒实验和步态实验检测评估小鼠的运动能力,大体形态学测量、病毒标记技术、稀疏标记技术和神经元3D重塑技术分析小脑外观、分叶和细胞面积等形态改变,离体脑片膜片钳研究小脑浦肯野细胞电生理特性,小脑局部敲除结合行为学验证浦肯野细胞在shank3 KO小鼠运动障碍中的特异性。结果:1)shank3 KO孤独症小鼠除表现典型孤独症样行为外,在旷场中的运动距离明显减少,孤独症小鼠的加速转棒表现正常,而步态异常明显。2)shank3 KO孤独症小鼠小脑体积和质量没有明显改变。但是,正中矢状面切片定量分析显示分子层、浦肯野细胞层和颗粒层面积明显减少。减少的分子层可能归因于其内高尔基细胞、星形细胞以及篮状细胞树突和胞体的减少,而浦肯野细胞层的减少则主要是由浦肯野细胞面积减少导致的。3)作为小脑内唯一的传出神经元,浦肯野细胞表现出不同分叶的胞体面积异常;离体电生理发现

关键词： shank3基因孤独症背外侧纹状体背内侧丘脑基底杏仁核理毛行为小脑步态

shank3基因多态性与汉族儿童孤独症的关联研究

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中南医学科学杂志 2015年第3期43卷 249-252页

作者：李小平胡正茂郭辉郝朝亮南华大学附属第一医院生殖医学中心湖南衡阳421001 中南大学医学遗传学国家重点实验室

目的研究shank3基因的单核苷酸多态性(SNPs)与汉族儿童孤独症的相关性。方法采用Illumina CNV 370-Duo芯片对280个汉族人群孤独症核心家系的shank3基因单核苷酸多态性位点rs9616816、rs736334、rs2040487、rs6009951、rs715586、rs8137951进行基因分型检测,对基因分型数据采用haploview4.1软件进行连锁不平衡检测和家系为基础的关联分析(FBAT)。结果家系为基础的关联分析结果显示shank3基因的rs715586、rs6009951位点的等位基因和rs715586-rs8137951的G-A,A-G单体型在孤独症中的传递差异具有统计学意义(P0.05)。结论 shank3基因可能不是汉族儿童孤独症的致病基因,至少不是其致病的主效基因。

关键词： shank3基因家系为基础的相关性检验单核苷酸多态性

早期游泳对shank3基因敲除ASD大鼠纹状体代谢组的调节作用

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早期游泳对Shank3基因敲除ASD大鼠纹状体代谢组的调节作用

多重连接探针扩增及全基因组芯片分析孤独症患者shank3及UBE3A等热点基因拷贝数变异初步研究

第十三届全国体育科学大会

作者：孟昀晨甄志平中国矿业大学(北京) 北京师范大学

研究目的:孤独症谱系障碍是一种以神经心理和行为缺陷为特征的复杂发育障碍,其核心特征为社交障碍和重复刻板行为模式,伴随认知障碍、运动功能障碍、智力低下、多动症、强迫症和注意力障碍等精神或神经性疾病。shank3基因突变动物模型... 详细信息

研究目的:孤独症谱系障碍是一种以神经心理和行为缺陷为特征的复杂发育障碍,其核心特征为社交障碍和重复刻板行为模式,伴随认知障碍、运动功能障碍、智力低下、多动症、强迫症和注意力障碍等精神或神经性疾病。shank3基因突变动物模型的相关研究均证实了shank3与孤独症谱系障碍之间紧密的联系。突触信号传递是神经递质的信号分子由一个神经元(突触前神经元)的轴突终端释放,并与不远处的另一个神经元(突触后神经元)的树突上的受体结合并发生反应。在孤独症谱系障碍患者中已经发现了一些神经递质系统的异常,包括谷氨酸、γ-氨基丁酸、多巴胺、血清素、阿片类和催产素的异常。代谢物是生物过程的中间或最终产物。它们的特性和丰度直接反映了生物学变化,这些变化主要来自基因组、转录组和蛋白质组的集体内部变化。因此,对中枢神经系统调查的一个新兴领域是对代谢组的研究和表征,代谢物水平的变化可能是反应孤独症谱系障碍疾病发病机制的重要因素。在一些单基因孤独症谱系障碍动物模型的中枢发现了代谢物的异常。雷特综合征是导致孤独症谱系障碍的单基因因素之一,基于氢核磁共振的雷特综合征小鼠脑提取物的代谢分析显示了谷氨酰胺和谷氨酸代谢的改变。脆性X染色体综合征是最常见的遗传性智力障碍,也是最常见的孤独症谱系障碍的遗传原因。对脆性X染色体综合征小鼠模型各个脑区进行的综合代谢组学研究显示了区域特异性的代谢特征,其中小脑和大脑皮层是受影响最大的区域,各种神经递质,包括γ-氨基丁酸、谷氨酸、牛磺酸和乙酰胆碱被扰乱。另外,在脆性X染色体综合征小鼠的皮层中检测到脂质氧化物的水平增加,表明氧化应激增加。这种代谢情况与雷特综合征小鼠模型中检测到的模式有惊人的重叠。在前期研究中,shank3基因敲除大鼠表现出社交障碍与刻板行为,早期游泳干预可以改善其行为异常,并发现了这些行为的变化与纹状体的转录组异常密切相关。本研究采用代谢组学的方法,进一步探讨shank3基因敲除和早期游泳干预对大鼠纹状体代谢物的影响。研究方法:采用shank3基因11-21号外显子敲除雄性8日龄SD大鼠为实验对象,shank3Δe11-21大鼠通过CRISPR-Cas9技术删除种系中的shank3 11-21号位点产生。大鼠每笼2-4只饲养,保持12:12小时光/暗循环,室温20-25摄氏度,湿度45-55%,自由饮食和饮水。根据基因型结果将其随机分为3组:shank3基因敲除对照组(KC)、同窝野生型对照组(WC)、shank3基因敲除游泳组(KS),每组各三只。在幼仔产后第8天时,对游泳组大鼠进行8周游泳训练,每周游泳5天,休息2天。水温提前预热,控制在32±1℃。出生8-10天进行第一周适应训练。出生13后,在直径为150 cm的圆形水箱中进行游泳干预,水位保持在50 cm。运动组大鼠8日龄起进行8周早期游泳干预,干预后取各组大鼠大脑的纹状体组织,采用GC/MS代谢组学技术检测纹状体组织代谢物变化。研究结果:基因敲除对照组与同窝野生型对照组差异代谢物17个(14个下调),基因敲除游泳组与基因敲除对照组差异代谢物19个(18个上调),基因敲除游泳组与同窝野生型对照组组差异代谢物22个(18个上调)。差异代谢物代谢网络分析发现,基因敲除对照组与同窝野生型对照组差异代谢物富集的通路主要有谷氨酸能突触、γ-氨基丁酸能突触、丙氨酸和天冬氨酸和谷氨酸代谢、谷氨酰胺和谷氨酸代谢、铁死亡、近端小管碳酸氢盐再生、牛磺酸和亚牛磺酸代谢、氮代谢、精氨酸生物合成、谷胱甘肽代谢;基因敲除游泳组与基因敲除对照组差异代谢物富集的通路主要有谷氨酸能突触、γ-氨基丁酸能突触、丙氨酸和天冬氨酸和谷氨酸代谢、谷氨酰胺和谷氨酸代谢、铁死亡、近端小管碳酸氢盐再生、癌症中的碳代谢、精氨酸生物合成;基因敲除游泳组与同窝野生型对照组差异代谢物富集的通路主要有谷氨酸能突触、γ-氨基丁酸能突触、丙氨酸和天冬氨酸和谷氨酸代谢、谷氨酰胺和谷氨酸代谢、近端小管碳酸氢盐再生、癌症中的碳代谢、精氨酸生物合成、谷胱甘肽代谢、胰高血糖素信号通路。研究结论:shank3基因敲除孤独症谱系障碍模型大鼠纹状体组织代谢组紊乱,参与突触形态结构、谷氨酸能突触和γ-氨基丁酸能突触功能相关通路的代谢物发生了异常。早期游泳干预调节了孤独症谱系障碍模型大鼠的纹状体代谢组,差异代谢物主要参与神经发育、突触膜结构和突触信号传递过程。

关键词： shank3基因早期游泳纹状体代谢组神经递质

来源： cnki会议评论

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现代检验医学杂志 2011年第3期26卷 35-38页

作者：刘维强陈晓林何文智张慧敏钟鑫琪黎青孙筱放广州医学院第三附属医院妇产科研究所实验部广州市生殖与遗传重点实验室广州510150

目的研究shank3，UBE3A等热点基因拷贝数变异（CNV）与孤独症的相关性。方法对75名孤独症患儿及112名健康父母和30名正常对照进行研究，利用多重连接探针扩增（MLPA）及全基因组芯片重点对22q13区域（shank3基因）、15q11—13（UBE3A，G... 详细信息

目的研究shank3，UBE3A等热点基因拷贝数变异（CNV）与孤独症的相关性。方法对75名孤独症患儿及112名健康父母和30名正常对照进行研究，利用多重连接探针扩增（MLPA）及全基因组芯片重点对22q13区域（shank3基因）、15q11—13（UBE3A，GABRB3基因）、15q13微缺失区域及CHRNA7基因、16p11微缺失区域等区域进行基因组DNA拷贝数变异检测。结果①MLPA分析显示，75名孤独症患儿有6-1；存在22q13区域的shank3基因第15外显子杂合缺失（8．0％，6／75），正常纽缺失率为1．4％（2／142），两组同差异有统计学意义（P〈0．05）；②对6名shank3杂舍缺失的患儿及6名正常对照进行全基因组芯片分析显示，孤独症患儿CNV变异总数和所涉及的染色体长度都远远高于对照组，在第1，9，15，16，21，22号染色体CNV变化较大。结论高通量全基因拷贝数变异研究有助于孤独症研究，22q13及shank3基因可作为孤独症热，点区域重点研究。

关键词：拷贝数变异孤独症多重连接探针扩增芯片 shank3基因

Phelan-McDermid综合征的神经精神表现及其诊治研究进展

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中华精神科杂志 2024年第2期57卷 115-120页

作者：王越张滢王玮欣孙宁宁李洋魏红辉浙江省立同德医院老年科杭州310012 浙江省立同德医院精神科杭州310012

Phelan-McDermid综合征是由shank3基因单倍体功能不足引起的临床表现多样的罕见病,主要症状包括肌张力低下、智力障碍、语言发育迟缓、孤独症谱系障碍表现等,目前尚无有效的治疗方法。本文综述了该病可能的发病机制、药物研究进展,并重... 详细信息

Phelan-McDermid综合征是由shank3基因单倍体功能不足引起的临床表现多样的罕见病,主要症状包括肌张力低下、智力障碍、语言发育迟缓、孤独症谱系障碍表现等,目前尚无有效的治疗方法。本文综述了该病可能的发病机制、药物研究进展,并重点描述了神经精神失代偿的表现及治疗措施。

关键词： Phelan-McDermid综合征 shank3基因发病机制神经精神障碍表现治疗

外源性催产素对shank3缺陷斑马鱼成鱼社交行为的影响

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复旦学报（医学版） 2021年第1期48卷 26-32,46页

作者：王怡刘春雪胡纯纯徐秀复旦大学附属儿科医院儿童保健科上海201102

目的通过注射外源性催产素对shank3缺陷(shank3ab-/-)斑马鱼成鱼进行药物干预,检测不同疗程的催产素对shank3ab-/-斑马鱼社交偏好缺陷行为的影响。方法利用已构建成功的shank3ab-/-斑马鱼成鱼及野生型斑马鱼成鱼,在其尾鳍肌肉处注射外... 详细信息

目的通过注射外源性催产素对shank3缺陷(shank3ab-/-)斑马鱼成鱼进行药物干预,检测不同疗程的催产素对shank3ab-/-斑马鱼社交偏好缺陷行为的影响。方法利用已构建成功的shank3ab-/-斑马鱼成鱼及野生型斑马鱼成鱼,在其尾鳍肌肉处注射外源性催产素或生理盐水,分别进行单次注射、短期给药疗程和长期给药疗程的实验。适应15 min后,通过30 min的社交偏好实验,检测斑马鱼的社交行为,进而评估外源性催产素的疗效。通过实时荧光定量PCR检测斑马鱼脑部催产素受体(oxytocin receptor,oxtr)的mRNA水平。结果外源性催产素单次注射给药的结果显示:注射催产素30 min后,shank3ab-/-催产素组在伙伴侧游动的平均距离比显著高于shank3ab-/-生理盐水组(0.96±0.015 vs.0.86±0.042,P=0.013);注射催产素45 min后,shank3ab-/-催产素组在伙伴侧游动的距离高于shank3ab-/-生理盐水组,但差异无统计学意义。催产素7天短期给药疗程的结果显示:shank3ab-/-催产素组在伙伴侧游动的距离比明显高于shank3ab-/-生理盐水组(0.94±0.015 vs.0.88±0.018,P=0.006),疗效可持续12 h;催产素长期给药疗程的结果显示:给药14天后间隔1个月对斑马鱼进行行为学检测,发现shank3ab-/-催产素组与shank3ab-/-生理盐水组的社交偏好差异无统计学意义。外源性催产素单次给药后,野生型催产素组和野生型生理盐水组相比,oxtr基因mRNA水平显著上升(Pshank3ab-/-生理盐水组,shank3ab-/-催产素组的oxtr基因mRNA水平也有上升趋势,但差异无统计学意义。结论应用外源性催产素对shank3缺陷斑马鱼的社交偏好缺陷行为具有潜在的改善作用,改善的持续时间与给药疗程相关。

关键词： shank3基因催产素斑马鱼社交行为孤独症谱系障碍(ASD)

两例22q13缺失综合征患儿的临床及遗传学分析

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中华医学遗传学杂志 2018年第3期35卷 361-365页

作者：罗继航房迪邱文娟肖冰范燕洁叶军韩连书张惠文余永国梁黎黎顾学范上海交通大学医学院附属新华医院、上海儿科医学研究所小儿内分泌/遗传室 200092

目的明确两例发育落后儿童的遗传学病因及临床特点。方法应用常规G显带技术分析患儿及其父母的外周血染色体核型，应用单核苷酸多态性微阵列芯片（single nucleotide polymorphism array，SNParray）检测患儿潜在的染色体微缺失／重复... 详细信息

目的明确两例发育落后儿童的遗传学病因及临床特点。方法应用常规G显带技术分析患儿及其父母的外周血染色体核型，应用单核苷酸多态性微阵列芯片（single nucleotide polymorphism array，SNParray）检测患儿潜在的染色体微缺失／重复，用荧光定量PCR验证芯片检测结果。结果患儿1表现为智力及语言发育落后、癫痫、自闭症样行为、轻度面容异常；患儿2主要表现为智力及语言发育落后，无明显面容异常。SNParray分析提示两例患儿在22q13．33区分别存在69kb和587kb的杂合缺失，两个缺失均涉及22q最末端的shank3及ACR基因，荧光定量PCR证实两例患儿均存在shank3的新发杂合缺失，确诊为22q13缺失综合征。结论shank3单倍体剂量不足与患儿的临床表现相关。SNParray分析可发现染色体微缺失，为遗传咨询提供重要依据。

关键词：发育落后 22q13缺失综合征单核苷酸微阵列芯片 shank3基因